LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Hormony trzustki
Komórki wysepek Langerhansa produkują
Komórki α2 (A) - glukagon
Komórki α1 (D) - somatostatynę
Komórki β - insulinę i amylinę
Insulina
Polipeptyd o masie cząsteczkowej ok. 6000, zbudowany z 2 łańcuchów A (21 aa) i B (30 aa) połączonych 2 mostkami disiarczkowymi. Powstaje z prohormonu - proinsuliny (masa cząsteczkowa 9000) na drodze odszczepienia łańcucha C (33 aa). Insulina jest wydzielana w równomolowych ilościach z fragmentem C.
Około 40% insuliny wydziela się w warunkach podstawowych, reszta po posiłkach.
Wydzielanie insuliny ma charakter pulsacyjny, przy czym duże fazy wydzielnicze występują co 1,5-2 godziny a na nie nakładają się znacznie mniejsze fale (co 8-12 minut).
Trzustka zdrowego człowieka wydziela na dobę 24-48 j.m. insuliny.
Główny czynnik kontrolujący sekrecję insuliny to poziom glukozy we krwi.
Glikemia na czczo:
60-100 mg/dl (3,3-6,6 mmol/l) - norma
<55 mg/dl - hipoglikemia
>126 mg/dl - hiperglikemia CUKRZYCA
Inne czynniki stymulujące sekrecję:
glukagon
aminokwasy, głównie arginina i leucyna
kwasy tłuszczowe
hormony przewodu pokarmowego (gastryna, sekretyna, cholecystokinina) uwalniane przez jedzenie. Tym też tłumaczy się dlaczego doustnie podana glukoza powoduje większą sekrecję insuliny niż podana dożylnie
Adrenalina zwiększa poziom glukozy we krwi poprzez:
hamowanie sekrecji insuliny (receptory α2-adrenergiczne)
stymulując glikogenolizę w mięśniach szkieletowych i wątrobie (receptory β2-adrenergiczne)
Insulina - główne tkanki docelowe:
wątroba
mięśnie szkieletowe
tkanka tłuszczowa
Wywiera swoje działanie pobudzając receptory insulinowe. Insulina nasila wychwyt glukozy do komórek, spożycie i magazynowanie glukozy, aminokwasów i tłuszczy po posiłkach.
Cukrzyca
To grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny.
Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością narządów, szczególnie oczu, nerwów, serca i naczyń krwionośnych/
Cukrzyca to poważna choroba społeczna i cywilizacyjna (1% ogółu ludzkości). W Polsce około 2 mln z rozpoznaną i nierozpoznaną cukrzycą.
Diagnoza cukrzycy: poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 7,0 mmol/dl lub2 godziny po posiłu > 11,1 mmol/dl.
Do hiperglikemii dochodzi ponieważ wątroba i mięśnie szkieletowe nie mogą magazynować glikogenu a tkanki nie mogą wychwytywać i zużywać glukozy.
Po przekroczeniu progu reabsorpcji glukozy w nerkach dochodzi do wzmożonego wydalania glukozy z moczem (glukozuria), co pociąga za sobą diurezę osmotyczną (poliuria), odwodnienie i dalej wzmożone przyjmowanie płynów (polidypsja).
Pierwsze objawy: pragnienie, diureza, senność, poty w nocy
Typy cukrzycy:
• Cukrzyca insulinozależna (młodzieńcza, typu 1)
• Cukrzyca nieinsulinozależna (typu 2)
• Cukrzyca ciężarnych - najczęściej ustępuje po zakończeniu ciąży, jednak wówczas występuje zwiększone ryzyko zapadalności na cukrzycę (głównie typu 2)
• Cukrzyca spowodowana wadliwym odżywianiem
• Cukrzyca wtórna - przyczyna: usunięcie trzustki, stany zapalne trzustki, leki, zaburzenia hormonalne
Cukrzyca typu 1
Pojawia się u dzieci i młodych dorosłych <30 r.ż; u osób predysponowanych genetycznie pod wpływem czynników zewnętrznych (wirusy np. Echo, Coxackie, białko mleka krowiego, środki konserwujące, produkty żywnościowe) dochodzi do autoagresji, która uszkadza i powoduje zanik komórek β.
Objawy (występują po zaniku 90% komórek): pragnienie, wielomocz, spadek masy ciała, świąd sromu, zapalenie żołędzi, a w razie nie podjęcia w porę leczenia - kwasica ketonowa (ok. 5% śmiertelności), śpiączka hiperosmolarna (najczęściej u chorych na typ 2, śmiertelność 50%), kwasica mleczanowa (śmiertelność 50%).
Leczenie tylko substytucyjne - insulina (z odpowiednią dietą).
Cukrzyca typu 2
Pojawia się u osób dorosłych i stanowi 90% przypadków chorych na cukrzycę.
Dominująca cecha to insulinooporność, której towarzyszy zachowane, niekiedy początkowo zwiększone ale zaburzone wydzielanie insuliny.
Objawy kliniczne: są mniej nasilone niż cukrzycy typu 1
Przyczyny hiperglikemii - insulinooporność: zmiany receptorów insulinowych lub blokowanie receptorów insulinowych przez patologicznie syntetyzowane białka lub wytwarzanie przeciwciał przeciwko insulinie.
Osoby zapadające charakteryzują się:
otyłością ogólną i brzuszną (BMI ≥ 25 kg/m2)
nadciśnieniem tętniczym
hiperlipidemią (HDL < 40 mg/dl i/lub TG > 250 mg/dl)
choroby układu sercowo-naczyniowego
Konsekwencje niedoboru insuliny lub jej wadliwego działanie w organizmie:
zaburzenia przemiany węglowodanów, białek i lipidów. Deficyt białek, które są przekształcane do węglowodanów.
ketozy: zahamowanie glikolizy i redukcja syntezy kwasu szczawiooctowego. Na skutek niedoboru kwasu szczawiooctowego powstający z rozkładu kwasów tłuszczowych acetyloCoA nie może być włączany do cyklu Krebsa i ulega przemianie do związków ketonowych: kwasu acetylooctowego, kwasu β-hydroksymasłowego i acetonu.
związki ketonowe uszkadzają mózg i mogą wywoływać śpiączkę; reakcje obronne organizmu: zwiększenie wydalania związków ketonowych z oddechem (wzrost częstotliwości i pogłębienie oddechu, oddech Kussmaula). W celu zneutralizowania związków ketonowych jony K+ przenikają z wnętrza komórki do krwi i dochodzi do rozwoju hipokaliemii. Związki ketonowe w postaci soli sodowych i potasowych są wydalane wraz z moczem - zaburzenia elektrolitowe.
zmiany w drobnych naczyniach krwi i powstanie angiopatii naczyniowej (dotyczy siatkówki i nerek głównie)
nadciśnienie tętnicze prowadzące do postępującego uszkodzenia nerek
zmiany miażdżycowe
neuropatie; przypisuje się, że mogą być spowodowane nagromadzeniem się słabo rozkładanego, osmotycznie aktywnego metabolitu glukozy - sorbitolu (na skutek działania reduktazy aldozy)
retinopatie
Powikłania cukrzycy:
retinopatie - najczęstsza przyczyna ślepoty u osób w wieku produkcyjnym
nefropatie - 16% osób do przeszczepu nerek
zaburzenia wzwodu - dotyczy 50% mężczyzn z przewlekłą cukrzycą
neuropatie - 60-70% zaburzenia układu nerwowego
zmiany naczyniowe (angiopatie) - wzrost ryzyka choroby wieńcowej, zawału serca, udaru mózgu, nadciśnienia
„stopa cukrzycowa” - owrzodzenie stóp - ryzyko amputacji
Leczenie:
• typu 1: insulina + dieta + ćwiczenia
• typu 2:
dieta + ćwiczenia
dieta + doustne leki p/cukrzycowe + ćwiczenia
dieta + p/cukrzycowe + insulina + ćwiczenia
dieta + insulina + ćwiczenia
• wspomagająco w cukrzycy leczymy hiperlipidemię
typ 1: statyny (mogą uszkadzać mięsień sercowy)
typ 2: statyny, statyny + fibraty (fenofibrat, kwas nikotynowy, gemfibrozil), uwaga na zwiększone ryzyko rozwoju rambdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych)
Leki stosowane w leczeniu cukrzycy:
⇒ preparaty insuliny
⇒ leki nasilające sekrecję insuliny:
pochodne sulfonylomocznika
inne
⇒ leki zwiększające wrażliwość na insulinę:
pochodne biguanidu
pochodne tiazolidynodionu (glitazony)
⇒ leki hamujące jelitowe wchłanianie glukozy:
akarboza
orlistat
Preparaty insuliny
⇒ krótko działające, krystaliczne insuliny (Rapid)
charakteryzują się małą zawartością cynku oraz szybkim początkiem działania hipoglikemizującego (30 min. po podaniu podskórnym); efekt max 2-4 godziny, czas działania 6-8 godzin; jedyne do podania dożylnego
Insulinum Maxirapid
Gensulin R
Humulin Regullar
Insulinum Actrarapid
⇒ o przedłużonym czasie działania
obejmują insuliny cynkowe zawierające cynk w nadmiarze, co przy obojętnym pH zmniejsza rozpuszczalność hormonu bez potrzeby dodania substancji białkowych oraz insuliny połączone z białkami zasadowymi (protaminą, globiną, salminą) i z cynkiem.
Dzielimy je na:
• o średnio długim okresie działania (Lente i Semilente), max 6-12 godzin, czas działania 12-24 godziny
Insulinum Lente
Insulinum Semilente
Insulin Monotard
Insulin Protophane
Humulin N, Basal
• długo działajace (Ultralente), max 8-12 godzin, czas działania 24-35 godzin
Insulinum Ultralente
Humulin U
Standard podawania insuliny:
- stosujemy mieszanki: Rapid + Lente
miejsca wstrzykiwania w długotrwałym podawaniu: zawsze podskórnie w okolice ramion, brzucha, ud, między łopatkami, zmieniając każdorazowo miejsce
w sytuacjach szczególnych (śpiączki) - wstrzyknięcia domięśniowe lub dożylne
mieszanka ludzkiej insuliny: wstrzyknięcia 2 razy dziennie 30-45 min przed posiłkiem
Typ 1: dawki insuliny należy dostosować do planowanego wysiłku fizycznego, stresu i posiłku; leczenie insuliną powinno naśladować fizjologiczne wydzielanie insuliny, wieczorem przed spaniem wstrzykuje się insulinę o średnio długim okresie działania
Typ 2: z późną nieskutecznością pochodne sulfonylomocznika, średnie dawkowanie na początku 0,2-0,3 j.m./kg m.c., stopniowo zwiększając w razie potrzeby do 0,3-1. U chorych otyłych nawet do 1,5 j.m./kg m.c.; podanie dwukrotnie w ciągu dnia (przed śniadaniem i kolacją).
Insulina - działania niepożadane:
⇒ hipoglikemia (często, może prowadzić do wstrząsu).
Objawy:
spowodowane pobudzeniem układu współczulnego na skutek wtórnego wydzielania amin: uczucie głodu, osłabienie, poty, bladość, częstoskurcz, wzrost ciśnienia tętniczego, rozszerzenie źrenic
spowodowane zmniejszonym dowozem glukozy do mózgu: niepokój, splątanie, niepamięć, niemożność koncentracji, zaburzenia mowy i widzenia, ból głowy, utrata przytomności
Walka z hipoglikemią: podanie doustne glukozy, jeśli pacjent jest nieprzytomny to podanie dożylne glukozy lub 1mg glukagonu podskórnie/domięśniowo gdy nie możemy podać dożylnie glukozy.
⇒ powikłania immunologiczne
uczulenie
insulinooporność - nadmierne wiązanie i unieczynnianie insuliny przez przeciwciała insulinowe (IgG i IgM)
lipodystrofia (zmiany tkanki tłuszczowej w miejscu podania) w postacie zaników lub przerostów
zatrzymanie wody - u niektórych chorych z dużą hiperglikemią i odwodnionych przed rozpoczęciem leczenia insuliną
niedociśnienie ortostatyczne - ponieważ insulina rozszerza naczynia i zwiększa przepływ krwi (mechanizm - prawdopodobnie uwolnienie NO).
Doustne leki p/cukrzycowe dla cukrzycy typu 2
metformina
akarboza
pochodne sulfonylomocznika
Pochodne sulfonylomocznika
Do leczenia chory powyżej 40 r.ż., z niewielką nadwagą u którego zapotrzebowanie dobowe na insulinę nie przekracza 20-30 j.m.
W pierwszych dniach stosowania wzrasta podstawowa i stymulowana sekrecja insuliny. W czasie dłuższego stosowania sekrecja insuliny utrzymuje się na podniesionym poziomie przy jednoczesnym zwiększeniu tkanek na insulinę.
Mechanizm: łącząc się ze swoistymi receptorami SUR-1 zlokalizowanymi na błonie komórek β wysepek Langerhansa w pobliżu kanałów potasowych zależnych od ATP powodują zamknięcie tych komórek → depolaryzacja błony → otwarcie zależnych od potencjału kanałów wapniowych → napływ jonów Ca do wnętrza komórek → sekrecja insuliny
Receptory SUR występują też poza trzustką, na powierzchni kardiomiocytów, komórek mięśni gładkich ściany naczyń krwionośnych (SUR-2A), neuronów (SUR-2B) a także mitochondriów. Związane z nim kanały potasowe zależne od ATP odgrywają rolę w chorobie niedokrwiennej serca, w korzystnym zjawisku hartowania serca.
⇒ Pochodne sulfonylomocznika 1 generacji
tolbutamid
chlorpropamid (w cewce krętej dalszej i zbiorczej wykazuje działanie podobne do wazopresyny - wzrost wychwytu sodu i wody)
⇒ Pochodne sulfonylomocznika 2 generacji
1000 razy większe powinowactwo do receptora SUR-1 w porównaniu z 1 generacją
glibenklamid
glipizyd
gliklazyd
glikwidon
⇒ Pochodne sulfonylomocznika 3 generacji
glimepiryd
Przeciwwskazania:
cukrzyca typu 1
cukrzyca typu 2 wyrównana dietą, metforminą lub akarbozą
późny okres cukrzycy typu 2 (bo nieskuteczne)
cukrzyca ciężarnych
nefropatia w okresie niewydolności nerek
Działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika nasilają (konkurencja o albuminy osocza):
niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ
doustne leki p/zakrzepowe, pochodne kumaryny
inhibitory MAO
niektóre leki p/bakteryjne (sulfonamidy, trimetoprin, chloramfenikol)
niektóre p/grzybicze (flukonazol, mikonazol)
Niesulfonylomocznikowe leki zwiększające wydzielanie insuliny (glinidy)
Wskazania do stosowania - podobnie jak dla sulfonylopochodnych, przykład: Repaglinid - zamyka zależne od ATP kanały potasowe w komórkach β.
Pochodne biguanidu - metformina
Do działania nie wymagają sprawnych komórek β, nie wpływają na sekrecję insuliny
Mechanizm:
zwiększa tkankowe zużycie glukozy potencjalizując działanie insuliny
w mięśniach szkieletowych nasila transport glukozy przez błonę komórkową
hamuje jelitowe wchłanianie glukozy i aminokwasów (głównie fenformina)
hamuje resyntezę glukozy w wątrobie, zwiększa metabolizm glukozy w hepatocytach
zmniejsza frakcję LDL w osoczu
Metformina ma tendencję do hamowania apetytu i jest skuteczna w leczeniu cukrzycy nieinsulinozależnej u osób otyłych (z otyłością brzuszną).
Niepożądane:
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
działanie uboczne - kwasica mleczanowa (dlatego nie powinna być stosowana u osób z chorobami nerek, płuc, serca)
długotrwałe stosowanie może interferować z wchłanianiem witaminy B6
Przeciwwskazania:
niewydolność nerek
niewydolność wątroby
kobiety w ciąży
u chorych po zawale serca, niewydolnością krążenia czy oddechową
białaczka