Leki działające inotropowo dodatnio - zwiększające siłę skurczu komórek roboczych mięśnia sercowego

Glikozydy nasercowe

Typowe leki stosowane w niewydolności serca od ponad 200lat. Ostatnio ich znaczenie w leczeniu niewydolności zmalało bo stosuje się inne strategie leczenia przede wszystkim leki rozszerzające naczynia krwionośne.

Są to związki organiczne składające się z:

* genina (monosacharyd)- część cukrowa związku

* aglikonu zbudowanego z ugrupowania steroidowego i pierścienia laktonowego, część niecukrowa tych związków. Aglikon decyduje o właściwościach farmakodynamicznych glikozydy, natomiast genina warunkuje jego cechy farmakokinetyczne - m.in. jego rozpuszczalność w wodzie, szybkość wchłaniania i wiązanie związku z białkiem krwi.

Mechanizm działania glikozydów nasercowych:

Mechanizm działania inotropowo dodatniego - glikozydy nasercowe hamują pompę sodową transportującą Na+ i K+ zależną od ATPazy, która znajduje się w części zewnętrznej błony komórkowej włókna mięśniowego. Efektem zahamowania jej działania jest stopniowe zwiększenie się stężenia Na+ w płynie wewnątrzkomórkowym, maleje zaś nieco stężenie K+. W wyniku wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego Na+ następuje zahamowanie wymiany pomiędzy Na+ znajdującymi się pozakomórkowo, a wewnątrzkomórkowo znajdującymi się Ca2+. Zawartość Ca2+ w siateczce sarkoplazmatycznej wzrasta i w czasie potencjału czynnościowego uwalniana jest zwiększona jego ilość - co w efekcie daje silniejszy skurcz mięśnia sercowego.

Mechanizm działania chronotropowo ujemnego ( zwolnienie czynności serca)- działanie to jest następstwem:

* bezpośredniego hamującego działania glikozydów na węzeł zatokowy

* pobudzenia receptorów nerwu błędnego

* zmniejszenia wrażliwości receptorów adrenergicznych

Efekty farmakologiczne (w odniesieniu do glikozydów naparstnicy):

Podstawowymi i najważniejszymi cechami działania glikozydów naparstnicy na serce są:

1. dodatnie działanie inotropowe i tonotropowe (wzrost napięcia włókien m. sercowego)

2. ujemne działanie chronotropowe ( zwolnienie czynności) i dromotropowe ( zmniejszenie przewodnictwa w układzie przewodzącym serca)

Powyższe zjawiska mają znaczenie pozytywne.

3. dodatnie działanie batmotropowe - dochodzi do zwiększenia pobudliwości pozazatokowych ośrodków bodźcotwórczych - w normalnych warunkach tam nie powstają - wywołują pobudzenie ektopowe - mogą być powodem niemiarowości komorowych

Następstwa powyższych działań

Obok zwiększania siły skurczu, skracają również czas jego trwania i przedłużają przerwę rozkurczową serca czego efektem jest wydłużenie czasu napełniania komór serca krwią oraz poprawa ukrwienia mięśnia sercowego gdyż przepływ krwi przez naczynia wieńcowe odbywa się głównie podczas rozkurczu. Na skutek pełniejszego skurczu mięśnia sercowego komory serca lepiej opróżniają się z krwi ( objętość wyrzutowa serca znacznie się zwiększa). Wskutek tego oraz w następstwie przedłużenia przerwy rozkurczowej zostaje ułatwiony odpływ krwi z układu żylnego. Zmniejsza się ciśnienie żylne, następuje wyraźne zwiększenie powrotu żylnego do serca, ustępują zastoje żylne w narządach, przesięki, obrzęki. Nadmiar płynu pozakomórkowego po wchłonięciu do krwiobiego zostaje usunięty przez nerki.

Właściwości farmakokinetyczne:

Po wniknięciu do krwiobiegu glikozydy wiążą się z białkami krwi, przy czym trwałość tych połączeń jest różna. Tylko cząsteczki wolne, nie związane z białkami krwi (albuminami) wywierają efekt farmakologiczny, tak więc szybkość działania glikozydów nasercowych jest odwrotnie propocjonalna do stopnia wiązania się z albuminami osocza ( im w większym stopniu wiążą się z białkami krwi tym wolniej [później] rozpoczyna się ich działanie.)

Digoksyna - w średnim stopniu wiąże się z białkami krwi 20-40% , osiągając działanie maksymalne po 3-5h

Digitoksyna wiąże się w 97% z białkami i zaczyna działać po podaniu doustnym po 4-6h osiągając szczytowe działanie po 7-10h.

Wskazania do stosowania glikozydów naparstnicy:

1. Niewydolność krążenia pochodzenia sercowego

2. Zaburzenie rytmu serca pochodzenia nadkomorowego - migotanie przedsionków i częstoskurcz napadowy pochodzenia nadkomorowego.

Zasady dawkowania glikozydów:

Podawanie pierwszych dużych dawek zwanych nasycającymi, a następnie kierując się obrazem klinicznym i zapisem EKG, stosuje się mniejsze dawki, tzw. podtrzymujące. Jeśli zależy na szybkim wysyceniu serca glikozydami podaje się je dożylnie. W innych przypadkach podaje się je raczej doustnie. '

Przeciwwskazania:

- blok serca AV II i IIIº

- kardiomiopatia przerostowa

- zaburzenia rytmu pochodzenia komorowego

- ciężka niewydolność oddechowa

niewydolność nerek

- nadciśnienie tętnicze

Działania niepożądane:

- nudności, biegunki, bóle brzucha - efekt pobudzenia ukł. parasympatycznego (n. błęny)

- ginekomastia

- zmiany neurologiczne: bóle głowy, zmęczenie, senność, ogólne rozbicie

- zaburzenia rytmu serca - znaczny rzadkoskurcz, blok przedsionkowo - komorowy a nawet całkowity, zaburzenia rytmu przedsionków,

Interakcje:

- fenylobutazon, fenytoina, barbiturany - zmniejszają stężenie glikozydów w osoczu

- leki które wywierają działanie beta1- adrenergiczne (beta blokery) - niebezpieczeństwo wystąpienia bloku serca

- równoczesne stosowanie chinidyny powoduje 2-4 krotny wzrost stężenia glikozydów we krwi w następstwie wypierania ich z połączeń z białkami osocza - zatrucie

- spironolakton, prazosyna, amiodaron - również zwiększają glikozydów we krwi

- trójpierścieniowe leki p-depresyjne - niebezpieczeństwo wystąpienia bloku serca

- leki zwiększające motorykę pp - zmniejszają wchłanianie się glikozydów stosowanych per os

- jony wapnia - nasilają działanie glikozydów z możliwością wywołania niebezpiecznych zaburzeń rytmu serca

- w stanach hipokalliemii skuteczne dawki glikozydów są mniejsze od dawek przeciętnych, a prawdopodobieństwo zatrucia znaczne - wynika to z tego że potas ma działanie antagonistyczne wobec glikozydów nasercowych

- diltiazem, werapamil - powodują zwiększenie stężenia glikozydów w osoczu

Najczęstsze przyczyny zatruć:

- stosowanie zbyt dużych dawek

- hipokaliemia (stosowanie diuretyków pętlowych, tiazydowych)

- hiperkalcemia ( Ca2+ sumują swój dodatni inotropowy wpływ z działaniem glikozydów naparstnicy)

- hipomagnezemia ( dlatego, że fizjologicznie Mg2+ obniżają kurczliwość i pobudliwość m. sercowego)

- niedoczynność tarczycy (zmniejszenie eliminacji glikozydów)

W nadczynności tarczycy obniża się wrażliwość m. sercowego na glikozydy, powinno się wtedy stosować odpowiednio większe dawki

Leki stosowane w terapii zatruć:

- sole potasu - u chorych z hipokaliemią i normokalemią

- fenytoina, lidokaina, leki beta-adrenolityczne- niemiarowościach komorowych wywołanych przez glikozydy

- atropina - przy rzadkoskurczu i bloku I i IIº wywołane glikozydami nasercowymi

- przeciwciała wiążące glikozydy Digitalis- Antidot

Inne leki działające inotropowo dodatnio

1. Leki hamujące czynność fosfodiesterazy III

a) pochodne bipirydynowe:

- amrinon ( Amrinone, Wincoram, Inocor)

- milrinon ( Milrinone, Primacor, Corotrope)

b) pochodne imidazolowe:

- piroksymon

- enoksymon (Perfan)

Mechanizm działania tych leków polega na hamowaniu enzymu fosfodiesterazy III w efekcie czego dochodzi do zwiększenia stężenia cAMP, a także zwiększenia stężenia wolnych jonów wapnia w komórkach mięśnia sercowego

Efekty farmakologiczne:

- silnie inotropowo dodatnio - znaczne zwiększenie objętości wyrzutowej serca

- na naczynia wpływają słabo wazodilatacyjnie - zmniejszenie oporu naczyń żylnych i tętniczych bez wywoływania hipotensji

Zastosowanie kliniczne:

Są krótkotrwale stosowane w ostrej niewydolności sreca i w zespole małego rzutu sercowego. Leki te nie nadają się do długotrwałego leczenia przewlekłej niewydolności krążenia z powodu dużej toksyczności i działania arytmogennego

2. Leki działające przez aktywację receptorów beta1-adrenergicznych w sercu:

Dopamina (Dopamin)

Efekty farakologiczne:

- ino- i chronotropowo dodatnio - zwiększenie objętości minutowej

- ze względu na agonistyczne działanie na receptory dopaminergiczne w naczyniach nerkowych, trzewnych i wieńcowych rozszerza je, zwiększając w nich przepływ (zmniejszenie oporu obwodowego) trzeba jednak pamiętac, że dopamina zastosowana w większych dawkach pobudza receptory alfa1-adrenergiczne naczyń obwodowych, powodując ich skurcz = wpływ na naczynia jest kwestią dawki

W kontekście terapii niewydolności serca można powiedzieć że dopamina w większych dawkach wywiera niekorzystny wpływ na serce gdyż zwiększa opór obwodowy (obciążenie serca) i zapotrzebowanie serca na tlen.

Dobutamina (Dobutex)

Pochodna dopaminy (ale pozbawiona działania dopaminergicznego) o silniejszym działaniu inotropowym dodatnim i znacznej kardioselektywności - jest selektywnym agonistą receptorów beta1- adrenergicznych w mięśniu sercowym

Efekty farmakologiczne:

- ino-, tono-, chrono-, dromo- i batmotropowo dodatnie

- zmniejsza opór naczyń obwodowych

Dopeksamina (Dopacard) - działanie podobne do dopaminy

Zastosowanie kliniczne powyższych leków:

Stosowane doraźnie/krótkotrwale w terapii ostrej niewydolności krążenia pochodzenia sercowego

3. Glukagon - działa na serce ino- i tonotropowo dodatnio, nie zwiększając pobudliwości i automatyzmu komór. Mechanizm tego działania jest wynikiem aktywacji cyklazy adenylowej a w konsekwencji zwiększenia stężenia cAMP w komórkach m. sercowego.

Stosowany w ostrej niewydolności krążenia pochodzenia sercowego.

---