• Schizofrenia

Na schizofrenię choruje około 1% populacji. Ma większy wpływ na mieszkańców miast niż wsi. Na schizofrenię w jednakowym stopniu chorują kobiety i mężczyźni. Jest chorobą mózgu.

Diagnoza: średni wiek pacjentów po raz pierwszy zdiagnozowanych to 25 lat; według danych WHO schizofrenie należy do grupy 10 chorób najbardziej upośledzających życie pacjenta.

Objawy osiowe:

• autyzm - chory tworzy własny, wyimaginowany świat w którym żyje;

• zaburzenia myślenia (wprowadzenie myśli: przekonanie że myśli zostały wprowadzone do mózgu z zewnątrz);

• usunięcie myśli to przekonanie, że myśli zostały usunięcie/wykradzione z mózgu;

• "nadawanie myśli" - przekonanie, że myśli są przekazywane innym osobom, tak jak np. program radiowy;

• rozszczepienie osobowości - ja i nie ja; stępienie uczuciowe;

• omamy (słuchowe - najczęstsze, zwykle głosy komentujące zachowanie lub namawiające do zrobienia czegoś;

• somatoczuciowe - zmiany w odczuwaniu własnego ciała;

• depersonalizacja - chory czuje się oddzielony od swojego ciała;

• omamy/urojenia (często o charakterze paranoidalnym - mania wielkości, mania prześladowcza, "przylepność tematyczna" - powracanie chorego do tego samego tematu)

• Pierwszorzędowe objawy schizofrenii:

• - głosy komentujące (to są omamy głosowe)

• - głosy: dyskutujące lub sprzeczające się

• - ugłośnienie (echo) myśli

• - nasyłanie myśli

• - zabieranie myśli

• - rozgłaśnianie (przesyłanie myśli)

• - doznania zewnętrznego wpływu na wolę lub działanie

• - doznanie zewnętrznego wpływu na efekt?

• - oddziaływania somatyczne

1. Objawy pozytywne, czyli wytwórcze:

• - halucynacje

• - urojenia, omamy

• - zaburzenia myślenia

• - zaburzenia postrzegania

• - emocje nieadekwatne do sytuacji

• - agresywność

1. Objawy negatywne, czyli bierne:

• - wycofanie się z życia w grupie

• - utrata napędu życiowego

• - apatia

• - chłód emocjonalny (pacjent za szybą)

• - utrata kontaktów międzyludzkich

• - zaniedbywanie higieny osobistej

1. Zaburzenia nastroju

• - utrata motywacji

• - chłód emocjonalny (pacjent skierowany do siebie)

• - myśli samobójcze

1. Zaburzenia poznawcze

• - zaburzenia uczenia się

• Rokowania w schizofrenii:

- 10% stała hospitalizacja

- ≤ 30% brak objawów przez okres 5 lat

- 60% objawy występujące okresowo lub stale

• Uszkodzenie mózgu a schizofrenia:

• - mózgi schizofreników ważą ok 94% mózgu osób zdrowych

• - powiększone komory mózgu

• - obniżenie gęstości neuronów w korze mózgowej, jądrze ogoniastym, wzgórzu, hipokampie, jądrze półleżącym, przegrody

• - ale rozmiar uszkodzeń mózgu koreluje tylko z objawami negatywnymi

1. Schizofrenia - hipoteza dopaminowa:

Silna korelacja między zdolnością leków p/psychotycznych do blokowania receptorów dopaminowych a ich działaniem terapeutycznym.

2. Schizofrenia - hipoteza serotoninowa:

Leki psychodeliczne wywołują zmiany psychotyczne typu schizoidalnego, np. halucynacje, omamy, urojenia.

- LSD, fencyklidyna blokują receptor 5-HT2

- atypowe leki p/psychotyczne działają na układ serotoninowy i znoszą objawy negatywne

- badania post-mordem i nowoczesne badanie biochemicznego "skanowania mózgu" wykazały zmiany ośrodkowej transmisji 5-HT w mózgu schizofreników

- sugeruje się, że u podstaw złożonej patogenezy leżą także zaburzenia w transmisji 5-HT

• Leki p/psychotyczne:

1. 1. przed latami 90-tymi

• - klasyczne leki p/psychotyczne

• - ukierunkowane na blokowanie receptorów D2-dopaminowych

• - receptory D2, D3, D4 - silne uboczne działanie pozapiramidowe, w tym późne dyskinezy

1. 2. era nowych leków

• - leki atypowe, 2 generacja leków p/psychotycznych - ukierunkowane na blokowanie receptora 5-HT2 / D2-dopaminergiczne

• - mniej działań pozapiramidowych i neuroendokrynnych

• - przyrost masy ciała, senność, cukrzyca

1. Zastosowanie leków p/psychotycznych:

• - psychozy, głównie psychozy schizofreniczne, psychozy starcze, alkoholowe, polekowe (amfetamina, kokaina, marihuana, metamfetamina); stany maniakalne psychozy okresowej (głównie neuroleptyki o działaniu uspokajającym psychozy egzogenne, których dominującym objawem jest niepokój)

• - depresja - rzadko np. sulpiryd

• - działanie p/wymiotne w leczeniu nudności i wymiotów spowodowanych przez naświetlanie, leki cytostatyczne, leki p/bólowe, narkotyczne, w ciąży lub przy niewydolności nerek

• - aby był efekt muszą być stosowane minimum 2-3 tygodnie

1. Leki w leczeniu psychoz:

• klasyczne p/psychotyczne blokują receptory D2-dopaminergiczne w układzie mezolimbicznym (objawy pozytywne) i w prążkowiu (działania pozapiramidowe)

• - mało skuteczne wobec objawów negatywnych i zaburzeń funkcji poznawczych

• - duże różnice w zdolności do blokowania receptorów D2-dopaminergicznych; dla skuteczności terapeutycznych konieczna blokada 60-75% receptorów

• - działania niepożądane: objawy pozapiramidowe, działanie cholinolityczne i adrenolityczne, senność

• 2. atypowe p/psychotyczne lub 2 generacji

• - bardziej skuteczne w leczeniu objawów negatywnych i zaburzeń funkcji poznawczych oraz u pacjentów opornych na klasyczne neuroleptyki

• - słabo blokują receptory D2-dopaminergiczne (małe ryzyko późnych dyskinez)

• - blokują receptory D3 i D4 oraz 5-HT2

• - działania niepożądane: najpoważniejsze - agranulozytoza

1. Klasyfikacja leków p/psychotycznych:

• -klasyczne leki p/psychotyczne (neuroleptyki)

• - pochodne fenotiazyny (chloropromazyna, tiorydazyna)

• - pochodne tioksantenu

• - pochodne butyrofenonu (haloperidol, droperidol).

• - atypowe leki p/psychotyczne:

• - pochodne benzamidowe (remoksyprid, sulpiryd)

• - pochodne difenylobutylopiperazyny (pimozyd)

• - pochodne dibenzodiazepiny (klozapina)

• Neuroleptyki fenotiazynowe:

• - pochodne alifatyczne: lewomepromazyna, promazyna, chloropromazyna (Fenactil); mają komponentę uspokajającą, dużo działań obwodowych mało działań pozapiramidowych, blokują receptory obwodowe α1-adrenergiczne (hipotonia ortostatyczna) i muskarynowe;

• - pochodne piperydynowe : tiorydazyna (wywołuje nadwrażliwość na słońce)

• - pochodne piperazynowe: perazyna, flufenazyna, acetofenazyna, trifluoroperazyna (?), tioproperazyna; działają aktywizująco, mają bardzo silne działania pozapiramidowe (blokują receptory D2-dopamiergiczne w prążkowiu), hiperprolaktynemia (blokowanie D2 w ?? )

• Neuroleptyki pochodne tioksantenu:

• - chlorprotiksen

• - klopentiksol;

• - flupentiksol;

• -Tiotiksen.

• Pochodne butyrofenonu:

• - haloperidol (najsilniejszy lek w ataku szału, może powodować depresję, silnie sedatywne działanie, silne działanie pozapiramidowe, działa na objawy wytwórcze);

• - dają głębokie zahamowanie ruchowe;

• - trifluperidol;

• - droperidol (neuroleptoanalgezja z fentanylem - narkotyczny lek p/bólowy, nasila działania p/bólowe - możemy zmniejszyć dawkę fenatylu).

• Szlaki dopaminergiczne w mózgu a schizofrenia:

• - układ mezokortykalny - objawy negatywne, początek w polu brzusznym nakrywki;

• - układ mezolimbicznym - objawy pozytywne;

• - układ guzowo-lejkowy - objawy neuroendokrynne;

• - układ nigrostriatalny - objawy pozapiramidowe.

Mózgowe szlaki dopaminergiczne a leki neuroleptyczne:

Jeżeli klasyczny neuroleptyk zablokuje:

• - szlak mezolimbicznym - zmniejszenie objawów pozytywnych;

• - szlak nigrostriatalnby (istota czarna - prążkowie) - objawy pozapiramidowe;

• - szlak mezokortykalny (receptory D1) - pogorszenie objawów negatywnych, istotną rolę odgrywa pobudzenie receptorów D1 (tak działają atypowe leki p/psychotyczne);

• - szlak guzowo-lejkowy (układ podwzgórze - przysadka) - nadmierne uwalnianie prolaktyny (ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, bezpłodność).

• Klasyczne neuroleptyki:

• - blokada receptorów D2- dopaminowych w układzie nigrostriatalnym prowadzi do wystąpienia objawów pozapiramidowych;

• - objawy pozapiramidowe występują 60-90% pacjentów:

• - parkinsonizm polekowy (zespół hipertoniczno-hipokinetyczny);

• - ostre i późne dyskinezy;

• - akatyzja (zespół przymuszonego niepokoju).

1. Objawy pozapiramidowe neuroleptyków - parkinsonim polekowy (TRAP):

• - drżenie spoczynkowe;

• - sztywność mięśniowa (hipertonia);

• - hipokinezja;

• - niestabilność postawy;

• - blokada receptorów D2 w prążkowiu;

• - charakterystyczne stawianie stóp - najpierw palce, później pięty;

• - wzmożony łojotok, maskowatość twarzy;

• - ostre dyskinezy.

1. Objawy ośrodkowe neuroleptyków:

⇒ ostre dyskinezy

• mimowolne ruchy mięśni mimicznych twarzy, języka

• mimowolne ruchy głowy, szyi

• napady patrzenia

• odwracalne (zmniejszenie dawki, dodanie leku cholinolitycznego, zmiana neuroleptyku)

⇒ późne dyskinezy

• objawy pojawiają się późno, np. po pół roku od brania leku

• mimowolne ruchy twarzy (wysuwanie języka, „zwijanie' ust w ryjek, mlaskanie, groteskowe tiki), szyi, ramion, rzadziej ruchy mięśni szyi, tułowia i kończyn (ruchy typu pląsawiczego)

• rzadko występuje jako wynik stosowania leków p/psychotycznych nowej generacji

• molekularne podłoże nieznane - być może zmiany w gęstości receptorów dopaminowych w prążkowiu

⇒ inne działania niepożądane:

• blokada receptorów muskarynowych: suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, jaskra, uporczywe zaparcia, zatrzymywanie moczu, tachykardia; w celu zmniejszenia działań pozapiramidowych do terapii neuroleptykami dodaje się leki blokujące ośrodkowe receptory M1

• złośliwy zespół poneuroleptyczny (u 1-2% pacjentów we wczesnym okresie leczenia): objawy to sztywność mięśni, akineza, pobudzenie, ślinotok, przyspieszenie akcji serca, wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost temperatury powyżej 40C; nie leczony może doprowadzić do zgonu (u 5-20%); leczenie - odstawienie neuroleptyku, walka z gorączką, leki normalizujące pracę serca

1. Fenotiazyny - działania niepożądane:

• przyrost masy ciała - blokada receptorów 5-HT2, H1-histaminowych, α1-adrenergicznych

• zaburzenia seksualne

• blokada receptorów adrenergicznych i serotoninowych

• drgawki <1% napady typu grand mal

• wrażliwość na słońce

• niektóre pochodne fenotiazyny nagromadzają się w skórze (chloropromazyna) - pod wpływem słońca powstają zmiany barwnikowe przypominające siniaki; zmiany barwnikowe w oku (brązowienie rogówki) - zaburzenia widzenia

• agranulocytoza <1%: spadek liczby leukocytów, obniżona odporność na infekcje

• żółtaczka - podniesiony poziom bilirubiny w wątrobie (< połowa chorych)

1. Ograniczenia w stosowaniu klasycznych leków p/psychotycznych:

• około 30% pacjentów nie odpowiada na leczenie

• mała skuteczność wobec: objawów negatywnych, zaburzeń emocjonalnych, deficytów poznawczych (kognitywnych)

• Leki p/psychotyczne nowej generacji - „atypowe” leki p/psychotyczne

• skuteczne w leczeniu objawów wegetatywnych

• bardzo słano działają na receptory D2

• działają na receptory D1 - poprawa myślenia

klozapina

risperidon

olanzapina

sertindol

sulpiryd

amisulpiryd

kwetiapina

1. Atypowe leki p/psychotyczne:

⇒ leki działające na wiele klas receptorów:

• klozapina

• olanzapina

• kwetiapina

⇒ antagoniści receptorów serotoninowych i dopaminowych

• risperidon

• ziprasidon

• sertindol

⇒ selektywni antagoniści receptorów D2/D3

• sulpiryd

• amisulpiryd

klozapina, olanzapina, kwetiapina i risperidon:

• antagoniści receptorów serotoninowych (5-HT2) i D2-dopaminowych

• skuteczne w stosunku do objawów pozytywnych i negatywnych schizofrenii

• mogą poprawiać funkcje poznawcze

• mało objawów pozapiramidowych

• blokują receptory H1-histaminowe, M-cholinergiczne i α1-adrenergiczne (hipotonia ortostatyczna, przyrost masy ciała, senność)

Klozapina:

• blokuje D2, bardzo słabo działa na receptor D2 w prążkowiu i gałce bladej

• blokuje receptor α1-AR

• silnie blokuje receptor 5-HT2 w korze mózgowej, co wtórnie zmienia aktywność dopaminergiczną w układzie mezokortykalnym

• w grupie pacjentów, u których nie poskutkowało pierwsze leczenie lub którzy nie mogą brać klasycznych leków neuroleptycznych ze względu na działania niepożądane około 30% odpowiedziało na klozapinę

• minimalne działania pozapiramidowe

• działania niepożądane: hipotonia ortostatyczna, senność, przyspieszenie akcji serca, przyrost masy ciała, ślinotok, wzrost ryzyka drgawek (2-3%), agranulocytoza (może doprowadzić do zgonów)

Olanzapina (Zyprexa)

• znosi objawy pozytywne i negatywne

• nie podnosi poziomów prolaktyny

• bardzo małe ryzyko agranulocytozy

Risperidon (Risperdal)

• mniej działań niepożądanych od klozapiny

• blokuje D2, α-AR i 5-HT2

• znosi objawy pozytywne i negatywne

• słabe działanie pozapiramidowe (występuje głównie przy stosowaniu wysokich dawek)

• niepożądane: senność, przyrost masy ciała, szybka akcja serca, hipotonia ortostatyczna

• nie daje agranulocytozy

• może wywołać stany lękowe

Kwetiapina (Seroguel)

• brak objawów pozapiramidowych

• sedacja, hipotonia ortostatyczna, przyrost masy ciała

• może dawać uboczne objawy cholinolityczne (suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia widzenia)

• nie podnosi poziomów prolaktyny

Ziprasidon

• działanie podobne do innych atypowych leków, nie podnosi masy ciała!!!

Podsumowanie:

• leki p/psychotyczne starej i nowej generacji znoszą objawy pozytywne schizofrenii; leki te blokują receptory D2-dopaminowe

• leki nowej generacji blokują ponadto receptory serotoninowe typu 5-HT2; leki te znoszą objawy negatywne i poprawiają funkcje poznawcze

• atypowe leki p/psychotyczne dają stosunkowo mało objawów pozapiramidowych i neuroendokrynnych; działają uszkadzająco na szpik kostny i mogą wywołać agranulocytozę

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE

---