ABSulfonamidy, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma


Sulfonamidy

Sulfonamidy były pierwszymi skutecznymi chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi wprowadzonymi do leczenia jeszcze przez penicyliną. (powinieneś wiedzieć, jakie znaczenie w leczeniu zakażeń miały odkrycia Louisa Pasteura, Paula Ehrlicha i Gerarda Domagka). Obecnie sulfonamidy mają marginalne miejsce w leczeniu zakażeń (narosła duża oporność, grupa ma niebezpieczne działania niepożądane); wyjątek stanowi wprowadzony do leczenia w połowie lat 70. XXw. leku złożonego: kotrimoksazol (sulfametoksazol/sulfonamid + trimetoprim TMP+SMX).

Niektórzy poddają w wątpliwość celowość łącznego podawania sulfametoksazolu z trimetoprimem, przypisując składnikowi sulfonamidowemu wyłącznie działania niepożądane obserwowane po kotrimoksazolu. Wbrew oczekiwaniom oporność na ko-trimoksazol ma się rozwijać szybko.

(Z grupy sulfonamidów wyewoluowały następujące grupy leków o podobnej strukturze chemicznej: inhibitory anhydrazy węglanowej, tiazydowe leki moczopędne i pochodne sulfonylomocznika)

Mechanizm działania (leki bakteriostatyczne):

1. Sulfonamidy są strukturalnymi analogami, a przez to konkurencyjnymi antagonistami kwasu para-aminobenzoesowego (PABA). Uniemożliwiają one wykorzystanie PABA do syntezy kwasu foliowego. PABA jest łączony z pterydyną w wyniku czego powstaje kwas dihydropteroilowy (prekursor kwasu foliowego), a rekcję katalizuje syntetaza dihydropteroilowa. Ten właśnie enzym blokują sulfonamidy.

2. Sulfonamidy działają tylko na te drobnoustroje, które syntetyzują kwas foliowy. Z tego powodu nie mają też metabolicznego działania na makroorganizm.

3. Sulfonamidy wykazują synergizm działania z trimetoprimem, który również zaburza syntezę kwasu foliowego. Trimetoprim jest inhibitorem reduktazy kwasu dihyrofoliowego, który to enzym bierze udział w przekształceniu kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego i dopiero ta zredukowana postać kwasu foliowego jest aktywna.

pterydyna + PABA = kw.dihydropteroilowy = kw.dihydrofoliowy = kw.tetrahydrofoliowy

blokowane

przez sulfonamidy

blokowane

przez trimetoprim

Farmakokinetyka:

Wchłanianie: bardzo dobre po podaniu doustnym (BD=70-100%, przypomnij sobie co to jest biodostępność) z wyjątkiem grupy 3, czyli tak zmodyfikowanej aby zmniejszyć wchłanianie. Sulfonamidy wchłaniają się także z błon śluzowych i uszkodzonej skóry.

Wiązanie z białkami jest zależne od związku.

Dystrybucja: dobra do różnych przestrzeni płynowych; np. stężenia sulfafurazolu i sulfadiazyny w oun wynoszą 10-80% stwierdzanych we krwi.

Eliminacja: wydzielane w postaci niezmienionej i w postaci acetylowanych (metabolity są nieaktywne, ale toksyczne) lub sprzężonych z kwasem glukuronowym metabolitów przez nerki, w niewielkich ilościach z żółcią i kałem. ! Leki mogą krystalizować w kwaśnym moczu. Nie łącz z witaminą C, którą często i bez sensu, zleca się w chorobach zakaźnych.

Leki (podział w obrębie grupy ma charakter kinetyczny):

grupa 1: sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko lub dość szybko eliminowane z organizmu, zatem o krótkim i umiarkowanym czasie działania (oczywiście jak na sulfonamidy); t0,5 do 11 h

sulfanilamid

sulfadiazyna

sulfakarbamid - najdłużej dostępny w Polsce (ale już nie) sulfonamid przeznaczony do użytku ogólnego, rzadko stosowany w zakażeniach układu moczowego

sulfafurazol (inna nazwa międzynarodowa sulfisoksazol)

sulfametoksazol (składnik kotrimoksazolu)

sulfatiazol

grupa 2: sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i wolno eliminowane z organizmu, zatem o bardzo długim czasie działania; t0,5 100-230 h

sulfadoksyna (w połączeniu z pirymetaminą w profilaktyce i leczeniu zimnicy w uzasadnionych przypadkach)

grupa 3: sulfonamidy zmodyfikowane, nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego

sulfaguanidyna (niestety wchłania się i ma działania ogólnoustrojowe, powszechna oporność)

sulfapirydyna

grupa 4: sulfonamidy stosowane miejscowo:

sulfacetamid - dobrze rozpuszcza się w wodzie (10% roztwory do oczu), a jego roztwory mają pH 7,4 i nie są drażniące dla oczu; bardzo dobrze przenika do oka, gdzie ma duże stężenie tak tkankowe jak i w płynach oka

sole srebrowe sulfadiazyny (Dermazin - 1%) i sulfatiazolu (Argosulfan - 2%) - sulfonamid to raczej nośnik, a działanie przeciwbakteryjne jest związane z obecnością srebra, zapobieganie zakażeniom zmian oparzeniowych skóry (działa na nieomal wszystkie możliwe patogeny: bakterie i grzyby)

mafenid

Aktywność mikrobiologiczna i wskazania do stosowania:

Aktywność przeciwbakteryjna - pierwotnie na wiele gatunków bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz promieniowce, chlamydie, zarodźce malarii oraz Toxoplasma gondii i Pneumocystis jiroveci (dawniej carinii). Potem powszechnie rozwinęła się oporność (nie ma krzyżowej oporności z innymi grupami leków przeciwbakteryjnych, bowiem sulfonamidy różnią się znacznie od innych). Wskazania do stosowania są zatem bardzo ograniczone (zaraz przekonasz się że stosowanie jest ograniczone także z powodu działań niepożądanych). Do leczenia zakażeń bardziej realnych w codziennej praktyce stosuje się obecnie wyłącznie ko-trimoksazol. Sulfonamidy są stosowane:

1. w profilaktyce zakażeń w przypadku oparzeń skóry II i III stopnia w postaci soli srebrowych stosowanych miejscowo

2. w okulistyce sulfacetamid

3. w toksoplazmozie: leczeniem z wyboru w toksoplazmozie jest łączne stosowanie sulfadiazyny + pirymetaminy (przy nawodnieniu co najmniej 2 l/24 h)

4. profilaktyka i leczenie malarii, w przypadku oporności zarodźców malarii na chlorochinę i meflochinę: łączne stosowanie sulfadoksyny i pirymetaminy. Połączenie to nosi nazwę FANSIDAR.

5. nietypowe (nie wiemy dlaczego lek jest skuteczny) i nie związane z chorobą zakaźną jest łączne zastosowanie sulfapirydyny + kw. 5-aminosalicylowego (połączenie nosi nazwę SULFASALAZYNA ALBO SALAZOSULFAPIRYDYNA) w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

6. nokardioza: grupa 1

nokardioza to choroba spowodowana przez Nocardia astroides (czyli nokardia gwieździsta, promieniowiec rzekomy, cylindryczne tlenowe bakterie Gram-dodatnie), czy ktokolwiek wie co to jest nokardioza albo stopa madurska, choroby powodowane przez N. astroides? (patrz koniec konspektu)

Działania niepożądane:

1. ze strony układu moczowego: starsze obecnie nie stosowane sulfonamidy były słabo rozpuszczalne i krystalizowały w drogach moczowych (uszkodzenie związane z krystalurią, choć może też być objawem nadwrażliwości); cechy tej są w zasadzie pozbawione nowsze sulfonamidy, choć istnieje pewna groźba, jeśli chory jest odwodniony lub pH moczu jest niskie; jeśli leczymy sulfonamidami należy zadbać o dobre nawodnienie chorego, tak aby diureza dobowa wynosiła co najmniej 1200 ml ( u dorosłych); w niektórych przypadkach wskazana jest też alkalizacja moczu;

2. patologie układu krwiotwórczego:

agranulocytoza (najczęściej w tej grupie)- zazwyczaj samoistny powrót do normy trwający jednak długotrwale; leukopenia także po miejscowym stosowaniu soli srebrowej sulfadiazyny

ostra niedokrwistość hemolityczna - czasami jest to reakcja nadwrażliwości w innych przypadkach wynika z niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej;

niedokrwistość aplastyczna - niezwykle rzadko, także z całkowitą pancytopenią; może to być śmiertelne działanie niepożądane;

3. nadwrażliwość na lek (bardzo częsta w AIDS) - zwykle po 1 tygodniu leczenia: bardzo zróżnicowane objawy, alergia na jeden związek sulfonamidowy powinna być uważana za bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania jakichkolwiek związków o budowie sulfonamidowej)

skórne o różnej morfologii najczęściej wysypki plamisto-grudkowe, także rumień wielopostaciowy wysiękowy Stevena-Johnsona (najpoważniejszy skórny objaw nadwrażliwości), złuszczające zapalenie skóry i fotosensytyzacja

gorączka z dreszczami,

świąd skóry

obrzęki stawów

miejscowa lub rozlana martwica wątroby, charakteryzująca się niespecyficznymi objawami klinicznymi: bóle głowy, nudności, wymioty, gorączka i bardziej swoistymi: powiększeniem wątroby, żółtaczka, nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych; może dojść do ostrego stłuszczenia wątroby

opisane powyżej działania na układ krwiotwórczy

4. inne :

1-2% leczonych ma dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego

u noworodków i niemowląt sulfonamidy wypierają bilirubinę z połączeń z białkami, co grozi żółtaczką jąder podkorowych

objawy ze strony OUN o różnej symptomatologii

Kotrimoksazol = sulfametoksazol + trimetoprim (nazwy preparatów w Polsce: preparaty złożone: Apo-Sulfatrim, Bactrim, Bactrim forte, Biseptol, Groseptol, Septrin, Two-Septol

Sulfametoksazol - sulfonamid o krótkim czasie działania, inhibitor syntetazy dihydropteroilowej;

Trimetoprim - selektywny inhibitor bakteryjnej reduktazy dihydrofolianowej, nie wpływający na ludzką reduktazę (powinowactwo o 50-100 tys. mniejsze niż do enzymu bakteryjnego); zsyntetyzowany 1956 r., od 1973 roku stosowany w Finlandii w monoterapii; w Polsce stosunkowo niedawno pojawił się jednoskładnikowy preparat trimetoprimu (Trimesan)

[wskazania do stosowania trimetoprimu w monoterapii: zakażenia układu moczowego, zakażenia dróg oddechowych, profilaktyka zakażeń dróg moczowych; dawka 100 mg co 12 godzin]; liczne badania kliniczne wykazują na podobną skuteczność samego trimetoprimu jak kotrimoksazolu (poza nokardiozą, toksoplazmozą, brucelozą i wrzodem miękkim - patrz dalsza część info o ko-trimoksazolu); działania niepożądane przypisywane samemu trimetoprimowi: niezbyt często dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zmiany skórne; zaburzenia czynności hemopoetycznej szpiku po dużych dawkach dobowych 0,5/24 h - deficyt kwasu foliowego; aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i błony naczyniowej oka; hiperkaliemia (strukturalnie zbliżony do amiloridu); odwracalny wzrost stężenia kreatyniny; cholestaza wewnątrzwątrobowa

Leki te mają działać synergistycznie (choć prawdopodobnie działanie leku wynika z osiągnięcia przez jeden ze składnik stężenia terapeutycznego w danej tkance, a nie synergizmu), a ich łączne stosowanie ma zmniejszać rozwój oporności drobnoustrojów (jak wspomniano spełnienie tych założeń jest przez niektórych kwestionowane; inne opracowania klasyfikują ko-trimoksazol jako chemioterapeutyk o bardzo szerokim zakresie działania, o spektrum porównywalnym do ceftriaksonu, czyli cefalosporyny III generacji). Optymalne dla uzyskania działania synergistycznego jest podanie leków w takich dawkach, aby uzyskane stężenia w tkankach wynosiły 20 części sulfametoksazolu : 1 część trimetoprimu (w kotrimoksazolu stosunek dawek 5 : 1 zapewnie osiągnięcie w tkankach zakładanego stosunku stężeń). Sulfametoksazol został wybrany spośród innych sulfonamidów ze względu na zbliżoną kinetykę do trimetoprimu.

Farmakokinetyka;

Między składnikami występuje jedna istotna różnica farmakokinetyczna: sulfametoksazol jest rozmieszczany tylko pozakomórkowo, natomiast trimetoprim w całej wodzie ustrojowej

Sulfametoksazol

Trimetoprim

Wchłanianie:

Dobre (80-100%), tmax = 4 h

to,5 = 11 h

Wiązanie z białkami:

ok. 75%

Dystrybucja:

Vd 9 x mniejsza niż trimetoprimu

Eliminacja:

częściowo w postaci niezmienionej, a w większej części w postaci acetylowanych metabolitów (70%) wydzielany przez nerki

Dobre (90-100%), t max = 2 h

t0,5 = 11 h

70%

Vd=2 l/kg; rozmieszcza się w całej wodzie ustrojowej

wydzielany w postaci niezmetabolizowanej i metabolitów (10-20%) przez nerki

Wskazania do stosowania (standardowe):

1. niepowikłane zakażenia dolnego odcinka dróg moczowych (wg danych w Polsce z roku 2000 - 80% patogenów dróg moczowych jest wrażliwych na ko-trimoksazol, >70% na trimetoprim - pamiętaj celowe wydaje się być w takich zakażeniach zastosowanie samego trimetoprimu, a nie automatycznie ko-trimoksazolu); w małych dawkach w nawracających zum u kobiet

2. bakteryjne zapalenie prostaty

2. ostre zapalenie ucha środkowego (dotychczasowe badania świadvczą o równoważności trimetoprimu i kotrimoksazolu, jednak liczebności grup leczonych trimetoprimem są małe, zatem brak jest ostatecznych dowodów upoważniających zastępować w tym wskazaniu ko-trimoksazol trimetoprimem);

3. zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych osób (najczęściej czynnikiem etiologicznym jest Streptococcus pneumoniae i Hemofilus influenzae); ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci i zatok szczękowych u dorosłych

4. zakażenia układu pokarmowego jako lek alternatywny: Shigella, Salmonella, Escherichia wytwarzająca enterotoksynę (powoduje biegunkę podróznych);

5. zakażenia Stenotrophomonas maltophilia, choroba Whipple'a (laseczka G+ Tropheryma whipplei), zakażenia MRSA o łagodniejszym przebiegu

5. nokardioza

6. bruceloza

nowe lub rozszerzone wskazania:

  1. zakażenia P.carinii u chorych na AIDS (zapalenie płuc); w mniejszych dawkach profilaktyka zakażeń P.carini u osób z neutropenią; lek zabezpiecza także przed zakażeniami P.carinii o lokalizacji pozapłucnej; !!! u chorych na AIDS znamiennie częściej stwierdza się uczulenie na sulfonamidy niż w pozostałej populacji

dawkowanie: 960 mg - 1440 co 12 godzin (lek równie skuteczny po podaniu p.o. i i.v.)

Działania niepożądane: (są przypisywane głównie składnikowi sulfonamidowemu)

1. nie ma w zasadzie doniesień, aby kotrimoksazol powodował deficyt kwasu foliowego, ale u osób z wyjściowym niedoborem lek może przyczynić się do wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej, leukopenii i trombocytopenii;

2. często zmiany skórne (75% wszystkich działan niepożądanych), choć cięższe uszkodzenia (rumień Stevena-Johnsona, złuszczajace zapalenie skóry, toksyczna nekroliza) są wyjątkowo rzadkie i występują u osób w podeszłym wieku; fotosensytyzacja;

3. nudności i wymioty; cholestatyczna żółtaczka

4. zapalenia jamy ustnej i języka;

5. ze strony oun: ból głowy, depresja, halucynacje;

6. uszkodzenie nerek, ale tylko u osób z wyjściowymi zaburzeniami czynności tego narządu; w innych przypadkach przejściowy wzrost parametrów nerkowych

7. rzadko powikłania hematologiczne typowe dla sulfonamidów

+ ze Stanford Guide to antimicrobial therapy - tabelka



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
ABchinolony2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABmakrolidy2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABtetracykliny2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABbetalaktamowe2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
ABchinolony2012, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL, Farmakologia, farma
Przedtermin farma - pyta, WROCŁAW, III ROK, Farmakologia
Gobol Farma - Antybiotyki - spis, III rok, Farmakologia(1)
zestawy 2011 farma, WROCŁAW, III ROK, Farmakologia
tematy zajec semestr letni iii rok iwl-1, III rok, Farmakologia, Farmakologia, IWL
Zaliczenie z receptury-10, materiały ŚUM, III rok, Farmakologia, III rok, 7 - Receptura (TheMordor),
Wykaz N - substancje, III rok, Farmakologia
RECEPTY kolo 4, STOMATOLOGIA GUMed, III rok, farmakologia
antybiotykiiii, III rok, Farmakologia(1)
Zakres tematyczny, III rok, Farmakologia
Farmakologia Kolokwium nr 2 (IVrok lekarski), MEDYCYNA, III ROK, FARMAKOLOGIA
Pierwiastki, OML, III rok, Farmakologia
Zaliczenie z receptury-1, materiały ŚUM, III rok, Farmakologia, III rok, 7 - Receptura (TheMordor),
kolo 2 faremka, STOMATOLOGIA GUMed, III rok, farmakologia, giełdy, kolokwium II, koło II

więcej podobnych podstron