Leki przeciwwirusowe

Poszukiwanie leków skutecznych w zakażeniach wirusowych stwarza wiele problemów wynikających ze specyfiki zakażeń wirusowych. Postęp w leczeniu chorób wirusowych w porównaniu z leczeniem zakażeń bakteryjnych jest niewielki. Wynika to z biologii wirusów i charakteru zakażeń wirusowych. Znane obecnie leki przeciwwirusowe nie niszczą wirusów ale hamują tylko ich namnażanie a zakres działania tych leków jest wąski, ograniczony zazwyczaj do jednego gatunku, a nawet do jednej odmiany wirusa. Działania leków przeciwwirusowych wiążą się często (lecz nie nieuchronnie) z niekorzystnymi oddziaływaniami na komórki gospodarza. Wirusy są typowymi zarazkami wewnątrzkomórkowymi, wchodzącymi w silny związek z atakowanymi komórkami. Więc często pod wpływem działania leków uszkodzona zostaje również komórka gospodarza. Problem wybiórczego działania tych leków jest wciąż nierozwiązany.

Rozwój i replikacja wirusów zachodzi w komórkach żywiciela i zależy w dużej mierze od procesów metabolicznych zachodzących w zaatakowanych przez nie komórkach. Wirusy wykorzystują układy metaboliczne komórek gospodarza do syntezy własnych kwasów nukleinowych i białek.

Leki przeciwwirusowe mają różne mechanizmy działania, mogą:

• hamować absorpcję lub wnikanie wirusa do komórki

• hamować uwalnianie genomu (odpłaszczanie)

• hamować syntezę kwasów nukleinowych wirusów, a tym samym ich replikację - zdecydowana większość leków przeciwwirusowych działa w ten sposób

I. Analogi nukleozydowe - inhibitory polimerazy wirusowego DNA

Analogi zasad purynowych. Wśród analogów nukleozydów purynowych występują pochodne adeniny i guaniny, zawierające w cząsteczce acykliczną lub cykliczną resztę cukrową.

Analogi zasad pirymidynowych. W tej grupie połączeń najczęściej występują analogi tymidyny i cytozyny.

Ogólna idea mechanizmu działania analogów nukleozydów = antymetabolitów

W chwili obecnej najistotniejszą rolę w zwalczaniu infekcji przypisuje się antymetabolitom nukleozydów. Ponieważ wirusy są przede wszystkim zbudowane z kwasów nukleinowych, struktura antymetabolitów powinna być podobna do nukleozydów wchodzących w skład tych kwasów. Takie antymetabolity powinny być wbudowane jako fałszywe substraty tylko przez enzymy wirusowe do wirusowego DNA, a nie powinno to obejmować DNA człowieka. Jednakże warunek ten jest trudny do spełnienia, gdyz z reguły także zdrowe komórki zostają uszkodzone. Wśród analogów nukleozydowych wyróżnia się związki zawierające w swojej budowie „fałszywą” zasadę purynową lub pirymidynową, „fałszywy” cukier lub zarówno „fałszywą” zasadę jak i „fałszywą” resztę cukrową

(Przypomnij sobie: DNA jest zbudowane z nukleozydów; w skład każdego nukleozydu wchodzi jedna zasada purynowa lub pirymidynowa oraz deoksyryboza (DNA) lub ryboza (RNA).

Dokładniej przedstawiając mechanizm działania analogów nukleozydów trzeba znaczyć, że w komórkach zakażonych wirusem ulegają one przekształceniu do trifosforanów. Trifosforany analogów nukleozydów wbudowywane są w miejsce właściwych nukleozydów do łańcucha syntetyzowanego DNA wirusowego, powodując selektywne zahamowanie aktywności polimerazy wirusowego DNA i w efekcie przedwczesne zakończenie syntezy DNA. W wyniku tego dochodzi do zahamowania namnażania się wirusa w zakażonych komórkach.

Acyklovir (Zovirax, Virolex [tabl., amp., cr., ung. opht.]), Zoliparin, Cusiviral [ung. opht.], Antivir [tabl., cr], Herpesin, [tabl., amp.], Virzin [tabl.]

Zakres działania - zastosowanie:

• hamuje replikację wirusa opryszczki zwykłej (Herpes simplex) wywołującego opryszczkę ust, spojówek, zewnętrznych narządów płciowych, rzadko zapalenie mózgu

• w wyższych stężeniach działa również na wirusa varicellae-zoster wywołującego ospę wietrzną i półpaśca oraz na wirusa Epstein'a-Barr'a odpowiedzialnego za występowanie mononukleozy zakaźnej

• stosowany jest także w terapii AIDS ponieważ potęguje wpływ zidowudyny na wirusa HIV-1

Właściwości farmakokinetyczne:

• łatwo przenika do tkanek i płynów ustrojowych; w płynie mózgowo- rdzeniowym osiąga stężenie stanowiące 50 % stężenia leku we krwi

• t_1/2 wynosi 3-6 godz.

• wydalany jest z moczem

• dobrze przenika do komórek naskórka, skóry właściwej i nabłonków błon śluzowych; maści i kremy można stosować w leczeniu chorób opryszczkowych na skórze narządów płciowych; dobrze jest skojarzyć leczenie zewnętrzne z wewnętrznym

Działania niepożądane:

Podany miejscowo może wywoływać podrażnienia i pieczenie, a po podaniu i.v. mogą wystąpić nudności, wymioty, odwracalne zaburzenia neurologiczne oraz zmiany w obrazie krwi. Po podaniu per os działania niepożądane (nudności, bóle głowy) występują rzadko.

Gancyklovir (Cymevan, Cytovene, Cymevene [caps., amp.], Virgan [żel. oft.])

Jest lekiem z wyboru w zakażeniach wywołanych wirusem cytomegalii. Hamuje też replikację wirusa zapalenia wątroby B, opryszczki, ospy, półpaśca, Epstein'a-Barr'a. Okres półtrwania wynosi 2,5-3 godzin. Uszkadza szpik kostny, powoduje wzrost zawartości kreatyniny we krwi, zaburzenia trawienia, zaburzenia procesów myślowych.

Famcyklovir (Famvir [tabl.])

Jest lekiem stosowanym w zakażeniach wirusem opryszczki zwykłej, ospy wietrznej i półpaśca.

Idoksurydyna (Iduviran, Herplex [gut. opht.], Virunguent [ung.])

Idoksurydyna działa głównie na wirusy opryszczki i półpaśca. Istnieje przypuszczenie, że lek może się wbudowywać również do DNA człowieka i dlatego stosowana jest tylko miejscowo w opryszczkowym zakażeniu rogówki i spojówek.

Triflurydyna (Viroptic, TFT Thilo [gut. opht.], Triflumann, Triherpine [gut. opht., ung. opht.])

Hamuje replikację wirusów Herpes simplex typu 1 i 2. Triflurydyna stosowana jest tylko miejscowo w zakażeniu rogówki i spojówek wywołanego przez wyżej wymienione wirusy; zazwyczaj jest skuteczna w przypadkach opornych na idoksurydynę.

Ribawiryna (Virazole [caps., aerozol])

Zakres działania i zastosowanie: Ma szeroki zakres działania przeciwwirusowego, hamuje replikację wielu wirusów DNA i RNA.

• działa na wirusy herpes

• stosowana zapobiegawczo w grypie zmniejsza objawy zakażenia wywołanego wirusami grypy A i B

• stosowana jest również w postaci aerozolu u dzieci z wirusowym zapaleniem płuc i oskrzelików wywołanym wirusami oddechowymi (RSV)

• działa też na wirus Lassa wywołujący zapalenie opon mózgowych

• może być skojarzona z interferonem i acyklowirem

Działania niepożądane:

Po podaniu doustnym może wywoływać zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zburzenia neurologiczne oraz niedokrwistość hemolityczną. Rybawiryna stosowana miejscowo w postaci aerozolu jest dobrze tolerowana.

II. Leki przeciwwirusowe o innych mechanizmach działania

Amantadyna i Rimantadyna

Leki te należą do pochodnych cykloalkiloamin. Leki tej grupy są trójpierścieniowymi dziewięciowęglowymi aminami o charakterystycznej strukturze klatki.

Mechanizm działania: leki te hamują odsłanianie i uwalnianie genomu wirusa w komórce zakażonej, tym samym hamując jego namnażanie.

Amantadyna (Amantix [tabl., amp.], Viregyt K [caps.], Symmetrel [flakon z syropem])

Działa na wirusa grypy A, a zwłaszcza A2. Obserwuje się szybkie wytwarzanie oporności wirusów na ten lek. Amantadyna jest również stosowana w terapii choroby Parkinsona ponieważ powoduje wzrost uwalniania dopaminy z neuronów oun (temu zagadnieniu będzie poświęcony osobny wykład).

Działania niepożądane amantadyny ze strony oun są wynikiem nasilenia przewodnictwa dopaminergicznego, a przejawiają się: utrudnieniem koncentracji, bezsennością, mogą też wystąpić halucynacje i drgawki. Szczególną ostrożność należy zachować podając ten lek osobom cierpiącym na padaczkę.

Rimantadyna (Flumadine [tabl., sir.])

Pochodna amantadyny. Działanie i zastosowanie podobne jak amantadyny ale jest lepiej od niej tolerowana.

2. Inhibitory neuraminidazy

• Zanamiwir (Relenza [proszek + inhalator])

• Oseltamiwir (Tamiflu [caps.])

Mechanizm działania: Neuraminidaza jest enzymem występującym w wirusach grypy grupy A i B. Enzym ten umożliwia wirusowi wnikanie do komórek oraz ich opuszczanie po namnożeniu.

Zakres działania:

W przeciwieństwie do omawianej wcześniej amantadyny są skuteczne w zakażeniach wywołanych przez wirusy grypy zarówno grupy A, jak i grupy B, ponadto nie stwierdzono szybkiego wytwarzania się oporności wirusów na te leki.

Zastosowanie:

Oba leki zostały wprowadzono w 2000 roku do terapii grypy. Zanamiwir dopuszczony jest do leczenia od 7 roku życia natomiast oseltamowir dopuszczony do leczenia od 1 roku życia a do stosowania profilaktycznego od 13 roku życia. Aby leczenie wszystkimi inhibitorami wirusa grypy było skuteczne powinno się je zacząć w pierwszym lub drugim dniu po wystąpieniu pierwszych objawów grypy. Z lekami tymi wiąże się duże nadzieje. Zastosowanie oseltamiwiru w marcu 2003 r. w Hongkongu przyniosło wspaniałe rezultaty. Podany profilaktycznie w momencie pojawienia się szczepu ptasiego patogennego dla człowieka A/H7N7/ w 2003r. w Holandii i Belgii oraz Niemczech potwierdził swoją przydatność, ratując wiele istnień ludzkich.

Jak na dzień dzisiejszy uważa się, że oba leki dają nieliczne objawy niepożądane. I tak zanamivir u chorych na astmę i przewlekłą obturacyjna chorobę płuc może spowodować skurcz oskrzeli ze spadkiem wskaźników wentylacji. Lek może spowodować także inne objawy alergiczne, takie jak obrzęk twarzy, ust i gardła. Oseltamiwir może wywoływać nudności i wymioty, które pojawiają się zwykle po pierwszej dawce leku i ustępują po dwóch dniach leczenia.

Inne leki znajdujące zastosowanie w terapii chorób wirusowych

Denotivir (Polvir [krem, sztyft], Vratizolin [krem, zawiesina do oczu])

Lek ten działa za pośrednictwem układu immunologicznego, zwiększając jego aktywność przeciwwirusową. Ponadto wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe.

Stosowany jest miejscowo w zakażeniach wywołanych przez wirus opryszczki zwykłej, ospy wietrznej oraz półpaśca.

Interferony:

• Interferon alfa (Intron A, Roferon-A [fiol.])

• Interferon beta (Betaferon [amp.])

• Interferon gamma (Imukin [amp.])

Są to glikoproteiny, wykazujące wiele działań biologicznych, działają przeciwwirusowo ponadto immunostymulująco i antyproliferacyjnie. Endogenna synteza interferonu zachodzi m.in. w odpowiedzi na zakażenie wirusowe - wytwarzane są przez komórki zakażone wirusem i przez limfocyty T pomocnicze (Th). Interferon łącząc się ze specyficznymi receptorami błonowymi, powoduje zahamowanie wnikania wirusów do wnętrza komórek organizmu a ponadto upośledza syntezę białek wirusowych. Jest szczególnie skuteczny w wirusowym zapaleniu wątroby typu B i C. Do celów leczniczych interferony syntetyzowane są z zastosowaniem metod rekombinacji DNA.

Działania niepożądane to bóle mięśniowe, bóle głowy, gorączka, po dłuższym stosowaniu mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby i układu sercowo-naczyniowego.

Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem niedoboru immunologicznego u ludzi (HIV)

W leczeniu zespołu nabytego braku odporności czyli AIDS, wywołanego zakażeniem wirusa HIV stosowane są:

• inhibitory odwrotnej transkryptazy

• inhibitory proteazy HIV

HIV, podobnie jak inne wirusy, wnika do komórek organizmu, a jego specyficznym receptorem jest glikoproteina CD4 występująca głównie na limfocytach T pomocniczych (Th), a także na makrofagach i komórkach nerwowych.

HIV jest retrowirusem posiadającym pojedynczą nić RNA i enzym - odwrotną transkryptazę syntetyzującą nić DNA (odwrotna tranksyptaza na matrycy RNA steruje syntezą prowirusowego DNA - transkrypcja RNA do DNA jest konieczna, bowiem to DNA, a nie RNA, może przyłączyć się do genomu zaatakowanej komórki.) w komórkach zainfekowanych. DNA wirusowy integruje się z DNA komórki. W wyniku procesów replikacji, transkrypcji i translacji dochodzi do powielenia wirusa i dojrzałe nowe wirusy opuszczają komórkę by następnie zakażać inne.

W początkowym stadium infekcji wirusem HIV występują ostre objawy grypopodobne, którym towarzyszy wzrost ilości cząstek wirusa we krwi i jego namnażanie się w tkankach. Następnie choroba przechodzi w okres bezobjawowy, kiedy wirusy namnażają się „po cichu” w zainfekowanych komórkach. W tym okresie dochodzi do niszczenia limfocytów Th, niektórych komórek nerwowych (a konkretnie dendrytycznych). Okres ten może trwać nawet do 10 lat, a kończy się gwałtownym załamaniem odporności organizmu. Pojawiają się wówczas objawy AIDS, które są głównie wynikiem groźnych zakażeń oportunistycznych takimi drobnoustrojami jak: Toxoplasma, Aspergillus, prątki gruźlicy i in. Często u zakażonych pojawiają się nietypowe nowotwory (mięsak Kaposiego), występują też objawy świadczące o uszkodzeniu oun (demencja, splątanie, niedowłady).

I. Inhibitory odwrotnej transkryptazy - analogi nukleozydowe

Mechanizm działania:

Leki te po wniknięciu do zakażonej wirusem komórki ulegają przekształceniu do trifosforanów. Trifosforany wbudowywane są do syntetyzowanej nici DNA, w miejsce prawidłowych trifosforanów nuklezydów, hamują przez to aktywność odwrotnej transkryptazy, uniemożliwiając tym samym dalszą syntezę DNA a w efekcie namnażanie wirusa.

Zidowudyna (Azovir [caps.], Retrovir [caps., amp.sir.], Azitidin [tabl.])

Lek został wprowadzony w 1987 roku. Pierwszy lek w dziejach lecznictwa, który wydłużał czas życia chorych na AIDS. Działa na HIV-1, HIV-2 oraz retrowirusa białaczki limfocytarnej HTLV-1.

Zastosowanie: Zakażenie HIV, pełnoobjawowy AIDS. Zmniejsza ryzyko zakażenia wirusem HIV dziecka podczas porodu - podawany powinien być matce od 14 dnia ciąży. Profilaktyka w razie narażenia na działanie materiału zakażonego HIV (podać w ciągu 1 godziny od narażenia).

Działania niepożądane: powoduje uszkodzenie szpiku i anemię u ok 50% pacjentów. Lek może wywoływać też bóle głowy, bezsenność, parestezje, wymioty oraz hiperpigmentację skóry, błon śluzowych i paznokci.

Interakcje: Nie podawać wraz z salicylanami i paracetamolem

Stawudyna (Zerit [caps., susp.])

Zastosowanie: z uwagi na większą toksyczność od zidowudyny, jest stosowana w drugiej kolejności - w zakażeniu HIV i pełnoobjawowym AIDS.

Didanozyna (Videx [tabl., susp.])

Działa na formy HIV-1 i HIV-2 oporne na zidowudynę.

Zalcytabina (Hivid [tabl.])

Stosowana u pacjentów nie tolerujących zidowudyny lub w przypadku oporności na nią. Lek wywołuje zależną od dawki neutropenię, może wywoływać również zapalenie trzustki oraz zapalenie nerwów obwodowych.

Oceniając kilkunastoletnie stosowanie u pacjentów z AIDS inhibitorów odwrotnej transkryptazy czyli zidowudyny i jej pochodnych można stwierdzić, że nie spełniły one w pełni pokładanych w nich nadziei. W pewnym stopniu leki te ograniczyły liczbę pacjentów ulegających innym zakażeniom (tj. zakażeniom oportunistycznym), zmniejszają objawy neurologiczne towarzyszące AIDS, przedłużają okres pojawienia się objawów u pacjentów seropozytywnych, jednakże nie przedłużają znacząco życia chorym (stosowane samodzielnie).

II. Inhibitory proteazy HIV

Mechanizm działania:

Proteaza jest enzymem niezbędnym do wytworzenia otoczki białkowej wirusa HIV. Zahamowanie aktywności proteazy wirusa prowadzi do powstania nieprawidłowych, niedojrzałych wirusów, niezdolnych do replikacji i do zakażania innych komórek.

Inhibitory proteazy HIV są stosowane zazwyczaj łącznie z inhibitorami odwrotnej transkryptazy w leczeniu AIDS - wywierają działanie synergistyczne w stosunku do wirusa, natomiast nie stwierdza się przy tym zwiększenia ich cytotoksyczności, a ponadto w przypadku terapii skojarzonej wolniej rozwija się oporność na leki.

Leczenie skojarzone wyraźnie przedłuża życie pacjentów. Jego podstawową wadą jest to, że jest ono bardzo drogie, tym bardziej, że musi być kontynuowane do końca życia pacjenta.

Ritonawir (Norvir [caps., sol.])

Ritonawir może nasilać działanie wielu równocześnie stosowanych leków poprzez wypieranie ich z połączeń z białkami lub przez hamowanie ich metabolizmu przy udziale cytochromu P-450. Dotyczy to: pochodnych benzodiazepiny, leków immunosupresyjnych, antybiotyków makrolidowych, glikokortykosteroidów, leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków, niekórych leków antyarytmicznych i doustnych leków przeciwzakrzepowych.

Oprócz groźnych interakcji może wywoływać uczucie drętwienia i mrowienia dłoni stóp, warg, ogólne osłabienie, bóle głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Indinawir (Crixivan [caps.])

Wywołuje mniej groźnych interakcji niż ritonawir. W trakcie terapii mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, bóle mięśniowe.

Sankwinawir (Fortovase, Invirase [caps.])

Pokarm hamuje wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a efekt ten utrzymuje się przez ok. 2 godz. od spożycia pokarmu.

Działania niepożądane: zazwyczaj mają charakter łagodny, mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, mrowienie kończyn, bóle mięśni, bóle głowy.

4

---