Leki przeciwpadaczkowe / przeciwdrgawkowe - anticonvulsantia

Przez padaczkę (epilepsję) rozumiemy zespół chorobowy, którego istotą są napady padaczkowe z towarzyszącymi im zmianami czynności bioelektrycznymi mózgu.

Napad padaczkowy:

• jest wyrazem przejściowych zaburzeń czynności mózgu wskutek nadmiernych i gwałtownych wyładowań bioelektrycznych w komórkach nerwowych

• objawia się nagłymi i przejściowymi nieprawidłowymi zjawiskami natury ruchowej, czuciowej, wegetatywnej lub psychicznej (napady padaczkowe nie są równoznaczne z wystąpieniem drgawek ponieważ wyróżnia się też napady nie drgawkowe: napady małe, napady częściowe złożone → patrz dalej)

W wieku noworodkowym oraz u małych dzieci napad padaczkowy może być rezultatem urazu w okresie życia płodowego, urazu okołoporodowego. Coraz częściej padaczkę ujawnia się u ludzi dorosłych w wyniku infekcji, chorób metabolicznych oraz w efekcie urazu czaszkowo - mózgowego, przy czym urazy lekkie, bez utraty świadomości i innych objawów wstrząśnienia mózgu, nie powodują w zasadzie pojawienia się padaczki. U około 1/5 chorych po otwartym urazie z uszkodzeniem opon mózgowo - rdzeniowych dochodzi do rozwinięcia się padaczki zwanej padaczką pourazową. Niekiedy ataki mogą być pierwszym objawem guza wewnątrzczaszkowego. U części chorych niemożliwe jest czasem odnalezienie tła choroby - wówczas mówimy o padaczce idiopatycznej. Wbrew ogólnym przekonaniom padaczka nie jest chorobą dziedziczną. Cechą, która może być przekazana, jest jedynie niski próg pobudliwości komórek mózgowych, ich duża skłonność do reagowania wyładowaniem padaczkowym na działanie różnych dodatkowych czynników. Osoby o takiej skłonności można więc uważać za obciążone szczególną predyspozycją do padaczki.

Napad padaczkowy powstaje wskutek nieprawidłowych, nadmiernych wyładowań bioelektrycznych w komórkach nerwowych mózgu. Może pojawić się w każdej grupie komórek nerwowych. Jeśli mechanizmy hamujące są niedostatecznie sprawne, szybko przechodzi na inne komórki, prowadząc do gwałtownego zaburzenia pracy całego mózgu. Napad jest wtedy uogólniony i przebiega z reguły z utratą świadomości. Zdarza się, że gwałtowne pobudzenie powstające w określonej grupie komórek zostaje ograniczone i obejmuje tylko niektóre struktury mózgowia. Mamy wówczas do czynienia z napadami "ogniskowymi", częściowymi. Ale pojawia się pytanie: co jest przyczyną / co powoduje te nieprawidłowe, nadmierne wyładowania bioelektryczne? To pytanie nie dotyczy tylko padaczki idiopatycznej ale tak samo tej, w której bezpośrednia przyczyna jest znana (np. uraz oun), gdyż nie zostało w pełni wyjaśnione w jaki sposób wyżej wymienione przyczyny powodują nadmierne wyładowania bioelektryczne w mózgu. Przyjmuje się, że wyładowania te związane są ze zmniejszeniem procesów hamowania w o.u.n. i/lub nasileniem procesów pobudzania. Najprawdopodobniej napady padaczkowe częściowe i ugólnione - grand mal są wynikiem zaburzenia równowagi pomiędzy hamującym neuroprzekaźnictwem GABA-ergicznym a pobudzającym - glutaminianoergicznym ! - szereg leków przeciwpadaczkowych nasila neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne bądź blokuje glutaminianoergiczne.

Wg Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej napady padaczkowe można podzielić na:

1. Napady uogólnione - leżące u ich podłoża wyładowania bioelektryczne obejmują najczęściej od razu cały mózg. Wyróżnia się 3 typy tych napadów :

• duże napady (grand mal); napady toniczno-kloniczne. U ponad połowy chorych zaczyna się ona tzw. aurą, która objawia się różnie, w zależności od rejonu mózgu zajętego przez ognisko padaczkowe. Aurą mogą być halucynacje wzrokowe, słuchowe, smakowe, czuciowe, zaburzenia mówienia czy też mimowolne ruchy jakiejś części ciała. Pod koniec aury chory traci świadomość; jednocześnie pojawia się faza toniczna z bardzo silnym napięciem wszystkich mięśni ciała. Na początku tej fazy chory wydaje czasem nieartykułowany głos lub krzyk, wywołany przedzieraniem się wypieranego z klatki piersiowej powietrza przez krtań zamkniętą napiętymi więzadłami, tzw. strunami głosowymi. Krzyk taki jest nieświadomy i nie oznacza wcale, że chory odczuwa ból lub lęk. W tej samej chwili (lub nawet wcześniej) dochodzi do upadku, jeśli napad zaskoczył chorego np. w pozycji stojącej. Chory może być w tej fazie nadmiernie wyprostowany, wygięty ku tyłowi, a czasem odwrotnie - podkurcza uda i unosi górną część tułowia i głowę. Zdarza się, że przygryza język. Oddychanie jest zatrzymane, a ogromny wysiłek mięśni pochłania bardzo szybko tlen zawarty w krążącej krwi: skóra chorego (zwłaszcza twarzy i rąk) oraz wargi stają się sine. Po kilku-kilkunastu sekundach faza toniczna zaczyna się przekształcać w fazę kloniczną: pojawiają się rytmiczne drgawki (skurcze) z naprzemiennym rozluźnieniem mięśni ciała. Drgawki te stopniowo stają się coraz rzadsze, maleje ich amplituda i wreszcie napięcie mięśni wiotczeje, pojawia się głęboki chrapliwy oddech. W czasie napadu dochodzi także do nadmiernego wydzielania śliny (która wskutek głębszych oddechów bywa pienista), a niekiedy - do mimowolnego oddania moczu, co zdarza się szczególnie wtedy, gdy chory ma pełny pęcherz. Po ustąpieniu drgawek klonicznych pozostaje śpiączka: chory nie reaguje na żadne bodźce, w tym także bólowe. Zwykle dość szybko chory zaczyna odzyskiwać świadomość. Typowy napad trwa ok. 3 min.

• małe napady (petit mal) napady absencyjne; napady nieświadomości. Objawiają się one najczęściej tylko bardzo krótkotrwałą utratą świadomości. Niekiedy wyłączeniu świadomości mogą towarzyszyć inne objawy, np. drganie powiek, nagłe wyprostowanie bądź drgnięcie ciała lub (bardzo rzadko) mimowolne oddanie moczu. Ten typ napadów jest szczególnie częsty u dzieci, zarówno w wieku przedszkolnym, jak i szkolnym. W czasie napadu dziecko nieruchomieje, zamiera w jakiejś pozie, wygląda, jakby zamyśliło się lub zapatrzyło w odległy punkt. Czas trwania napadu jest z reguły krótki i wynosi od 5 do 20 s. Po jego ustąpieniu dziecko natychmiast powraca do przerwanej napadem czynności (zabawy, pisania itp.). Często dzieci nie zdają sobie sprawy z przebytego napadu i przerwy w strumieniu świadomości. Jeśli czas trwania napadu jest krótki, a częstość niewielka, łatwo można w ogóle przeoczyć fakt występowania tych napadów. W przypadku bardzo łagodnego ataku chory może jedynie odczuwać, że coś dziwnego się z nim dzieje. Tego typu padaczka prawie nie rozwija się u ludzi dorosłych. Jednak mogą oni na nią chorować w przypadku, jeśli choroba przetrwa u nich z okresu dzieciństwa. W takim przypadku do napadów nieświadomości mogą dołączyć się napady toniczno-kloniczne.

• masywne - miokloniczne - są to nagłe, wydatne i silne "zrywania", skurcze symetrycznych, różnie rozległych grup mięśni ciała, powodujące gwałtowny ruch (np. nagie przywiedzenie obu ramion i zgięcie w łokciach lub odwrotnie - wyprostowanie rąk z wyrzuceniem trzymanego przedmiotu, a czasem nawet gwałtowne rzucenie się chorego na podłogę).

Napady częściowe - występują wówczas, gdy wyładowanie bioelektryczne pojawią się w określonej okolicy mózgu i - przynajmniej początkowo - ogranicza się tylko do tej okolicy. Napady te dzieli się na:

• Napady częściowe proste - w czasie tych napadów chory zwykle nie traci świadomości; mogą one przebiegać w różny sposób - niekiedy sprowadzające się zaledwie do drgań kciuka i/lub kąta ust, czasem występują jako rytmiczne skurcze kciuka, palca wskazującego czy tez innych palców; mogą też przybierać formę napadów zmysłowych, polegających na rozmaitych doznaniach wzrokowych, słuchowych, smakowych, węchowych lub czuciowych

• napady częściowe złożone - przeciwieństwie do poprzednich napady te przebiegają zwykle z zaburzeniem świadomości, choć nierzadko tylko z jej przymgleniem. W przebiegu tych napadów nie występują drgawki, skurczne itp. Mogą one mieć charakter zaburzeń psychosensorycznych tj. rozmaitego rodzaju zaburzeń widzenia, słuchu, orientacji przestrzennej itp. Mogą też występować jako zaburzenia psychoruchowe - z automatyzmami ruchowymi, polegającymi zwykle na stereotypowym wykonywaniu dość prostych czynności (np. ruchy żucia, odpinanie i zapinanie guzików).

Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych

Wykazano, że pobudzenie układu GABA-ergicznego i zablokowanie receptorów dla pobudzających aminokwasów → kwasu glutaminowego i kwasu asparaginowego, powoduje hamowanie aktywności drgawkowej. Pochodne benzodiazepiny i fenobarbital działają przeciwpadaczkowo poprzez pobudzający wpływ na kompleks receptorowy GABA-A

W tym miejscu warto sobie przypomnieć, że:

1. układ GABA-ergiczny jest głównym układem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków !

2. Pochodne benzodiazepiny i barbiturany (fenobarbital) poprzez związanie się i pobudzanie kompleksu receptorowego GABA-A (kompleks ten posiada receptory dla benzodiazepin, barbituranów i kwasu gamma-aminomasłowego) nasilają hamujące działanie GABA, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia aktywności różnych grup neuronów, będących pod hamującym wpływem układu GABA-ergicznego (patrz: benzodiazepiny i barbiturany).

W rozprzestrzenianiu się aktywności drgawkowej biorą także udział zależne od potencjału kanały sodowe i wapniowe. Praktycznie większość stosowanych leków przeciwpadaczkowych blokuje obydwa te kanały.

Patomechanizm napadów absencyjnych różni się od pozostałych typów napadów. Co ciekawe, wydaje się że w tym wypadku wzrost neuroprzekaźnictwa GABA-ergicznego, zwiększa częstotliwość występowania napadów absencyjnych. Dlatego też skuteczność kwasu walproinowego i pochodnych benzodiazepiny w napadach absencyjnych musi zależeć od innych, nie zdefiniowanych jeszcze mechanizmów, które nie mają nic wspólnego z neuroprzekiaźnictwem GABA-ergicznym.

Lek przeciwpadaczkowy	Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych
		Blokada kanałów sodowych	Blokada kanałów wapniowych	Nasilanie hamowania GABA-ergicznego	Hamowanie układu glutaminia-noergicznego
Benzodiazepiny	+		+
Etosuksymid		+
Fenobarbital	+	+	+	+
Fenytoina	+	+
Karbamazepina	+	+
Kw. walproinowy	+		+	+
Felbamat	+		+	+
Gabapentyna		+	+
Lamotrygina	+			+
Tiagabina			+
Okskarbazepina	+
Topiramat	+	+	+	+
Wigabatryna			+

Zasady stosowania leków przeciwpadaczkowych

• Podawanie leków przeciwpadaczkowych należy zawsze rozpoczynać w formie monoterapii tzn. należy podawać jeden środek przeciwpadaczkowy

• regułą przy wprowadzaniu do terapii leku przeciwpadaczkowego, jest powolne dochodzenie do stężenia terapeutycznego, stopniowe zwiększanie dawek - tak aby 2-3 tygodniach, dojść do pełnej dawki terapeutycznej (im szybciej dochodzi się do stężenia terapeutycznego, tym większe jest ryzyko wystąpienia poważnych objawów niepożądanych

• przy jego niezadowalające skuteczności leku pierwszego → alternatywna monoterapia czyli zamiana jednego leku na drugi. Zmiana leków „na zakładkę” → pierwszy stopniowo wycofywany, drugi stopniowo wprowadzany - nagłe odstawienie leku przeciwpadaczkowego może sprowokować wystąpienie stanu padaczkowego; w przypadku gdy zawiedzie alternatywna monoterapia - rozważana jest konieczność politerapii

• nie powinno się stosować w kombinacji więcej niż trzech leków przeciwpadaczkowych

• jeżeli w czasie kilkuletniej terapii lekami przeciwpadaczkowymi nie obserwuje się napadów, wtedy można rozważyć możliwość jej zakończenia; wycofywanie się z leczenia polega na stopniowym zmniejszaniu dawki leku (dawek leków); okres ten powinien trwać kilka miesięcy; prawdopodobieństwo nawrotu drgawek wynosi około 40% u dorosłych i 1-8% u dzieci w przypadku napadów uogólnionych (w formie grand mal). Jeżeli udaje się całkowicie kontrolować napady przy względnie niskich dawkach leków przeciwpadaczkowych, które nie powodują objawów niepożądanych - to należy zastanowić się, czy warto jest podjąć ryzyko zakończenia terapii!

• przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych nie stanowi przeciwwskazania do zajścia w ciążę - należy jednak przestrzegać kilku zasad:

• powinno się dążyć do monoterapii, np. przy pomocy leku II generacji

• nie należy stosować leków, które mogą powodować wady rozwojowe - uważa się, że takie działanie może wywierać fenytoina, prymidon i kwas walproinowy. Szczególnie silnie teratogennym lekiem był trimetadion - został wycofany z lecznictwa.

• prawdopodobieństwo wad rozwojowych znacznie wzrasta, gdy ciężarna przyjmująca leki przeciwpadaczkowe spożywa alkohol i pali papierosy

Około 80% pacjentów z padaczką można skutecznie leczyć. U ponad 20% chorych - mimo leczenia farmakologicznego - nie udaje się w pełni opanować napadów. Wśród przyczyn braku efektu terapeutycznego wymienia się nieodpowiedni dobór leku (leków), ich nieregularne stosowanie i w zbyt małych dawkach, a zwłaszcza przedwczesne odstawienie przepisanych preparatów (nierzadko bez porozumienia się w tej sprawie z lekarzem).

Charakterystyka i podział poszczególnych leków przecipadaczkowych

Leki przeciwpadaczkowe I generacji (tzw. stare leki przeciwpadaczkowe)

1. Pochodne hydantoiny

a) Fenytoina (Phenytoinum, Epanutin)

● skuteczna w zapobieganiu napadom częściowym i uogólnionym toniczno- klonicznym (grand mal), swój efekt wywiera poprzez blokadę kanałów sodowych i wapniowych.

● interakcje: fenobarbital i karbamazepina oraz alkohol etylowy, jako induktory enzymatyczne, wzmagają metabolizm fenytoiny przez co zmniejszają jej stężenie we krwi - w efekcie skracają jej czas działania. Leki zwiększające stężenie fenytoiny (poprzez zahamowanie jej eliminacji) we krwi to: kwas p-aminosalicylowy, fenylbutazon, dikumarol, propranolol. Fenytoina jako silny induktor enzymatyczny zmniejsza m.in. metabolizm deksametazonu, digoksyny i doustnych środków antykoncepcyjnych, zmniejszając i skracając ich działanie.

● objawy niepożądane: oczopląs, niezborność ruchów, podwójne widzenie, senność, nudności. Stosowanie fenytoiny u dzieci i młodzieży jest zdecydowanie ograniczone gdyż niesie ze sobą ryzyko przerostu dziąseł, hirsutyzm (nadmierne owłosienie), osteomalacji i hipokalcemii. U dorosłych objawy te występują bardzo rzadko.

2. Karbamazepina (Amizepin, Tegretol)

• stosowana w napadach częściowych i uogólnionych toniczno klonicznych. Podobnie jak fenytoina blokuje kanały sodowe i wapniowe.

• objawy niepożądane: oczopląs, nieostre widzenie, niezborność ruchów, podwójne widzenie (często ten objaw może komplikować terapię już przy względnie niskich dawkach); może pojawić się nadwrażliwość na lek

• na początku terapii, t ½ oscyluje w granicach 30 godzin, jednak na skutek tzw. autoindukcji enzymów wątrobowych może ulec on skróceniu do 20 (lub nawet mniej) godzin !

• interakcje: propoksyfen zwiększa stężenie karabamazepiny we krwi o 40%; karbamazepina może osłabiać efekt terapeutyczny doustnego leku przeciwzakrzepowego - warfaryny.

3. Pochodne kwasu barbiturowego - trzy pochodne tego kwasu są stosowane jako leki przeciwpadaczkowe; skuteczne w napadach częściowych i uogólnionych toniczno-klonicznych.

a) Fenobarbital (Luminal)

• zaostrza przebieg padaczki absencyjnej !

• interakcje: silny aktywator enzymów mikrosomalnych wątrobowy → (patrz leki nasenne)

• objaw niepożądany, który znacznie ogranicza stosowanie tego leku to senność (na skutek tolerancji objaw ten może ulec osłabieniu); u dzieci może wywołać nasilenie aktywności ruchowej

b) Metylofenobarbital (Prominal)

c) Benzobarbital (Benzonal)

4. Prymidon (Mizodin)

• stosowany w leczeniu napadów częściowych i uogólnionych → drgawki toniczno klonicznych

• ulega w organizmie rozkładowi do fenobarbitalu i fenyloetylomelanamidu, które mają działanie przeciwdrgawkowe; substancja macierzysta czyli prymidon również wywiera takie działanie

5. Kwas walproinowy (Apilepsin, Convulex, Vupral, Dipromal, Depakine)

• szeroki zakres działania! tzn. hamuje wszystkie formy napadów uogólnionych (petit mal, grand mal i napady miokloniczne) oraz napady częściowe

• mechanizm: kwas walproinowy hamuje aktywności enzymu, transaminazy, która rozkłada w szczelinie synaptycznej kwas gamma-aminomasłowy (GABA). W efekcie zwiększa się stężenie GABA w szczelinie synaptycznej, czyli dochodzi do nasilenia aktywności układu GABA-ergicznego.

• dobrze tolerowany (czasami nudności i wymioty), tym niemniej opisano działanie hepatotoksyczne, szczególnie u dzieci przy politerapii

• w przeciwieństwie do wielu leków przeciwpadaczkowych, będących induktorami enzymów wątrobowych, lek ten hamuje aktywność tych enzymów - w efekcie może podwyższać stężenie innych leków p-padaczkowych - szczególnie silną interakcję obserwuje się z karbamazepiną ! - nasilenie jej działań niepożądanych

6. Imidy kwasu bursztynowego - stosowane w celu zapobiegania napadom absencyjnym

1. Etosuksymid (RONTON, SUXINUTIN) najczęściej stosowany z tej grupy

• bezpieczny lek, bez poważnych objawów niepożądanych przy jego stosowaniu

1. Fensuksymid

2. Metsuksymid - oba rzadko stosowane

7. Pochodne benzodiazepiny

1. Diazepam (RELANIUM) - stosowany do przerywania stanu padaczkowego. Doustne długotrwałe stosowanie diazepamu nie jest zalecane ze względu na szybki rozwój tolerancji → zanik efektu terapeutycznego

2. Klonazepam (CLONAZEPAMUM, RIVOTRIL) - stosowany w napadach mioklonicznych i absencyjnych a także w terapii stanu padaczkowego; objawy niepożądane: senność, niezborność ruchów, zmiany nastroju

Leki p-padaczkowe II generacji (tzw. nowe leki przeciwpadaczkowe) - Leki te pojawiły się w powszechnym użyciu w latach 90-tych XX wieku. Cechuje je: dobra skuteczność, mniejsza zdolność wchodzenia w interakcje farmakokinetyczne, mniej objawów ubocznych

1. Felbamat (TALOXA)

• istnieje ryzyko uszkodzenia szpiku kostnego - obecnie stosowany jedynie w opornych na inne leki napadach padaczkowych

• Gabapentyna (GABAX) - podnosi stężenie GABA w mózgu i blokuje napływ jonów wapniowych do neuronu

• objawy niepożądane - senność, zawroty głowy, niezborność ruchów, zwiększenie masy ciała

3. Lamotrygina (LAMICTAL, LAMITRIN, PLEXXO) - hamuje rozprzestrzenianie się aktywności drgawkowej poprzez blokowanie kanałów sodowych

• objawy niepożądane - reakcje alergiczne, bóle i zawroty głowy, niezborność ruchów, oczopląs, senność (lub wręcz przeciwnie - bezsenność)

4. Tiagabina - szczególnie skuteczna w napadach częściowych

• Mechanizm działania: hamuje wychwyt zwrotny GABA do zakończeń nerwowych, tym samym zwiększając stężenie jego stężenie w przestrzeni synaptycznej → nasilone przekaźnictwo GABA-ergiczne

• objawy niepożądane: bóle i zawroty głowy, senność i nudności

5. Topiramat (TOPAMAX)

• Hamuje występowanie napadów częściowych i napadów uogólnionych typu grand mal

• jako jedyny z nowych leków p-padaczkowych został dopuszczony do stosowania u dzieci od 2-go roku życia

• objawy niepożądane - rzadko obserwowane reakcje alergiczne; pozostałe - j.w.; dodatkowo może dojść do znacznej utraty masy ciała lub kamicy nerkowej

6. Wigabatryna (SABRIL)

• głównym wskazaniem jest padaczka częściowa której nie można zwalczyć innymi lekami

• zwiększa ona stężenie GABA w przestrzeni synaptycznej, hamując aktywność transaminazy, która rozkłada ten neuroprzekaźnik (patrz kwas walproinowy)

• może nasilać napady absencyjne, opisano przypadki depresji i toksycznego wpływu na siatkówkę

Lek przeciwpadaczkowy	Skuteczność leków przeciwpadaczkowych
		Rodzaj napadów
		Grand mal	Miokloniczne	Częściowe	Petit mal
Benzodiazepiny	+	+	+	+
Etosuksymid				+
Fenobarbital	+	+	+
Fenytoina	+		+
Karbamazepina	+		+
Kw. walproinowy	+	+	+	+
Felbamat	+	+	+
Gabapentyna			+
Lamotrygina	+	+	+	+
Tiagabina			+
Okskarbazepina	+		+
Topiramat	+	+	+
Wigabatryna			+
Prymidon	+	+	+

Leki stosowane w leczeniu stany padaczkowego

Stan padaczkowy polega na stałej lub często powtarzającej się aktywności drgawkowej, która trwa przynajmniej 30 minut. Wymaga on szybkiej interwencji lekarskiej - drgawki trwające ponad godzinę mogą doprowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń mózgu (w skutek masywnej neurodegeneracji neuronów) a nawet zgonu.

Leczenie polega na podawaniu drogą parentertalną przede wszystkim diazepamu. Skutecznymi lekami są również fenytoina, fenobarbital i kwas walproinowy.

Podczas stanu padaczkowego zachodzą intensywne procesy neurodegeneracyjne, które po przebytym stanie padaczkowym mogą m.in. obniżyć próg pobudliwości drgawkowej (czyli ułatwić kolejne napady), spowodować zaburzenia procesów kojarzenia i pamięci oraz wywołać zmiany osobowości chorych. Dlatego ważne jest podawanie leków, które nie tylko przerywają aktywność drgawkową ale mają też właściwości neuroprotekcyjne (neuroprotekcyjne - czyli posiadające właściwości ochronne wobec komórek nerwowych). Takim lekiem jest diazepam, ale nie fenytoina. Z nowych leków przeciwpadaczkowych (II generacji) działanie neuroprotekcyjne posiadają tiagabina, topiramat i wigabatryna. W chwili obecnej brak jest jednak postaci tych leków do stosowania parenteralnego.

Zwykle przy wystąpieniu stanu padaczkowego w I rzucie stosuje się:

10 mg diazepamu powoli i.v. lub 2 mg klonazepamu i.v., tlen

4

---