Hematologia u progu XXI wieku. Omówienie prac zamieszczonych w tym zeszycie

Haematology in the XXIst Century Review of presented articles

Lech Konopka

Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

Drodzy Czytelnicy!

Ostatnie 50 lat mijającego stulecia przyniosły zdumiewające osiągnięcia we wszystkich dziedzinach nauki w tym także w medycynie. Hematologia jest przykładem specjalności medycznej, w której postęp jest szczególnie spektakularny. Poznanie istoty większości chorób układu krwiotwórczego, w tym także etiopatogenezy niektórych chorób nowotworowych krwi, stworzyło podstawy do racjonalnego, przyczynowego ich leczenia. Na ten burzliwy rozwój hematologii złożyły się osiągnięcia z wielu dziedzin medycyny w tym zwłaszcza z zakresu biologii molekularnej, cytogenetyki, immunologii, koagulologii, serologii, bakteriologii, wirusologii i innych. Precyzyjne określenie rozległości nowotworów układu chłonnego stało się możliwe poprzez zastosowanie czułych radiologicznych metod badania (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, badania scyntygraficzne), a ścisłe ustalenie rodowodu komórek w rozrostach nowotworowych układu krwiotwórczego umożliwiają badania cytochemiczne, immunologiczne i cytometryczne.

Milowym, bez wątpienia krokiem w fizjopatologii chorób układu krwiotwórczego było wykrycie i poznanie roli czynników powodujących różnicowanie, podział i dojrzewanie różnych linii komórkowych w szpiku. Izolacja, a następnie produkcja metodami inżynierii genetycznej erytropoetyny i czynników stymulujących wzrost komórek szeregu granulacytarnego i/lub makrofagów (G-CSF, GM-CSF) doprowadziły do szerokiego ich zastosowania w leczeniu różnych form niedokrwistości i neutropenii. Szczególne zastosowanie znalazły te czynniki w zwalczaniu neutropenii po złożonym, wielolekowym i w wysokich dawkach stosowanym leczeniu cytostatycznym.

Osobliwym i niezwykle cennym wykorzystaniem czynników wzrostu jest ich użycie do mobilizacji i gromadzenia macierzystych komórek układu krwiotwórczego ze szpiku lub z krwi obwodowej i ich przeszczepianie biorcom.

Przeszczepianie komórek macierzystych układu krwiotwórczego, których źródłem może być nie tylko szpik lub krew obwodowa lecz także krew pępowinowa znalazło dzisiaj szerokie zastosowanie w leczeniu białaczek, chłoniaków złośliwych, niedokrwistości aplastycznej i coraz liczniej różnież w innych zespołach (np. nocna napadowa hemoglobinuria, niedokrwistość Fanconiego itp.) (1).

W tym zeszycie Postępów Nauk Medycznych przedstawimy Państwu wybrane i aktualne zagadnienia z zakresu hematologii klinicznej z nadzieją, że przybliżą one dokonujący się na naszych oczach postęp w hematologii.

Wymownym przykładem mogą być tutaj badania nad patogenezą przewlekłej białaczki szpikowej przedstawione w poglądowej pracy autorów: dr Góra-Tybor J., prof. Robaka T. (str. 29). W chorobie tej niekwestionowaną rolę w transformacji białaczkowej odgrywa obecność fuzyjnego genu BCR-ABL i kodowana przez niego kinaza tyrozynowa. Obecność tego genu wykrywa się u 95% chorych na przewlekłą białaczkę szpikową i u ok. 10-20% dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, a tylko u pojedynczych chorych na ostrą białaczkę szpikową, szpiczaka plazmocytowego i chłoniaki immunoblastyczne.

Pomimo tak jednoznacznego stwierdzenia, nie wszystkie funkcje genu BCR-ABL zostały już poznane, a zwłaszcza nie wyjaśniono dotąd roli tego genu w komórkowych procesach transmisji sygnałów (w tym przyłączaniu szeregu enzymów i cząsteczek adoptorowych). Również nie rozstrzygnięto jaki jest udział genu BCR-ABL w pobudzaniu ekspresji niektórych czynników transkrypcyjnych (m.in. c-myc, STAT i c-Jun) oraz funkcji różnych integryn. Szczególną ciekawość wzbudza także hybrydowy gen BCR-ABL obecny w leukocytach u ponad 60% osób zdrowych. Przypuszcza się, że jego obecność może być wynikiem mutacji pojawiającej się u ludzi zdrowych jako skutek pewnej niestabilności genetycznej.

Z rodzajem transkryptu BCR-ABL i kodowanego przez niego białka wiąże się fenotyp komórek, a także i charakterystyka kliniczna przewlekłej białaczki szpikowej. Występowanie białka p230BCR-ABL łączy się np. z łagodnym przebiegiem tej choroby, natomiast przy obecności białka p190BCR-ABL choroba przypomina obraz przewlekłej białaczki mielomonocytowej.

Nie rozstrzygnięta do końca złożona patogeneza przewlekłej białaczki szpikowej powoduje, że i sposoby leczenia tej choroby są różne i uzależnione od fazy choroby, stopnia jej zaawansowania i określonych czynników ryzyka.

Jedyną metodą terapii pozwalającą uzyskiwać wieloletnie przeżycie oraz możliwości wyleczenia jest transplantacja allogenicznych komórek hematopoetycznych ze szpiku lub krwi uzyskanych od zgodnego w układzie HLA rodzeństwa, dawców rodzinnych lub niespokrewnionych. Jednak najkorzystniejsze wyniki leczenia tym sposobem uzyskiwane są u chorych w młodszym wieku (poniżej 50 r.ż.), w przewlekłej fazie choroby, a także przy dobraniu optymalnego dawcy szpiku.

U pozostałych chorych przedłużenie życia uzyskuje się po leczeniu interferonem-α (INF), często w połączeniu z arabinozydem cytozyny użytej w małych dawkach. Niezwykle staranne omówienie wszystkich sposobów leczenia przewlekłych białaczek szpikowych znalazło swoje odzwierciedlenie w pracy napisanej przez prof. J. Hansza (str. 33). Na uwagę w tej publikacji zasługuje zwłaszcza wnikliwe i wyczerpujące omówienie problematyki transplantacji allogenicznych komórek hematopoetycznych od różnych dawców (spokrewnionych lub niespokrewnionych) oraz leczenie interferonem-α (INF). W obu przypadkach autor pracy posiada własne i bogate doświadczenie poparte wynikami leczenia uzyskiwanymi w pokaźnej grupie chorych.

Z nowszych metod leczenia przewlekłej białaczki szpikowej omawianej w pracy autora, a także w publikacjach przedstawionych w ostatnich latach na uwagę zasługuje zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozyny (CGP57148, STI-571) lub leczenie alkoloidem roślinnym uzyskanym z Cephalotaxus furtuneii (homoharringtonina). Według prof. J. Goldmana STI-571 (signal transduction inhibitor) (2) wydaje się być skuteczniejszy nawet od INF-α w leczeniu fazy przewlekłej tej choroby. Równie skuteczny okazał się ten lek w zaawansowanych okresach przewlekłej białaczki szpikowej.

Poszerzeniem wiadomości z zakresu przeszczepiania komórek macierzystych układu krwiotwórczego jest praca prof. Mariańskiej (str. 7). Autorka poza aktywną działalnością kliniczną (Oddział Przeszczepiania Szpiku) założyła i kieruje w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii Bankiem Krwi Pępowinowej.

Problematyce związanej z zastosowaniem krwi pępowinowej jako nowego źródła prekursorów hemopoezy poświęciła autorka niemal całość swojej publikacji. Znajdujemy tutaj nad wyraz dokładne omówienie zalet krwi pępowinowej jako materiału transplantacyjnego, wskazań klinicznych do jej stosowania, przewagi nad „tradycyjnymi” metodami przeszczepów z zastosowaniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego izolowanych ze szpiku lub z krwi obwodowej, a także udokumentowane licznymi danymi z piśmiennictwa, obserwacje i wyniki leczenia po transplantacji krwi pępowinowej w różnych zespołach hematologicznych.

Drugi nurt tej pracy dotyczy rozważań i sposobów modyfikacji dotychczasowych metod przeszczepiania komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dotyczy to m.in. roli immunokompetentnych limfocytów T obecnych w przeszczepianym szpiku (wywołanie np. reakcji „graft versus leukaemia”) lub stosowanie mniej toksycznego leczenia cytostatycznego poprzedzającego transplantację szpiku. Czynione są również coraz częściej zwłaszcza w ostrych białaczkach szpikowych próby przeszczepiania szpiku od dawców rodzinnych zgodnych jedynie w jednym haplotypie HLA. Leczenie tym sposobem może stanowić u niektórych chorych alternatywne postępowanie wobec trudności w znalezieniu niespokrewnionego dawcy szpiku bądź u chorych obciążonych złym rokowaniem.

Niezależnie od wspomnianych powyżej prób przeszczepiania szpiku o niepełnej zgodności w układzie HLA, dobór w zakresie antygenów zgodności tkankowej jest zasadniczym warunkiem powodzenia transplantacji komórek hematopoetycznych. Zagadnieniom tym poświęcony jest artykuł przygotowany przez doc. Ewę Brojer i prof. Barbarę Żupańską (str. 51). Autorki krok po kroku wprowadzają czytelnika w złożony układ HLA człowieka, wyjaśniając w przystępny sposób budowę tego układu, metody oznaczania antygenów HLA klasy I i II, wraz ze współczesną nomenklaturą badanych antygenów i sposobami ich zapisywania. Ważną częścią tej publikacji jest strategia badań przy poszukiwaniu dawcy do przeszczepu szpiku. Będzie ona z pewnością użyteczna dla wszystkich lekarzy kierujących chorych do przeszczepiania szpiku lub transplantacji komórek hematopoetycznych z innych źródeł (np. z krwi obwodowej lub komórek krwi pępowinowej).

Kolejnym przykładem zmieniających się ostatnio poglądów na patogenezę rozrostu nowotworowego układu białokrwinkowego wraz z wprowadzeniem nowych sposobów leczenia niektórych nowotworów układu krwiotwórczego są trzy prace zamieszczone na str. 10, 40 i 44. W pracy przygotowanej przez prof. K. Kuliczkowskiego, prof. M. Podolak-Dawidziak i dr D. Urbaniak-Kujdę przedstawiono nowy (WHO) podział kliniczny zespołów mielodysplstycznych (MDS) wraz z dokładną charakterystyką kliniczną poszczególnych typów oraz współczesnymi i obowiązującymi obecnie sposobami ich leczenia. Z przykrością trzeba jednak stwierdzić, że mimo licznych prób i stosowania rozmaitych leków nie ma dotąd skutecznego leczenia w tych zespołach.

Kolejne dwie prace autorstwa doc. M. Kraj (str. 10) i prof. A. Dmoszyńskiej (str. 44) dotyczą problematyki leczenia szpiczaka plazmocytowego. Praca doc. M. Kraj jest tutaj przykładem wprost podręcznikowego przedstawienia wszystkich aktualnych sposobów leczenia tej coraz częściej obserwowanej i brzemiennej w konsekwencje kliniczne choroby. Ze szczególną starannością i krytycznym spojrzeniem omówione zostały przez autorkę metody chemioterapii, leczenia interferonem oraz coraz częściej stosowane transplantacje allogenicznych lub autologicznych komórek krwiotwórczych. Ta ostatnia metoda leczenia poprzedzona intensywną chemioterapią budzi obecnie duże zainteresowanie o czym świadczą liczby przeszczepionych chorych (w latach 1986-1998 w Europie przeszczep komórek krwiotwórczych wykonano u 5489 chorych na szpiczaka plazmocytowego). Duża część z tych chorych (ponad 50%) uzyskuje długotrwałe przeżycie bez objawów choroby bądź jej progresji. Te obiecujące wyniki leczenia stwarzają coraz większe nadzieje na opanowanie choroby nawet u chorych w późniejszym wieku (powyżej 65 r.ż.).

Nowe oblicze jako lek w leczeniu chorych na szpiczaka plazmocytowego pokazał talidomid. Ten „okryty złą sławą lek” (cytat z pracy prof. A. Dmoszyńskiej - str. 44) okazał się środkiem silnie hamującym wytwarzanie prozapalnych cytokin (m.in. IL-6 i TNF) oraz inhibitorem angiogenezy. Ta ostatnia właściwość talidomidu jest szczególnie istotna w obliczu stwierdzonego w szpiczaku plazmocytowym nowotworzenia naczyń będącego wynikiem działania naczyniopochodnego czynnika wzrostowego (vascular endothelial growth factor), którego receptory znajdują się w błonach komórkowych śródbłonka naczyniowego.

Poza szpiczakiem plazmocytowym, talidomid znalazł także zastosowanie w leczeniu chorób na podłożu autoimmunizacyjnym m.in. zapaleniu stawów, przewlekłej choroby „przeszczep przeciwko biorcy szpiku”, a nawet w leczeniu guzowatej postaci trądu.

Wyrazem nowego podejścia terapeutycznego w chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego jest wykorzystanie właściwości immunoregulacyjnych komórek dendrytycznych. Badania nad biologią i właściwościami ludzkich komórek dendrytycznych są dzisiaj w centrum zainteresowania z uwagi na swoiste i bardzo silne właściwości tych komórek w indukowaniu odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. W tym złożonym procesie biorą udział antygeny zgodności tkankowej (MHC klasy I i II).

Stan współczesnej wiedzy z zakresu badań nad komórkami dendrytycznymi i ich zastosowania w immunoterapii zostały zebrane w pracy poglądowej przedstawionej przez doc. J. Rolińskiego (str. 47). Liczne dowody takiego działania uzyskane z obserwacji laboratoryjnych oraz badań prowadzonych na zwierzętach sugerują możliwość wykorzystania tych komórek już wkrótce do terapii ludzkich białaczek i chłoniaków złośliwych.

Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe (DIC) stanowi przedmiot zainteresowania lekarzy wielu specjalności. Praca prof. J. Kłoczko (str. 64) jest szczególnie udanym wzorem prezentacji tego złożonego zespołu choroby, w którym współistnieją zarówno rozsiane zmiany zakrzepowe jak i powikłania krwotoczne.

Prezentacjom stanów klinicznych, w których występuje DIC towarzyszą bardzo szczegółowe opisy zasad rozpoznania laboratoryjnego. Leczenie rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego obejmuje stosowanie substytucyjne koncentratów płytkowych, osocza, użycie antykoagulantów, leków antyfibrynolitycznych i naturalnych inhibitorów krzepnięcia. Bardzo przystępnie napisana praca będzie stanowiła niewątpliwie cenną pomoc w codziennej praktyce lekarzy różnych specjalności.

Postęp w medycynie związany z wprowadzeniem nowych leków bywa niekiedy okupiony zwiększającą się liczbą niepożądanych reakcji wywołanych ich szkodliwością wobec układu krwiotwórczego. Powinniśmy sobie każdorazowo zdawać sprawę z takiego działania niektórych leków, szybko i wcześnie rozpoznawać objawy uboczne z nimi związane a także leczyć następstwa toksycznego działania tych leków.

Doskonałym przewodnikiem w tej dziedzinie jest praca prof. S. Maja (str. 17), w której autor omawia najczęstsze polekowe zespoły hematologiczne, wraz ze szczegółowym przedstawieniem mechanizmów prowadzących do uszkodzenia poszczególnych linii komórkowych układu krwiotwórczego lub/i układu immunologicznego.

Klasyfikacja leków mogących wywoływać objawy toksyczne wraz z ich zestawieniem w postaci tabel jest dopełnieniem tego bogatego w treść tekstu pracy.

Z toksycznym działaniem leków oraz różnorodnych innych egzogennych lub endogennych czynników wiąże się ujawnienie ostrych objawów w porfiriach. Te wrodzone błędy metaboliczne dotyczące biosyntezy hemu bywają często trudne do rozpoznania gdyż symptomatologia ostrych porfirii może sugerować jednostki chorobowe z różnych dziedzin medycyny i prowadzić do niewłaściwego rozpoznania i późniejszego leczenia lekami nasilającymi atak porfirii.

Szczegóły związane z rozpoznaniem i leczeniem, a także z czynnikami wywołującymi ostry atak porfirii zostały przedstawione w pracy dr. W. Kucharskiego i A. Misiaka (str. 60). Autorzy wyróżniający się wieloletnim doświadczeniem w postępowaniu i leczeniu chorych na porfirię przedstawiają czytelnikom dokładny opis objawów klinicznych tej zróżnicowanej grupy chorób, metody laboratoryjnego różnicowania poszczególnych jej postaci (przedstawiając algorytm postępowania w przypadku podejrzenia porfirii), a nadto prezentują propozycje dotyczące leczenia tych chorób.

Przykładem postępu w hematologii są również nowe metody chirurgicznego leczenia niektórych chorób układu krwiotwórczego. Splenektomia laparoskopowa jest jedną z tych nowych technik, która wypiera splenektomię „klasyczną” czyli chirurgiczne usunięcie śledziony. Wskazania do usunięcia śledziony obejmują nadal dużą liczbę chorób, z których pewnym uzasadnieniem jest nadal sferocytowa niedokrwistość hemolityczna, niektóre postaci nabytych niedokrwistości autoimmunohemolitycznych i przewlekłej małopłytkowości samoistnej. Bezwzględne wskazania do splenektomii stanowią pęknięcie śledziony lub obecność w niej ropni. Zastąpienie operacyjnej splenektomii, splenektomią laparoskopową nawet tylko u części chorych stanowi duży krok do przodu skracając czas pobytu chorych i powodując szybszy ich powrót do aktywności fizycznej sprzed zabiegu. Wskazania do splenektomii laparoskopowej, jej zalety i wady zostały przedstawione w pracy dr. A. Misiaka i dr. W. Kucharskiego (str. 57). Autorzy opierają się przy tym na własnym doświadczeniu, gdyż pierwsze opisy leczonych tą metodą chorych w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii zostały opublikowane w 1997 r. (3) i były to zarazem w tym czasie pierwsze operacje w Polsce.

Przedstawiony Państwu w tym zeszycie wybór poglądowych prac z zakresu hematologii, przygotowanych przez wybitnych polskich hematologów klinicystów i naukowców odzwierciedla współczesne kierunki badań w hematologii doświadczalnej jak i hematologii klinicznej. Należy się cieszyć, że polska hematologia ma swój znaczący, chociaż może niedostateczny jeszcze wkład w kreowaniu hematologii światowej.

Piśmiennictwo

1. Arten D.J., Luzzatto L.: Haematologica 2000, 85:1.
2. Goldman J.: Przegl. Lek. 2000, 57 (Supl. 1) 24.
3. Kucharski W. i wsp.: Pol. Przegl. Chir. 1997, 69:964.

---