LEKI PRZECIWWIRUSOWE

Wirusy są typowymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi wchodzącymi w silny związek z atakowanymi komórkami. Nie mając własnych procesów metabolicznych i nie syntetyzując białka, korzystają z mechanizmów metabolicznych gospodarza.

Leki przeciwwirusowe

• działają na procesy replikacji wirusów

• oddziałują na czynności komórek gospodarza

• działanie wybiórcze

Idealny lek przeciwwirusowy - cechy

1. duża swoistość działania

2. mała toksyczność ogólna i narządowa

3. brak wpływu teratogennego i rakotwórczego

4. korzystne parametry farmakokinetyczne

Zakres działania większości znanych leków jest mocno ograniczony a objawy kliniczne są mało swoiste i ujawniają się pod koniec okresu namnażania wirusa.

Działanie leków przeciwwirusowych

Leki oddziałują na różne stadia replikacji wirusa

• wnikanie do komórki

• dekapsulacja i uwalnianie genomu wirusa

• transkrypcja genomu

• translacja białek wirusa

• modyfikacja potranslacyjna

• montaż komponentów wirusa

• uwalnianie wirusa z komórki

Największą grupę leków p-wirusowych stanowią pochodne nukleotydów, które w komórce ulegają przemianie do aktywnych trifosforanów (są zatem prekursorami leków, czyli prolekami ). Hamują aktywność wirusowej polimerazy DNA lub odwrotnej transkryptazy w przypadku retrowirusów konkurując z trifosforanami naturalnych nukleozydów i w konsekwencji - uniemożliwiają ich wbudowanie do wirusowego DNA.

Podstawowe leki

ACIKLOWIR ( Heviran, Zovirax, Virolex, Hascovir, Antivir)

• aktywna wobec wirusów z grupy opryszczki Herpesvirus

• lek staje się aktywny dopiero po wewnątrzkomórkowej fosforylacji w komórkach zakażonych wirusem opryszki zwykłej HSV

• acyklowir przekształca się w monofosforan acyklowiru ( przy udziale swoistej dla HSV kinazy tymidynowej), następnie związek ten jest przekształcany do di- trifosforan acyklowiru (przy udziale enzymów komórkowych)

• trifosforan acyklowiru jest substratem dla polimerazy DNA wirusa i hamuje wbudowywanie trifosforanów deoksynukleotydów DNA co powoduje przed wczesne zakonczenie replikacji

• wrażliwe na acyklawir są wirusy grypy opryszki niewytwarzające swoistej kinazy tymidynowej zależnej od HSV - wirus ospy (VZV) i wirus półpaśca - istnieje prawdopodobnie inny mechanizm działania

• zastosowanie: HSV typu 1i2 oraz VZV a także lek z wyboru w zapaleniach rogówki i nawrotowej oraz pierwotnej opryszczce narządów płciowych

• stosowany także u osób za zmniejszoną odpornością immunologiczną (np. biorców przeszczepów)

• dobrze wchłania się z pp,

• dostępność biologiczna ok 30%

• t0,5 3-5h

• wydalany z moczem

• działania niepożądane: niewydolność nerek na skutek wykrystalizowania się leku w kanalikach i cewkach zbiorczych , może wywołać miejscowe objawy podrażnienia i zapalenia żył po podaniu dożylnym, zwiększa ALT i AST, oraz wywołuje zaburzenia ze strony układu nerwowego

GANCIKLOWIR(Virgan, Cymevene)

• bliska pochodna acyklowiru

• mniej swoisty przekształcany do form aktywnych za pośrednictwem enzymów komórkowych

• działa skutecznie na wirusy cytomegalii (CMV) także w AIDS

WIDARABINA

• ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do trifosforanu hamującego konkurencyjnie polimerazę DNA wirusów opryszczki, wbudowana zostaje także do końcowych fragmentów wirusowego DNA, powodując przerwanie syntezy,

• wrażliwe są: wirus opryszczki, ospy, zapalenia wątroby typu B, słabo cytomegalii

• stosowany w opryszczkowym zapaleniu rogówki

• jest teratogenna i mutagenna, może uszkadzać szpik a także może działać rakotwórczo.

IDOKSURYDYNA(Dendrid, Oftan IDU)

• aktywna po przemianie do trifosforanu

• nie działa wybiórczo, ponieważ zostaje wbudowana także do DNA komórek gospodarza

• współczynnik terapeutyczny jest niewielki

• ze względu na złą rozpuszczalność stosowana w zasadzie tylko miejscowo w opryszczkowym zapaleniu rogówki

RIBAWIRYNA( Virazole, Copegus)

• hamuje syntezę nukleotydów guaninowych oraz aktywność polimerazy RNA

• zakres działania szeroki: wirusy DNA i RNA

• szczególnie wirus grypy A i B, grypy rzekomej, wścieklizny słabiej na wirus ospy krowiej, wirusy z grupy opryszczki, nagminnego zapalenia ślinianek przyusznych oraz retrowirusy

TRIFLURYDYNA( Viroptic)

• działa podobnie do idoksurydyny, stając się aktywna po wewnątrzkomórkowej fosforylacji (przy udziale kinazy tymidynowej) do trifosforanu wbudowywanego następnie do DNA komórek gospodarza

• lek niewybiórczy

• stosowana miejscowo w opryszczkowym zapaleniu rogówki

AMANTADYNA(Viregyt K, Amantix)

• najstarszy z leków przeciwwirusowych

• hamuje odsłanianie i uwalnianie wirusowego genomu w zakażonej komórce

• hamuje replikację wirusa grypy A nie działa na wirusa grypy typu B, grypy rzekomej i innych wirusów RNA

• działania niepożądane : szczególnie ze strony ośrodkowego układu nerwowego - zwiększa pobudliwość, zaburza sen, omamy, reakcje lękowe,

Pochodne amantydyny

RIMANTADYNA - grypa A

TROMANTADYNA - hamuje łączenie białkowych elementów wirusa w strukturę kapsydu, działa na wirus opryszczki typu 1 i 2, stosowana w postaci maści

FARMAKOTERAPIA AIDS

AIDS, czyli zespół upośledzenia odporności jest wywołany zakażeniem wirusem RNA, czyli retrowirusem określanym jako HIV. Wirus ten zawiera pojedynczą nić RNA i odwrotna transkryptazę syntetyzującą odpowiedni DNA. Wirus niszczy limfocyty pomocnicze T4 krążące we krwi, uszkadza także komórki ośrodkowego układu nerwowego.

Podział leków antyretrowirusowych:

1. - inhibitory odwrotnej transkryptazy(rewertazy)(RTI):

- nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

- nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

- nienukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy(NNRTI)

2. inhibitory proteazy (PI)

Inhibitory odrwrotnej transkryptazy (RTI)

A. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

a) podział:

• pochodne tymidynowe: zydowudyna, stawudyna

• pochodne nietymidynowe: didanozyna, zalcytabina, lamiwudyna

• pochodne guanozynowe: abakawir

b) mechanizm działania: aktywne trójfoforany leków konkurują z naturalnymi nukleotydami o wiązanie z centrum aktywnym rewetazy, efekt-wbudowanie „fałszywego” nukleotydu do DNA i przerwanie budowy łańcucha- zahamowanie replikacji wirusa HIV

c) toksyczność NRTI jest związana z hamowaniem mitochondrialnej polimerazy DNA i zaburzeniom funkcji mitochondriów, objawy: wzrost stężenia kwasu mlekowego we krwi, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, miopatia, neuropatia obwodowa, lipoatrofia, supresja szpiku kostnego, osteopenia, osteoporoza

ZYDOWUDYNA(AZT, Retrovir, ADV)

• pierwszy preparat o udowodnionej aktywności antyretrowirusowej

• wysoka biodostępność, dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego- hamuje rozwój encelopatii związanej z AIDS

• dobrze tolerowana przez pacjentów

• działania niepożądane: ze strony pp, bóle głowy, bezsenność, osłabienie, zaburzenia hematologiczne

• długotrwałe podawanie w monoterapii lub w kombinacjach o niepełnej aktywności indukuje powstawanie oporności, w tym również oporności krzyżowej na inne analogi nukleozydowe

STAWUDYNA (d4T, Zerit)

• duża biodostępność, na jej absorpcję nie wpływa pokarm

• gorzej niż AZT penetruje do płynu m-r

• działania niepożądane typowe dla NRTI,charakterystyczna neuropatia obwodowa

• najkorzystniejszy profil oporności spośród wszystkich NRTI

• nie należy łączyć z AZT

DIDANOZYNA (ddI,Videx)

• biodostępność ok 40%- powinna być stosowana na czczo

• możliwość podawania w jednej dawce dobowej

• przenikalność do płynu m-r jest mała

• może powodować zapalenie trzustki, neuropatię obwodową

• wpływ na rozwój lipoatrofii/lipodystrofii, osteoporozy i osteopenii jest niewielki

• nie należy łączyć jej z zalcytabiną

ZALCYTABINA(ddC, Hivid)

• duża biodostępność, krótki okres półtrwania- konieczność częstego (3x na dobę) podawania

• pokarm nie wpływa na absorpcję

• przenikalność do płynu m-r niewielka

• stosowanie zalcytabiny w terapii kombinowanej rzadko prowadzi do powstania lekooporności

LAMIWUDYNA 3TC, Epivir)

• wysoka biodostępność, pokarm nie wpływa na absorpcję

• łatwość stosowanie- 2x na dobę

• dobrze tolerowana, powoduje stosunkowo niewiele działań niepożądanych

• bardzo wysoka aktywność przeciwwirusowa

• stosowana w monoterapii szybko prowadzi do rozwoju oporności

• jest także skuteczna w leczeniu przewlekłych zakażeń wirusem HBV(zapalenia wątroby typu B)

ABAKAWIR(ABC, Ziaben)

• wysoka biodostępność

• duża skuteczność przeciwwirusowa

• dobrze penetruje do płynu m-r

• najistotniejsze objawy uboczne: reakcje nadwrażliwości - przerwać leczenie i zmienić lek

B. Nulkeotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy(adefowir)

• nowa grupa leków antyretrowirusowych,

• są w bazie badań- ich miejsce w terapii zakażeń HIV jest jeszcze nieustalone

• występują w postaci monofosforanów, co przyspiesza ich metabolizm do postaci aktywnej

• adefowir działa na wirusa HIV, opryszczki, CMY, HBV

• poprzez hamowanie polimerazy DNA wykazuja toksyczność mitochondrialną

C. Nienukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

• bardzo duża aktywność antyretrowirusowa

• mechanizm działania: przyłączenie się do aktywnego miejsca rewertazy- zablokowanie aktywności enzymu

• metabolizm w układzie cytochromu P-450 - mogą wpływać na metabolizm innych leków

• mogą stanowić alternatywę dla inhibitorów proteazy

• działania niepożądane związane są z zaburzeniami metabolicznymi: hipercholestemia, hipertrójglicerydemia, insulinooporność, redystrybucja tkanki tłuszczowej; możliwość wystąpienia wysypki o ciężkim przebiegu, nie działają toksycznie na mitochondrialna

EFAVIRENZ(EFV, Stocrin, Sustiva)

• posiłki bogate w tłuszcze obniżają jego biodostępność

• wygodne dawkowanie - 1x na dobę

• działania niepożądane są najczęściej związane z OUN: bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji, halucynacje- najczęściej ustępują po kilku tygodniach stosowania leku

NEWIRAPINA (NVP, Viramune)

• wysoka biodostępność, posiłki nie wpływają na absorpcję

• stosowana 2x dziennie

• niska przenikalność do płynu m-r

• ma istotny wpływ ograniczający możliwość przeniesienia zakażenia odmatczynego

DELAWIRDYNA ( DLV, Rescriptor)

• wysoka biodostępność, pokarm nie wpływa na absorpcję

• konieczność podawania 3x na dobę

• przenikalność do płynu m-r jest małą

• najczęstsze działanie niepożądane - wysypka

INHIBITORY PROTEAZY (PI)

a) produkty 3 głównych genów HIV: env (koduje białka płaszcza), gag (białka strukturalne), pol(białka enzymatyczne konieczne do replikacji: proteaza, rewertaza, integraza) wymagają modyfikacji posttranslacyjnych, w których uczestniczą początkowo proteazy komórkowe, a następnie proteaza HIV

b) proteaza HIV- umożliwia agregację nukleoproteidu, kształtowania i dojrzewanie wirusa HIV

c) mechanizm działania inhibitorów proteazy: imitują miejsca działania proteazy blokując miejsce aktywne enzymu

d) podział:

• I generacja: sachinavir, indinavir, ritonavir

• II geberacja: nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tripranavir

e) proteaza HIV jest enzymem z grupy proteaz asparaginianowych, do których należą też: renina, pepsyna, katepsyna D i E, gastrektyna - ryzyko „katastrofy” metabolicznej, ale inhibitory proteazy działają na enzymy ludzkie w dawkach 1000-5000x większych niż na proteazę HIV

f) właściwości farmakologiczne i terapeutyczne:

• nie wymagają aktywacji metabolicznej

• hamują proteazę HIV w komórkach świeżo i przewlekle zakażonych

• ulegają degradacji metabolicznej przy pomocy cytochromu P-450 - liczne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym

• stosunkowo dobrze tolerowane

• niewielkie objawy niepożądane

• działają synergistycznie z NRTI

• korzystne jest łączenie inhibitorów proteazy ze sobą (zwłaszcza ritonaviru - blokuje on p-glikoproteiny odpowiedzialne za transport zwrotny PI do światła jelit, jest silnym inhibitorem cytochromu P-450 - wydłuża okres półtrwania i zwiększa stężenie w surowicy innych PI)

• niekorzystnym aspektem kojarzenia dwóch PI może być nasilenie krwawień u pacjentów z hemofilia, wzrost częstości kamicy nerkowej (dla kombinacji ritonavir/indinavir)

• PI są stosowane w każdej grupie wiekowej oraz u kobiet w ciąży

• PI mają wysoką i długotrwałą skuteczność terapeutyczną

• problemy ze stosowaniem PI dotyczą leków I generacji (zależność od diety, duża liczba tabletek, zaburzenia metaboliczne, kamica nerkowa u pacjentów leczonych indinavirem, niemożność łączenia z tuberkulostatykami

• wprowadzenie PI bardzo silnie wpłynęło na zahamowanie progresji choroby i wydłużenie życia zakażonych HIV

g) oporność HIV na inhibitory proteazy:

• pierwotna oporność zdarza się wyjątkowo rzadko

• oporność zwykle jest rezultatem niepełnej supresji replikacji wirusa z przyczyn zależnych od pacjenta lub lekarza

• niepełne zablokowanie replikacji HIV sprzyja mutacjom jego genomu

h) zaburzenia metaboliczne związane z inhibitorami proteazy:

• głównie niewielkie zaburzenia: hipertriglicerydemia, wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, obniżenie stężenia HDL i LDL, obniżenie aktywności lipazy lipoproteinowej, nasilenie lipogenezy

• o długotrwałym stosowaniu HAART - zespól kliniczny charakteryzujący się: zanikiem tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i akumulacja tkanki tłuszczowej na brzuchu, barku i szyi(byczy kark), u kobiet na sutkach, nasilenie hipertriglicerydemii i hipercholesterolemii, zaburzenia gospodarki cukrowej - zespół lipodystrofii związany z zakażeniem HIV (LD)

• przyczyna LD jest nieznana

• większość przypadków przebiega łagodnie, u części dochodzi do nasilenia choroby wieńcowej, rozwoju cukrzycy typu II, wzrostu ryzyka udaru mózgu

• leczenie LD polega na: zmianie schematu HAART i wyłączeniu PI, modyfikacja stylu życia (dieta, ruch), stosowanie leków hipolipemizujących, metforminy, rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu

ZASADY LECZENIA PRZECIWWIRUSOWEGO HIV

• zahamowanie replikacji HIV stwarza warunki umożliwiające częściową rekonstrukcję funkcji układu immunologicznego- wzrost limfocytów ThCD4+

• HAART - wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa- kombinacja kilku leków

• od momentu wprowadzenie HAART:

a) kilkudziesięcioprocentowy spadek śmiertelności osób zakażonych HIV

b) wydłużenie czasu od momentu zakażenia HIV do rozwoju zespołu AIDS

c) spadek częstości występowania zakażeń oportunistycznych i nowotworów

d) poprawa komfortu życia osób zakażonych HIV

• obecnie stosowane leki nie potrafią jednak doprowadzić do całkowitego wyleczenia osoby zakażonej HIV

• strategia leczenia powinna się opierać na takim prowadzeniu terapii, aby przy optymalnym wykorzystaniu potencjału dostępnych leków, maksymalnie wydłużyć pacjentowi życie i poprawić jego komfort

• niekorzystny aspekt terapii antyretrowirusowej - działania uboczne leków

W przebiegu zakażenia HIV wyróżnia się:

• fazę ostra -od momentu zakażenia do 6 miesięcy od stwierdzenia przeciwciał anty-HIV

• fazę przewlekłą zakażenia HIV

1. Leczenie w fazie ostrej

• jedyny moment w ciągu zakażenia, który daje szansę działania w obecności sprawnego jeszcze układu immunologicznego

• można stosować strukturalne przerwy w terapii(STI) - przerwy w trakcie HAART pozwalające pacjentom odpocząć od leków, zmniejszają ryzyko wystąpienia objawów ubocznych, pobudzają odpowiedź ze strony limfocytów T cytotoksycznych

• leczenie jest prowadzone w podobnych schematach jak w leczeniu przewlekłym

2. Leczenie w przewlekłej fazie zakażenia

• decyzja o rozpoczęciu leczenia w fazie przewlekłej powinna być uwarunkowana:

-liczbą limfocytów CD4+

- stopniem dynamiki replikacji HIV(liczba kopii HIV-RNA)

- stanem klinicznym pacjenta

- stopniem przygotowania pacjenta do terapii

- przy wcześniejszym leczeniu- długością i rodzajem leczenia

Kombinacje stosowane w leczeniu antyretrowirusowym:

• decyzja o rozpoczęciu leczenia zawsze podejmowana wspólnie przez pacjenta i lekarza

• wybór pierwszego schematu determinuje cały dalszy przebieg leczenia

• pierwszy schemat daje największą szansę powodzenia leczenia

• pierwszy schemat powinien mieć maksymalna aktywność przeciwwirusową

1.NRTI-1 + NRTI-2 +PI

2.NRTI-1 + NRTI-2 +PI+RTV

- ritonavir - silny inhibitor cytochromu P-450 - zmniejsza metabolizm pozostałych inhibitorów proteaz

- jest stosowany jako wzmacniacz

- mała dawka- nie wykorzystuje się jego działania przeciwirusowego

3.PI + NNRTI + NRTI-1 (+-)NRTI-2

4.Kombinacje oszczędzające inhibitory proteazy

• schematy mniej toksyczne, lepiej tolerowane

• zwiększają możliwości wyboru skutecznego schematu w przyszłości

• cel terapii- maksymalne wydłużenie czasu życia pacjenta

NRTI-1 + NRTI-2 + NNRTI

NRTI-1 + NRTI-2 + NRTI-3

Monitorowanie skuteczności terapii antyretrowirusowej

• poziom HIV-RNA w plazmie

• liczba limfocytów T CD4+

Opcje terapeutyczne w przypadku nieskuteczności leczenia:

• jednoczesna zmiana wszystkich stosowanych leków - największa szansa powodzenia

• intensyfikacja leczenia - dodanie do stosowanego schematu 1 lub 2 leków

• pozostawienie tego samego schematu - gdy w przeszłości wykorzystano już wszystkie dostępne leki antyretowirusowe(heavily pretreated)

• zastosowanie Mega-HAART - schematy 5-6 lekowe

• wakacje lekowe - okresowe zaprzestanie stosowania jakiegokolwiek leczenia przeciewretrowirusowego u pacjentów heavily pretreated - włączenie terapii antyretrowirusowej po okresie przerwy może przynieść efekt w postaci osiągnięcia znaczącej redukcji wiremii

INTERFERONY

1.zakres działania interferonów:

• przeciwwirusowe

• immunomodulujące

• przeciwproliferacyjne

2.interferony są produkowane w organizmie przez:

• leukocyty - interferon alfa

• fibroblasty - interferon beta

• limfocyty - interferon gamma

Interferon alfa

• wykazuje wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne, wpływa na różnicowanie się komórek oraz działa stymulująco na układ immunologiczny, hamuje tworzenie się naczyń

• ma działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

• mechanizm działania: blokowanie syntezy białek, pobudzenie układu immunologicznego poprzez zwiększenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe, również bezpośrednie zahamowanie niektórych onkogenów

• interferon jest rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w nerkach. W mniejszym stopniu w wątrobie, wydalany głównie przez nerki, w mniejszym stopniu z żółcią

• wskazania: w leczeniu przeciwnowotworowym(głównie w hematoonkologii), przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C

• przeciwwskazania: nadwrażliwość na interferon lub składniki preparatu, ciężkie choroby serca, nerek, wątroby czy szpiku, upośledzona czynność OUN, niewyrównana marskość wątroby, aktualne albo niedawne leczenie preparatami immunosupresyjnymi

• działania niepożądane: są liczne, w początkowym okresie leczenie objawy grypopodobne, niekiedy występuje granulocytopenie, małopłytkowość, niedokrwistość ustępuje po zakończeniu leczenia, w trakcie leczenia interferonem mogą pojawić się przeciwciała wiążące interferon

• leczenie interferonem może powodować utrudnienie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy kontrolować morfologię krwi, czynność nerek i wątroby, stężenie elektrolitów

Interferon beta-1

• ma działa nie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunomodulacyjne, wywiera je łącząc się z komórkami ludzkimi za pomocą specyficznego receptora na ich powierzchni

• wskazania: nawrotowo- remisyjna postać stwardnienia rozsianego u chorych, u których w okresie ostatnich lat wystąpiły co najmniej 2 nawroty choroby, wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego

• przeciwwskazania: nadwrażliwość na interferon beta naturalny lub rekombinowany, albuminy ludzkie lub którykolwiek składnik preparatu, nie stosować u dzieci do 16. rż. i osób w podeszłym wieku, ostrożność u chorych z zaburzeniami ze strony OUN

• działania niepożądane: najczęściej występują objawy grypopodobne, najsilniejsze po pierwszych dawkach leku, ustępują w trakcie dalszego leczenia, rzadziej mogą występować inne objawy niepożądane ze strony praktycznie wszystkich narządów

• aby zmniejszyć objawy grypopodobne, należy stosować leki przeciwgorączkowe przed podaniem interferonu beta i 24h po nim, podczas leczenia kontrolować morfologię krwi, stężenie elektrolitów, mocznika, kreatyniny i aktywność enzymów wątrobowych

Interferon gamma

• wywiera pobudzający wpływ na układ immunologiczny, zwiększa aktywność komórek cytotoksycznych oraz ekspresję cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej, pobudza syntezę cytokin(IL-1, IL-6, TNF-alfa), jest bardzo silnym aktywatorem makrofagów(pobudza fagocytozę)

• jego działanie bezpośrednio przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe jest słabsze w porównaniu z interferonem alfa i beta

• wskazania: stosowany u chorych z przewlekłą choroba ziarniniakowa, powoduje zwiększenie aktywności komórek żernych i zmniejszenie częstości i ciężkości zakażeń

• działania niepożądane: zależą od dawki, sposobu i planu leczenia, stosowania zalecanych dawek s.c nie wywołuje ciężkich działań niepożądanych, najczęściej występujące objawy ogólnoustrojowe: gorączka, bóle głowy, dreszcze, bóle mięśniowe i zmęczenie, u chorych z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, u których stosowano duże dawki interferonu występowały zaburzenia czynności OUN, układu krwiotwórczego, wątroby, nerek, układu krążenia

---