PODSTAWY FARMAKOKINETYKI

Farmakokinetyka zajmuje się losem leku w ustroju (szybkością procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i eliminacji) w oparciu o metody analityczne i matematyczne.

Losy leków w organizmie

Po podaniu leku do organizmu w określonej postaci dochodzi do licznych następujących po sobie i związanych ze sobą procesów, które obejmują to, co dzieje się z lekami w organizmie, czyli losy leku w organizmie. Niektórzy określają całość tych procesów terminem LADME

L - liberation (uwolnienie)

A - absorbtion (wchłanianie)

D - distribution (rozmieszczenie)

M - metabolism (metabolizm, biotransformacja)

E - elimination (wydalanie)

1. Uwalnianie substancji leczniczych (L)

Pierwszym procesem warunkującym działanie leku jest jego „uwolnienie” z danej postaci, ponieważ niezbędnym warunkiem wchłaniania leku jest jego obecność w formie rozpuszczonej. Lek, który nie zostanie uwolniony z preparatu i nie przejdzie do fazy płynnej, na ogół nie ulega wchłonięciu. Ilość uwolnionego z preparatu i przechodzącego do roztworu leku określa się jako oddawalność, co w dużej mierze decyduje o dostępności biologicznej leku (bioavability).

• szybkość uwalniania zależy od postaci leku

• proces ten polega na rozpadzie postaci leku (tabletki, kapsułki), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji tej substancji z miejsca podania do miejsca wchłaniania

2. Wchłanianie leku (A)

Aby lek wywarł działanie ogólne, musi ulec wchłonięciu z miejsca podania i dostać się do krwioobiegu. Wchłanianie czyli absorpcja jest uwarunkowana wieloma czynnikami - zależy z jednej strony od właściwości fizykochemicznych leku (rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji, budowa chemiczna), z drugiej zaś warunkują go właściwości barier biologicznych w miejscu wchłaniania (ich struktura morfologiczna, skład chemiczny, ładunek elektryczny itd.). Leki mogą się wchłaniać się do krążenia ogólnego przez skórę, płuca, błony śluzowe jamy ustnej, żołądka i jelit oraz z tkanki podskórnej i mięśniowej.

• Wchłanianie przez skórę - stosowanie leków na powierzchnię skóry ma najczęściej na celu działanie miejscowe. Do krwi większość leków wchłania się przez skórę tylko w stopniu nieznacznym, jednakże w ostatnich latach wprowadza się tzw. transdermalne podawanie leków o działaniu ogólnym. Przez skórę leki mogą się wchłaniać dwiema drogami:

1. transepidermalnie - przez naskórek

2. transfolikularnie - przez torebki włosa oraz gruczoły łojowe i potowe

Naskórek jest mało przenikliwy dla leków ze względu na swoją grubość. Tą drogą wchłaniają się głównie związki lipofilne. Jednakże również związki hydrofilne mogą się wchłaniać przez skórę przy zastosowaniu ich w odpowiedniej postaci.

• Wchłanianie przez płuca - (patrz sposoby wprowadzania leków od organizmu) intensywność wchłaniania zależy od gradientu ciśnienia parcjalnego gazu lub pary w powietrzu pęcherzykowym i krwi. Płuca stanowią miejsce podania leków w postaci gazów, par cieczy lotnych (głównie wziewne leki znieczulające ogólnie) i cząsteczek ciał stałych w aerozolach czy zawiesinach.

• Wchłanianie w jamie ustnej - (patrz sposoby wprowadzania leków od organizmu) błona śluzowa jamy ustnej jest bardzo silnie ukrwiona - z tego powodu wiele leków, zarówno lipofilnych jak i hydrofilnych, bardzo dobrze wchłania z tego miejsca. Należą tu m.in. nitrogliceryna, morfina, hormony płciowe, wiele leków działających na układ autonomiczny.

• Wchłanianie z żołądka - (patrz sposoby wprowadzania leków od organizmu) wchłaniają się tu niezjonizowane słabe zasady (kofeina, fenazon) i słabe kwasy (kwas salicylowy, barbiturowy). Zmiana kwasowości soku żołądkowego (np. nadkwaśność czy niedokwaśność) może znacznie zmieniać stopień wchłaniania leków. Nie bez znaczenia jest również wrażliwość niektórych leków na kwaśne środowisko i pepsynę. Na przykład benzylopenicylina wchłaniałaby się bardzo dobrze z żołądka, gdyby nie ulegała pod wpływem HCl hydrolizie i unieczynnieniu. Z tego powodu leki wrażliwe na działanie kwasów podaje się doustnie w postaci kapsułek lub drażetek (z powłoczką dojelitową) nie rozpuszczających się w kwaśnym środowisku

• Wchłanianie w jelitach - (patrz sposoby wprowadzania leków od organizmu) Jelita, zwłaszcza cienkie, są głównym i najważniejszym miejscem wchłaniania leków podawanych doustnie. Bardzo istotne we wchłanianiu jelitowym ma skład i ilość treści jelitowej. Na ogół leki podane na czczo, czyli na nie wypełniony treścią przewód pokarmowy, wchłaniają się lepiej niż podane podczas lub po jedzeniu. Rodzaj spożywanych pokarmów może również zmieniać wchłanianie leków z jelit. Tetracykliny podawane równocześnie z mlekiem w znacznie mniejszym stopniu wchłaniają się z jelit. Przyczyną jest duża zawartość jonów wapniowych w mleku, z którymi tetracykliny tworzą nie wchłaniające się połączenia chelatowe.

• Wchłanianie z tkanki podskórnej i mięśniowej - (patrz sposoby wprowadzania leków od organizmu) leki podane we wstrzyknięciach do tych tkanek wchłaniają się bezpośrednio do krwi. Na szybkość wchłaniania się z tych miejsc istotny wpływ ma rodzaj zastosowanego rozpuszczalnika. Roztwory olejowe, zawiesiny wchłaniają się wolniej niż roztwory wodne.

3. Dystrybucja leków w organizmie (D)

Kompartment - jest to pojęcie umowne, które oznacza objętość (przestrzeń) organizmu w której lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu.

W farmakokinetyce posługujemy się tzw. modelami kompartmentowymi by przedstawić procesy dystrybucji (rozmieszczenia) leków w organizmie. Wyróżnić możemy:

a) model dwukompartmentowy:

• kompartment centralny - krew

• kompartment obwodowy - tkanki

b) model trójkompartmentowy:

• kompartment centralny - krew

• kompartment śródtkankowy - płyn zewnątrzkomórkowy

• kompartment wewnątrzkomórkowy - płyn wewnątrzkomórkowy

Substancja lecznicza po wchłonięciu do krwi (kompartment 1) ulega dystrybucji do kompartmentu 2, czyli tkankowego (wątroba, kości, płyny ustrojowe itp.) → w odniesieniu do modelu dwukompartentowego.

Procesy dystrybucji polegają więc na przenikaniu leków i ich metabolitów przez różnego typu błony biologiczne do płynu zewnątrzkomórkowego i wewnątrzkomórkowego (w przypadku leków przenikających do wnętrza komórek) określonych tkanek, narządów.

O procesie dystrybucji (rozmieszczenia) leków w organizmie decydują:

• stopień wiązania się leku z białkami osocza

• zdolność przenikania (penetracji) leku przez błon biologiczne (wysoka dla leków lipofilnych)

• stopień ukrwienia tkanek i szybkość przepływu krwi w ich obrębie

• powinowactwo leku do tkanki

Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek

• lek po wchłonięciu z miejsca podania do krwi wiąże się w mniejszym lub większym stopniu z białkami, głównie z albuminami

• kompleks lek-białko nie może przechodzić przez błony biologiczne, nie ulega metabolizmowi ani wydalaniu; lek związany z białkiem jest nieczynny; tylko frakcja wolna leku (nie związana z białkami) może wywierać efekt farmakologiczny, ulegać procesowi biotransformacji oraz wydaleniu z organizmu

• nie związane z białkami cząsteczki leku przenikają z krwi do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a stąd do komórek

• lek związany białkiem nie ulega eliminacji i jest w pewnym stopniu jakby „trzymany w rezerwie” - stanowi formę magazynu, z którego jest wolno uwalniany w miarę zmniejszania się frakcji wolnej leku w płynach ustrojowych

• wiązanie leku z białkami jest odwracalne, zależy od pH środowiska, temperatury, właściwości fizykochemicznych leku - stopień wiązania leku z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników warunkujących szybkość i długość jego działania

• w przypadku silnego wiązania leku z białkami (np. 98%), tylko około 2% wprowadzonej dawki leku pozostaje we krwi jako frakcja wolna i tylko ta część może przenikać do tkanek i wywierać efekt terapeutyczny - leki o takich właściwościach zwykle działają długo (stopniowe uwalnianie leku z „rezerwy”) ale efekt farmakologiczny wywierają wolno (po jakimś czasie „utajenia”), np. glikozyd nasercowy digitoksyna

• leki, które wiążą się z białkami w małym stopniu zwykle wywierają szybki efekt farmakologiczny ale działają krótkotrwałe i wydalane są szybko

Transport leków przez błony biologiczne

Zanim lek dotrze do miejsc swego działania musi przeniknąć wiele błon biologicznych. Zdolność przenikania (penetracji) leków przez błony biologiczne i stopień tego przenikania, decyduje w ogromnej mierze o losach leków w organizmie i ich działaniu !

Rodzaje błon biologicznych - wyróżniamy różne rodzaje błon biologicznych w zależności czy to na poziomie subkomórkowym, komórkowym czy też narządowym. Dla dystrybucji leku istotne są:

• błony komórkowe

• wewnątrzkomórkowe układy błonowe (błona jądrowa, membrany mitochondriów)

• błony śluzowe poszczególnych układów (pokarmowego, oddechowego itd.)

• układy błonowe oddzielające krew od innych płynów ustrojowych bądź narządów np. bariera krew-mózg, bariera krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, bariera krew-łożysko, bariera krew-mleko.

Rodzaje transportu przez błony:

• dyfuzja bierna - jest podstawowym mechanizmem przenikania większości leków przez błony biologiczne. Wskutek dyfuzji biernej przenikać mogą tylko cząsteczki niezjonozowane i rozpuszczalne w tłuszczach czyli lipofilne (błony komórkowe zbudowane są z lipidów stąd leki lipofilne dobrze przenikają przez nie). Szybkość i stopień dyfuzji biernej jest zdeterminowane różnicą (gradientem) stężeń leku po obu stronach błony - dyfuzja prosta przebiega zgodnie z różnicą stężeń po obu stronach błony; proces ten przebiega bez nakładu energii.

• dyfuzja przez pory - przenikanie leku rozpuszczonego w wodzie przez wypełnione wodą kanaliki (pory) w ścianie błony. Ten rodzaj transportu dotyczy leków o właściwościach hydrofilnych. W tym przypadku lek dostaje się razem z rozpuszczalnikiem (wodą) z kompartmentu śródtkankowego do kompartmentu wewnątrzkomórkowego (→ w odniesieniu do modelu trójkompartmentowego). Szybkość i stopień transportu w tym przypadku zależy od wielkości cząsteczek leku. Im mniejsza cząsteczka tym łatwiej i szybciej dyfunduje przez pory.

• transport przenośnikowy - zakłada się, ze transport ten jest związany z obecnością w błonie specjalnego systemu przenośnikowego. Przenośnik jest to składnik komórki, który mając określone powinowactwo wiąże się chemicznie z transportowaną substancją. Kompleks przenośnik-związek dyfunduje z jednej strony błony na drugą, gdzie ulega ponownej dysocjacji, uwalniając cząsteczkę związku do fazy wodnej. Przenośnik natomiast powraca do swego pierwotnego położenia, gdzie może ponownie przyłączyć następną cząsteczkę. Przenośnik jest obecny w błonie tylko w pewnej określonej ilości stąd szybkość takiego transportu jest ograniczona liczbą cząsteczek przenośnika. Transport ten zwiększa się w miarę zwiększania się stężenia substancji transportowanej ale tylko do pewnej granicy - jeżeli dojdzie do maksymalnego wysycenia cząsteczek przenośnika lekiem, osiągnięta zostanie maksymalna szybkość transportu danego leku przez błony. Tak więc zwiększenie dawki leku w takim wypadku nie spowoduje przyspieszenia transportu, ani nie zwiększy jego stężenia wewnątrz komórki w porównaniu do wartości osiąganych przy dawce, przy której doszło do maksymalnego wysycenia przenośnika lekiem. Wyróżniamy dwa rodzaje transportu przenośnikowego:

• transport czynny - przeciw gradientowi stężeń, odbywający się z nakładem energii (zależny od dostawy energii). Transport czynny ma znaczenie w transporcie leków przez barierę krew- płyn mózgowo-rdzieniowy, krew-łożysko oraz przez inne bariery ustrojowe a ponadto w wydzielaniu nerkowym (kanalikowym) leków do moczu

• dyfuzja ułatwiona - jest to transport przenośnikowy działający zgodnie z różnicą (gradientem) stężeń cząsteczek transportowanych. Jest niezależny od dostarczenia energii. Nie odgrywa on większej roli w transporcie leków.

• pinocytoza - polega ona na tym, że małe kuleczki cieczy lub małe cząsteczki stałe wnikają w postaci wodniczki do błony, wędrują do jej przeciwległej ściany i tam zostają usunięte do fazy wodnej. Ta forma transportu przypomina fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi. W transporcie leków pinocytoza odgrywa rolę niewielką.

Stopień ukrwienia tkanek a dystrybucja leków

Istotnym czynnikiem determinującym rozmieszczenie leków wewnątrz organizmu i przenikanie ich do tkanek, jest ukrwienie danej tkanki. Przenikanie leków przez ścianę naczyń włosowatych jest tak szybkie, ze zasadniczym czynnikiem warunkującym stopień przenikania leku z krwi do tkanek jest czas przebywania krwi oraz jej ilość w naczyniach włosowatych danego narządu czy tkanki. Z tego powodu leki lepiej przenikają do tkanek bogato ukrwionych (unaczynionych) niż do tkanek słabo ukrwionych (np. kości, chrząstki, części obwodowe ciała).

Powinowactwo leków do tkanek

Niektóre leki mają szczególne powinowactwo do określonych tkanek lub struktur, w wyniku czego są w nich kumulowane (gromadzone) i osiągają stężenia większe niż we krwi. Na przykład związki o znacznej rozpuszczalności w tłuszczach (tiopental) gromadzą się wybiórczo w bogatych w lipidy tkankach, jak tkanka tłuszczowa podskórna, wątroba, nerki. Jeśli lek ponownie jest oddany do krwi (refluks), będzie to powodować przedłużone jego działanie.

4. Metabolizm (biotransformacja) (M)

Jest to biochemiczny proces przemian leków w organizmie, zachodzi głównie w mikrosomach wątroby, które zawierają aktywne układy enzymatyczne (tzw. enzymy mikrosomalne) → w metabolizmie leków istotną rolę odgrywa cytochrom P-450 i jego izoenzymy

Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leków zachodzą w 2 fazach:

Reakcje I fazy - to procesy rozkładu, do których zaliczamy reakcje: utlenienia, redukcji, hydrolizy i in. Reakcje I fazy mogą :

1. Prowadzić do unieczynnienia leku (najczęściej); procesy te modyfikują budowę chemiczną leku w ten sposób, aby mogły zajść reakcje II fazy, tj. doprowadzają do wytworzenia odpowiednich grup czynnych, umożliwiających procesy sprzęgania; w tym znaczeniu reakcje pierwszej fazy stanowią przygotowanie do fazy II

2. Nie zmieniać działania farmakologicznego leku a nawet go aktywować (rzadziej); polega to na tym, że w wyniku reakcji I fazy powstają metabolity o równie silnym lub silniejszym działaniu niż substancja wyjściowa; przykłady: działająca silnie przeciwbólowo heroina jest przekształcana w organizmie do morfiny, która wywiera zbliżony efekt, bromheksyna (Flegamina) ulega przemianie ambroksolu, który działa silniej niż substancja wyjściowa.

Reakcje II fazy - to procesy syntezy, polegające na sprzęganiu (koniugacji) metabolitów w powstałych w reakcjach I fazy z różnymi związkami endogennymi, którymi najczęściej są: kwas glukuronowy, siarkowy, octowy, glicyna. W wyniku tych reakcji powstają związki nieczynne, które są dobrze rozpuszczalne w wodzie i łatwo mogą być wydalone z organizmu.

Nie wszystkie leki ulegają biotransformacji w organizmie - wiele z nich wydalanych jest w formie niezmienionej.

Czynniki wpływające na metabolizm leków:

1. Czynniki genetyczne

2. Płeć - większa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby u mężczyzn niż u kobiet - szybszy metabolizm leków u mężczyzn

3. Wiek - mniejsza aktywność enzymów mikrosomalnych u noworodków (większość leków jest dla nich toksyczna), aktywność zmniejsza się również w starszym wieku

4. Stany patologiczne - stany patologiczne narządów, szczególnie wątroby - prowadzą do upośledzenia biotransformacji leków i przedłużenia czasu ich działania

5. Droga podania - po podaniu doustnym niektórych leków stwierdza się nasilenie metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia)

6. Interakcje - leki wpływające na aktywność enzymów mikrosomalnych (aktywatory lub inaktywatory tych enzymów) mogą zmieniać metabolizm innych jednocześnie stosowanych leków

5. Eliminacja - wydalanie leków (E)

• leki i ich metabolity mogą być wydalane z ustroju z moczem, żółcią (z kałem), śliną, potem, mlekiem i z wydychanym powietrzem.

• najważniejsza droga eliminacji leku są nerki (np. sulfonamidy, penicyliny, antybiotyki aminoglikozydowe)- w stanie upośledzenia czynności nerek może dochodzić do znacznego wzrostu stężenia leku we krwi - stąd konieczna jest w takich wypadkach modyfikacja jego dawkowania. Drugim ważnym narządem odpowiedzialnym za eliminację leku jest wątroba. Leki są wydalane z żółcią (np. z antybiotyków: makrolidy, linkozamidy) w postaci niezmienionej lub w formie metabolitów.

• znajomość dróg wydalania leków ma znaczenie kliniczne szczególnie w odniesieniu do antybiotykoterapii - w zakażeniach dróg moczowych stosowane są te antybiotyki, które głównie wydalają się z moczem (w formie niezmienionej) natomiast w zakażeniach dróg żółciowych podaje się antybiotyki, które w dużej mierze wydalane są z żółcią (w formie niezmienionej).

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Biologiczny okres półtrwania (t_1/2 lub t_0,5) - określa czas po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejszy się o połowę. Miarą biologicznego okresu półtrwania jest jednostka czasu. Parametr ten jest swoisty dla danego leku i najczęściej nie jest zależny od dawki

Znaczenie kliniczne biologicznego okresu półtrwania:

Znajomość wartości biologicznych okresów półtrwania leków jest konieczna dla ustalenia optymalnego schematu dawkowania leku. Jest to szczególnie ważne dla leków, w przypadku których wymagane jest utrzymanie stałego minimalnego stężenia leczniczego w organizmie - przede wszystkim dotyczy to leków o działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwnowotworowym oraz leków nasercowych.

Jeśli t_1/2 danego antybiotyku jest krótki i antybiotyk jest podawany zbyt rzadko (w dużych przedziałach czasu), to stężenie przeciwbakteryjne będzie się utrzymywało przez zbyt krótki czas - efektem tego będzie nieskuteczność leczenia zakażenia a ponadto ryzyko narastania oporności bakterii. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że przy określonej wielkości dawek najbardziej właściwy jest taki przedział czasu między dawkami, który jest mniej więcej równy 1-4-krotnemu biologicznemu okresowi półtrwania - jeżeli chce się utrzymać stałe stężenie leku we krwi.

Dostępność biologiczna leku lub biodostępność (F) wyrażana w % - procent dawki leku podanego pozanaczyniowo, jaki dociera do krążenia ogólnego po wchłonięciu się z miejsca podania.

Nie jest to równoznaczne z wchłanianiem, ponieważ po wchłonięciu się z przewodu pokarmowego, niektóre leki ulegają tzw. efektowi pierwszego przejścia (czyli są w pewnym % unieczynniane; patrz wcześniej) więc w tych przypadkach do krążenia ogólnego dociera mniejsza ilość leku, w porównaniu do jego ilości wchłoniętego z jelit.

Dostępności biologicznej nie określa się dla leków podanych dożylnie gdyż w tym przypadku wiadome jest, że wynosi ona 100 %.

Jeżeli F dla danego leku przy jego podaniu domięśniowym wynosi 60 % - znaczy to, że 60 % leku podanego tą drogą dostanie się do krążenia ogólnego.

Stężenie maksymalne leku (C_max) - jest to najwyższe stężenie leku jakie jest osiągane w osoczu po pozanaczyniowym podaniu leku w określonej dawce.

Czas osiągania stężenia maksymalnego we krwi (T_max) - czyli jest to czas jaki mija od podania leku pozanaczyniowo do osiągnięcia przez niego C_max

Objętość dystrybucji (Vd) wyrażana l/kg - jest to hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek po równomiernym rozmieszczeniu miałby takie samo stężenie jak we krwi.

Parametr ten opisuje stopień dystrybucji leku w organizmie. Z pewnym uproszczeniem można stwierdzić, że:

• leki posiadające dużą wartość Vd - łatwo przenikają przez błony biologiczne do kompartmentu obwodowego - wykazują dobrą penetrację całego organizmu

• leki posiadające małą wartość Vd - słabo przenikają przez błony biologiczne do kompartmentu obwodowego (lub wcale) - wykazują słabą penetracje tkanek i narządów

Stała eliminacji K_el - jest to odsetek zmniejszania się stężenia leku we krwi w jednostce czasu. Parametr ten określa szybkość eliminacji leku z organizmu. Szybkość ta jest w zasadzie wartością stałą dla danego leku i nie zależy od dawki.

Im większa jest wartość K_el tym krótszy jest biologiczny okres półtrwania czyli tym szybciej dochodzi do eliminacji leku z ustroju.

Jeśli K_el dla danego leku wynosi 0,15 h^-1 oznacza to, że co godzinę stężenie tego leku we krwi zmniejsza się o 15 %

PODSTAWY FARMAKODYNAMIKI

Mechanizmy działania leków

Przez pojęcie „mechanizm działania leku” rozumiemy jego wpływ na żywy organizm w wyniku czego dochodzi do zmian czynności komórek i tkanek organizmu co prowadzi do powstania określonego efektu farmakologicznego

Lek może oddziaływać na organizm na różnych drogach. Upraszczając można wyróżnić trzy typy mechanizmów w jaki działają leki:

1. Mechanizm fizykochemiczny - w tym wypadku leki nie łączą się ze swoistymi receptorami w określonych tkankach ale wywierają efekty farmakologiczne poprzez działania fizykochemiczne np. poprzez zmianę przepuszczalności błon komórkowych. Przykładem jest tu lidokaina (lek przeciwarytmiczny i znieczulający miejscowo), która hamuje kanały sodowe w błonach komórkowych. Z kolei niektóre leki przeczyszczające z grupy detergentów, wykazują swoje działanie poprzez zmniejszenie napięcia powierzchniowego zalegającej treści jelit grubych. Do leków o fizykochemicznym mechanizmie działania zaliczamy tez m.in. leki znieczulające ogólnie, leki neutralizujące kwas solny żołądka, osmotyczne środki przeczyszczające.

2. Mechanizm biochemiczny - w tym wypadku lek reaguje chemicznie z „receptorem”, którym jest enzym, koenzym lub substrat - wynikiem jest zmiana czynności komórki, narządu na skutek hamowania lub nasilenia aktywności enzymów, np. fizostygmina hamuje aktywność enzymu acetylocholinoesterazy, która rozkłada acetylocholinę. W wyniku tego dochodzi do nagromadzenia się acetylocholiny w szczelinie synaptycznej, skutkiem czego, działa ona ze zwiększoną siłą na receptory muskarynowe → dochodzi do pobudzenia układu parasymaptycznego.

3. Mechanizm receptorowy - lek wiąże się ze specyficznym receptorem błonowym komórki (wysoko wyspecjalizowanym białkiem), w wyniku czego dochodzi do zmian jej czynności

Receptor - swoiste miejsce wiązania leku z komórką, zazwyczaj na jej powierzchni, które pośredniczy w działaniu leku.

Receptory są przede wszystkim miejscami wiązania naturalnych, endogennych przekaźników (np. acetylocholiny, adrenaliny, serotoniny itd.), które dzięki nim wpływają na różne funkcje organizmu. Leki „wykorzystują” te same receptory, naśladując działanie endogennych neuroprzekaźników lub hamując ich działanie.

Lek o działaniu receptorowym charakteryzuje się:

• powinowactwem do receptora - czyli zdolnością do wiązania się z receptorem; leki o dużym powinowactwie łatwo łączą się z receptorem i mogą wypierać z połączeń z receptorem leki o mniejszym powinowactwie. Ale sam fakt łączenia się z receptorem nie wystarczy do pobudzenia receptora. Konieczna jest jeszcze tzw. aktywność wewnętrzna leku.

• aktywnością wewnętrzną - zdolność do pobudzania receptora i wywoływania reakcji fizjologicznej o natężeniu względnym do naturalnego mediatora chemicznego który pobudza te receptory (np. lek pilokarpina pobudza receptory muskarynowe, które fizjologicznie pobudzane są przez acetylocholinę)

W wyniku związania się leku z receptorem może dojść do pobudzenia (leki - agoniści) lub blokowania (leki - antagoniści) receptora !!!

ANTAGONISTA - JEST TO LEK, KTÓRY BLOKUJE DOSTĘP SUBSTANCJI AKTYWUJĄCYCH, ENDOGENNYCH LUB EGZOGENNYCH DO RECEPTORA; CHARAKTERYZUJE SIĘ POWINOWACTWEM DO RECEPTORA, ALE BRAKIEM AKTYWNOŚCI WEWNĘTRZNEJ !!! Gdy receptor jest „zajęty” (zablokowany) przez antagonistę, wówczas agonista (często naturalny neuroprzekaźnik np. adrenalina, acetylocholina) nie może połączyć się z receptorem i wywołać efektu farmakologicznego np. propranolol jest antagonistą receptorów β₁-adrenergicznych w sercu, blokując je nie dopuszcza do powiązania się z nimi noradrenaliny, która jest agonistą tych receptorów (efektem farmakologicznym tego jest zwolnienie czynności serca oraz zmniejszenie siły jego skurczu).

AGONISTA - POSIADA ZDOLNOŚĆ DO AKTYWACJI RECEPTORA; CHARAKTERYZUJE SIĘ POWINOWACTWEM DO RECEPTORA I AKTYWNOŚCIĄ WEWNĘTRZNĄ. Na przykład fenylefryna wiąże się z receptorami α₁-adrenergicznymi naczyniach i pobudza je, czego efektem jest skurcz naczyń (fenylefryna naśladuje w tym wypadku działanie fizjologicznego neuroprzekaźnika, noradrenaliny)

Receptory można podzielić na 2 grupy:

• metabotropowe - pobudzenie tych receptorów prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia syntezy wtórnego przekaźnika (cAMP, IP₃, DAG) w komórce; należą tu między innymi: receptory α- i β-adrenergiczne, muskarynowe (M), serotoninergiczne (5-HT), dopaminoergiczne (D).

• jonotropowe - regulują bezpośrednio przepływ jonów przez kanały jonowe błon komórkowych występują one m.in. w oun, w płytce nerwowo- mięśniowej. Dzielimy je na dwa typy:

• receptory pobudzające - to receptory, których pobudzenie prowadzi do aktywacji czynności komórki należy tu np. receptor nikotynowy w płytce nerwowo- mięśniowej; następstwem jego pobudzenia przez acetylocholinę jest skurcz włókna mięśniowego, natomiast efektem jego zablokowania przez antagonistę acetylocholiny jest rozkurcz włókna mięśniowego

• receptory hamujące - to receptory, których pobudzenie prowadzi do hamowania czynności komórki w której są zlokalizowane, należy tu np. receptor GABA, który znajduje się w błonie komórkowej neuronów oun - pobudzenie tych receptorów prowadzi do hamowania, tłumienie czynności neuronów oun

Często uczniowie popełniają błąd polegający na wychodzeniu z założenia, że pobudzenie receptora komórkowego jest zawsze równoznaczne z pobudzeniem komórki, a jak widać z powyższego, aktywacja bądź hamowanie czynności komórki, zależy od tego z jakim receptorem (pobudzającym czy hamującym) ma się do czynienia. Faktem jest jednak, że większość receptorów w organizmie ma charakter pobudzający

1

Postać leku

uwalnianie substancji czynnych

Kompartment 1 (krążenie ogólne)

lek wolny lek związany

metabolity

Tkanki

Kompartment 2

związany - wolny

Metabolizm

(wątroba)

Eliminacja (wydalanie)

---