Chinolony

Pierwsza generacja - niezbyt zachęcająca

Pierwsza generacja chinolonów, które są syntetycznymi chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi, stosowana była wyłącznie w leczeniu zakażeń układu moczowego (ze zmiennym powodzeniem). Lekiem prekursorowym pierwszej generacji jest kw. nalidyksowy.

Minusy tej generacji to:

1/ Wąski zakres aktywności przeciwbakteryjnej

2/ Terapeutyczne stężenia tylko w drogach moczowych

3/ Łatwe szerzenie się oporności

Druga generacja (i dalsze generacje, których obecnie wyróżnia się IV) = fluorochinolony - biją pierwszą generację na głowę, czyli udany wyścig w tworzeniu coraz nowszych i lepszych fluorochinolonów

Druga generacja (i dalsze, podobnie jak w grupie cefalosporyn jest ich 4 generacje), tzw. fluorowane 4-chinolony, to leki o znacznie ulepszonej aktywności mikrobiologicznej, doskonałych własnościach farmakokinetycznych i stosowane ze znacznie szerszych wskazań leczniczych.

Mechanizm działania:

Fluorochinolony są inhibitorami dwóch enzymów bakteryjnych wpływających na prawidłowe przestrzenne ukształtowanie DNA: gyrazy i topoizomerazy IV. W komórkach eukariota gyraza nie występuje, a jej odpowiednikiem jest topoizomeraza II znacznie mniej wrażliwa na działanie chinolonów. Leki te działają bakteriobójczo. Wprawdzie fluorochinolony mają dwa hipotetyczne punkty uchwytu (gyraza i topoizomeraza IV) to stosowane obecnie leki mają powinowactwo tylko do jednego z tych enzymów. Ostatnio zsyntetyzowano fluorochinolony (są w trakcie badań) o zbliżonym powinowactwie do obu izoenzymów - ma to utrudniać narastanie oporności.

Oporność:

Mimo wprowadzenia florochinolonów do lecznictwa stosunkowo niedawno stwierdzono rozwój oporności na leki tej grupy. W Polsce ze względu na krótkie jeszcze stosowanie tych leków odsetki szczepów wrażliwych są dalej wysokie. Do selekcji szczepów opornych dochodzi zwłaszcza wśród Staphylococcus aureus (także MRSA) i Pseudomonas aeruginosa, co jest najprawdopodobniej związane z powszechnym stosowaniem fluorochinolonów u chorych na mukowiscydozę, u których zakażenia wyżej wymienionymi drobnoustrojami stanowią podstawowy problem kliniczny.

1. Oporność jest kodowana przez geny zlokalizowane na chromosomach. Gen gyr A odpowiada za modyfikację podjednostki A gyrazy (gyraza ma dwie podjednostki: A i B), która traci powinowactwo do leku.

2. Gen nor A odpowiada za syntezę białka-pompy usuwającej w procesie energozależnym leki z komórki. Jest to wyjątkowo "wredny" mechanizm oporności, bo ten sam system może usuwać chemioterapeutyki z różnych grup. Stwierdzono, że pompę tę aktywują również weglowodory ropy naftowej, co wskazuje na rolę skażenia środowiska w rozwoju oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe.

3. Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej drobnoustrojów Gram (-).

Wydaje się, że oporność na chinolony jest znacznie bardziej trwała niż oporność na wiele innych leków przeciwbakteryjnych.

Leki:

I generacja (chinolony stosowane w zakażeniach układu moczowego):

Kw. Nalidyksowy - uważa się że lek ten należy wycofać, aby zmniejszyć selekcję szczepów opornych na chinolony

Kw. oksolinowy

Kw. pipemidowy

II generacja (fluorowane chinolony stosowane w zakażeniach ogólnych):

Norfloksacyna (Nolicin)

Ofloksacyna (Floxal, Oflodinex, Tarivid, Zanocin)

Ciprofloksacyna (Cifran, Ciprinol, Ciprobay, Cipronex, Cipropol, Proxacin, Quintor)

Pefloksacyna (Abactal, Peflacine, Pefloksacyna)

III generacja (o poszerzonej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, zwłaszcza S. pneumoniae)

Lewofloksacyna - optyczny izomer ofloksacyny o większej aktywności przeciwbakteryjnej i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa

Sparfloksacyna (Zagan)

Wycofano z rynku grepafloksacynę z powodu wydłużania odstępu QT

IV generacja (kryteria włączania niezbyt jasno określone - zwykle za kryterium przyjmuje się zwiększoną aktywność wobec bakterii beztlenowych)

Moxifloksacyna (Avelox) - !!! działa na oporne na penicylinę S. pneumoniae, MRSA i enterokoki oporne na wankomycynę

Wycofano z rynku trowafloksacynę (w Polsce lek był zarejestrowany ale nigdy nie wszedł na rynek) z powodu hepatotoksyczności

Aktywność mikrobiologiczna:

I generacja

Bakterie Gram (-), zwłaszcza Klebsiella, Proteus, E.coli, Enterobacter. Bakterie Gram (+) praktycznie są oporne na te leki. Jedynie kw. pipemidowy działa na Pseudomonas aeruginosa.

II generacja (za lek wzorcowy przyjmuje się ciprofloksacynę)

1. Bakterie Gram (-): Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella, Proteus, Neisseria, salmonella, Shigella, P.aeruginosa,

2. Drobnoustroje atypowe: Legionella pneumophila, Mycoplasma, Chlamydia,

3. Na gronkowce i paciorkowce działają słabiej, najaktywniejsza jesy ofloksacyna,

4. Beztlenowce są niewrażliwe,

III i IV generacje jw.

Wskazania: (JAK WE WSZYSTKICH GRUPACH LEKÓW O SZEROKIM SPEKTRUM DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONY NIE POWINNY BYĆ STOSOWANE JAKO LEKI PIERWSZEGO WYBORU, ALE DOPIERO WÓWCZAS KIEDY LEKI PIERWSZEGO WYBORU NIE SĄ SKUTECZNE)

1. zakażenia układu moczowego: jedyne wskazanie do leków I generacji; wśród leków II generacji wyj¹tkowo norfloksacyna jest zalecana tylko w leczeniu zakażeń układu moczowego; przeprowadzone badania wykazały jednakową skuteczność norfloksacyny, cyprofloksacyny, ofloksacyny i kotrimoksazolu w leczeniu zakażeń ukł. moczowego;

2. zakażenie bakteryjne prostaty

3. rzeżączkowe i nierzeżączkowe zapalenia cewki moczowej

4. zakażenia przewodu pokarmowego, jamy brzusznej i miednicy

5. zakażenia układu moczowego

6. zakażenia kości i stawów

7. zakażenia tkanek miękkich

Farmakokinetyka fluorowanych chinolonów (jest doskonała, leki tej grupy mają wiele wspólnych właściwości farmakokinetycznych):

Wchłanianie:

dobrze wchłaniają się z p.p. (BD= 80-100%), pokarm nie ma wpływu na wchłanianie; t0,5 = 1-3 h; słabiej wchłąnia się jedynie norfloksacyna (stąd jej zastosowanie tylko w zakażeniach układu moczowego);

Dystrybucja:

dobra do różnych tkanek i narządów

Eliminacja (UWAGA - pod tym względem chinolony różnią się istotnie między sobą):

Leki tej grupy są w różnym stopniu metabolizowane w wątrobie, a w im większym stopniu chinolon jest metabolizowany tym bardziej hamuje aktywność izoenzymów CYP-450, co stwarza ryzyko interakcji lekowych.

W minimalnym stopniu metabolizowana jest wątrobie ofloksacyna i lewofloksacyna

Metabolizowana w w¹trobie w 85-90% : pefloksacyna

Moxifloksacyna jest w połowie matabolizowana w wątrobie, ale przez inne układy enzymatyczne i nie jest inhibitorem enzymów wątrobowych.

t0,5 = 3-11 h

Działania niepożądane:

1. ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, rzadziej biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, brak łaknienia;

2. ze strony oun: bóle i zawroty głowy, halucynacje, drgawki; drgawki wystêpuj¹ g³ównie przy jednoczesnym stosowaniu z teofiliną lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

3. wysypki skórne, fotosensytyzacja

4. w badaniach przedklinicznych uszkodzenia chrząstki nasadowej i patologie stawowe, z tego powodu unikamy stosowania leków tej grupy przed zakończeniem wzrostu

5. rzadko: leukopenia, eozynofilia, podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych

UWAGA!

Pamiętaj o możliwości interakcji lekowych z powodu hamowania przez niektóre fluorochinolony CYP1A2.

Ab. Glikopeptydowe (czytaj także przedruk z Mayo Clinic Proceedings w MP, 2001; 3: 139-149)

Wankomycyna (Edicin, Vancocin, Vancoled, Vancomycin, Vanmixan)

inne: Teikoplanina (Targocid)

Wankomycyna została wprowadzona do leczenia w 1958 roku i stała się lekiem często stosowanym w zakażeniach wywoływanych przez oporne na penicyliny gronkowce i inne drobnoustroje Gram-dodatnie i przez ok. 30 lat jej stosowania nie obserwowano narastania oporności wobec nieomal wszystkich bakterii Gram-dodatnich. Jednak w końcu pojawiły się drobnoustroje oporne na wankomycynę, szczególnie wankomycynooporne enterokoki (VRE, szczepy takie izoluje się również w polskich szpitalach, prawdopodobnym źródłem VRE były zwierzęta hodowlane, karmione paszą wzbogaconą w inny antybiotyk glikopeptydowy - awoparcynę) i już wiadomo że nie jest to niezawodny lek we wszystkich zakażeniach wywoływanych przez bakterie Gram-dodatnie. W 1999 roku opisano pierwsze szczepy S.aureus o zmniejszonej wrażłiwości na wankomycynę (VISA), a w 2000 roku odnotowano zjawisko tolerancji na wankomycynę wśród S. pneumoniae.

Mechanizm działania:

Ab. glikopeptydowe blokuje syntezę ściany komórkowej wiąże się z dużym powinowactwem z prekursorem syntezy petrydoglikanów ściany: D-alanylo-D-alaniną. Lek działa bakteriobójczo. Glkopeptydy działają wcześniej w szlaku syntezy peptydoglikanów ściany niż beta-laktamy. Mogą wpływać także na przepuszczalność błon cytoplazmatycznych i zaburzać sytezę RNA.

Opisano PAE, czyli efekt poantybiotykowy, np. Wankomycyna i S.aureus 1,5-3 h

Oporność:

Stwierdzono występowanie kilku fenotypów (A-E)oporności:

1. fenotyp Van A - oporność na wankomycynę i teikoplaninę, (najczęściej spotykany w Polsce)

2. fenotyp Van B - oporność na wankomycynę i wrażliwość na teikoplaninę,

3. fenotyp Van C - niska oporność na wankomycynę i wrażliwoœæ na teikoplaninę.

Aktywność mikrobiologiczna:

Wiele drobnoustrojów Gram - dodatnich

Wskazania:

TYLKO w poważnych zakażeniach, a zwłaszcza

1. poważne zakażenia wywoływane przez MRSA, gronkowce koagulazoujemne i enterokoki

2. poważne zakażenia gronkowcowe, paciorkowcowe i enterokokowe u osób z nadwrażliwością na beta-laktamy

3. zakażenia wywołane przez wielolekooporne bakterie Gram-dodatnie (np. oporne na penicyliny S.pneumoniae)

4. rzekomobłoniaste zapalenie jelit

5. zapobieganie BZW w wybranych zabiegach ginekologiczno-urologicznych i gastroenetrologicznych u osób z nadwrażliwością na beta-laktamy

Farmakokinetyka

Wankomycyna	Teikoplanina
Wchłanianie: Mała biodostępność po podaniu doustnym, leku nie wolno podawać domięśniowo (wstrzyknięcie jest bardzo bolesne); Wiązanie z białkami: 30-55% Eliminacja: Niezmieniona przez nerki t0,5 = 6h	Może być stosowana domięśniowo 90-95% niezmieniona przez nerki t0,5 = 100 h (do dawkowania 1 x 24 h)

Działania niepożądane:

Pierwsze preparaty wankomycyny były zanieczyszczone (nazywano je Mississippi mud) i z powodu zanieczyszczeń powodowały często działania niepożądane.

1. rzadkość - nadwrażliwość na lek: wysypki skórne, gorączka, dreszcze,

2. wstrzykniêcie dożylne: zespół "czerwonego karku" (nazywany także zespołem “czerwonego człowieka” lub “czerwonej szyi”) zaczerwienienie, pokrzywka, świąd skóry i rzadziej tachykardia, spadek ciśnienia; przyczyną jest nieimmunologiczna degranulacja mastocytów

3. uszkodzenie słuchu: nie zawsze, ale często trwałe, najpoważniejsze działanie niepożądane

4. uszkodzenie nerek: kiedyś występowało częściej z powodu stosowania zbyt dużych dawek, obecnie w monoterapii raczej nie spotykane

5, u 2% naturalna neutropenia zazwyczaj w 15-40 dni (czyli późno) po rozpoczęciu leczenia wankomycyną

Synergizm z ab. aminoglikozydowymi

Dawkowanie wankomycyny

W rzekomobłoniastym zapaleniu jelit po. 125 mg co 6 godzin (wankomycyna podawana iv nie osiąga stężenia terapeutycznego w przewodzie pokarmowym i ta droga podawania nie nadaje się do leczenia rzekomobłoniastego zapalenia jelit)

IV 0,5 co 6 godzin albo 1,0 co 12 godzin, najlepiej 15 mg/kg co 12 godzin, wlew musi trwać co najmniej 1 h, a gdy dawka przekracza 1,0 to ponad 1 h

Ab. Polipeptydowe

Bacytracyna - antybiotyk tylko do miejscowego zastosowania z powodu dużej toksyczności (zwłaszcza uszkodzenie nerek), ale unikalnie rzadko powoduje miejscowe reakcje nadwrażliwości.

Lek działa na drobnoustroje Gram-dodatnie, a do przeszłości należy stosowanie go doustnie w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit (bo jest aktywny wobec Cl. difficile)

W Polsce są co najmniej 3 preparaty zawierające bacitracynę do miejscowego stosowania: Baneocin (maść z neomycyną), Bivacin (maść i krople do oczu z neomycyną) i Tribiotic (maść z neomycyną i polimyksyną B)

Gramicydyna - też tylko do miejscowego stosowania z powodu dużej toksyczności, też tylko na drobnoustroje Gram-dodatnie

W Polsce dostępna w preparacie Dicortineff ((maść i krople z neomycyną i fludrokortyzonem)

Polimyksyny - jeszcze raz grupa o znacznej nefrotoksyczności i z tego powodu rzadko stosowana, poza stosowaniem miejscowym.

Obecnie stosowne są tylko dwa związki z tej grupy: polimyksyna B (miejscowo, patrz Tribiotic, a także około 7 innych preparatów miejscowych w polsce) i polimyksyna E, czyli kolistyna (zwłaszcza w lecznictwie mniej toksyczna sól metanosulfonian kolistyny, czyli kolistimetat, Colistin)

Mechanizm działania:

Polimyksyny działają bakteriobójczo przez interakcję z lipidowymi składnikami błony zewnętrznej i cytoplazmatycznej, co prowadzi do utraty szczelności przez te błony. Oporność rozwija się z trudnością.

Aktywność przeciwbakteryjna:

Tylko bakterie Gram-ujemne, ale nie wszystkie

Działania niepożądane:

Nawet po kolistimetacie u 20% występują cechy uszkodzenia nerek, zwykle w ciągu 4 dni

Neurotoksyczność

Blok przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego

Zastosowanie

RACZEJ SIĘ NIE STOSUJE OGÓLNIEUSTROJOWO

LEK OSTATNIEGO WYBORU W RZADKICH SYTUACJACH

---