NADCIŚNIENIE WTÓRNE

- Nadciśnienie tętnicze pochodzenia nerkowego

-Nadciśnienie tętnicze w miąższowych chorobach nerek

- około 5% wszystkich chorych na nadciśnienie tętnicze

- w pierwotnych chorobach miąższu nerkowego nadciśnienie tętnicze występuje bardzo często (u około 50-80% chorych)

-Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

- istotne zwężenie jednej lub obydwu tętnic nerkowych

- 1-2% ogólnej populacji chorych na nadciśnienie tętnicze

- Guz chromochłonny - mniej niż 0,1%

- Zespół Conna (pierwotny hiperaldosteronizm) - 0,1 do 0,5% chorych na nadciśnienie tętnicze

- Zespół Cushinga - 0,1 - 0,2% chorych na nadciśnienie tętnicze

Obniżenie ciśnienia tętniczego można uzyskać przez:

* zmniejszenie oporu naczyniowego za pomocą różnych leków rozszerzających naczynia w wyniku działania na układy neuronalne (przed wszystkim adrenergiczne), humoralne i działania bezpośredniego na mięśnie gładkie naczyń

* zmniejszenie objętości płynów ustrojowych krążących w układzie naczyniowym przez działanie moczopędne

* zmniejszenie pojemności minutowej serca (np. w wyniku zastosowania leków β- adrenolitycznych)

Podział leków hipotensyjnych:

1. leki moczopędne

2. leki o ośrodkowym działaniu depresyjnym na układ sercowo- naczyniowy

2a. ośrodkowe leki sympatykolityczne działające na receptory α2.

2b. ośrodkowe leki hipotensyjne działające na receptory imidazolowe

3. leki wyzwalające odruch z chemoreceptorów- obecnie nie stosowane ze względu na poważne działania niepożądane, mechanizm polegał na pobudzeniu układu chemoreceptorów i wywołania odruchu depresyjnego (- zwolnienie czynności serca, rozszerzenie naczyń tetniczych)

4. leki hamujące pozazwojowe neurony adrenergiczne

5. leki α- adrenolityczne

6. leki β- adrenolityczne

7. Agoniści receptora dopaminergicznego DA1- fenoldopam

8. Leki o przeważającym bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych

9. Antagoniści kanału wapniowego

10. Inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści angiotensyny

1. Leki moczopędne

- podstawowe leki w monoterapii lub terapii złożonej,

- zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, u osób z nadciśnieniem i małą aktywnością układu renina-angiotensyna oraz u chorych rasy czarnej,

- wskazane u chorych z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek oraz u chorych ze współistniejącą niewydolnością serca,

- pełny efekt hipotensyjny diuretyków tiazydowych występuje dopiero po kilkunastu dniach leczenia.

Mechanizm działania:

- hamowanie wchłaniania zwrotnego jonów sodu -� zwiększanie wydalania sodu i wody - zmniejszenie objętości płynów - zmniejszenie pojemności minutowej serca

- furosemid stymuluje syntezę prostaglandyn w nerkach -poprawa przepływu i dystrybucji krwi

- zmniejszenie oporu obwodowego (-� Na, wpływ tiazydów na kanały potasowe)

- indapamid pobudza śródbłonek do produkcji EDRF, hamuje agregację płytek, zwalnia proliferację komórek mm. gładkich, - wytwarzanie wolnych rodników

Długotrwałe stosowanie leków moczopędnych prowadzi do znacznego zmniejszenia stopnia zmian narządowych spowodowanych nadciśnieniem tętniczym.

Leki moczopędne powodują:

- regresję przerostu mięśnia lewej komory serca,

- zapobiegają wystąpieniu zastoinowej niewydolności krążenia,

- zmniejszają ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu oraz nagłej śmierci związanej z tymi powikłaniami,

- przewlekłe stosowanie indapamidu zmniejsza mikroalbuminurię

Tiazydowe, tiazydopodobne lub pętlowe leki moczopędne w znacznym stopniu nasilają hipotensyjne działanie leków stosowanych w nadciśnieniu tętniczym, nawet w przypadku ich stosowania w bardzo małych dawkach. Działania niepożądane i przeciwwskazania:

- częstość występowania i stopień nasilenia działań niepożądanych zależą w dużej mierze od stosowanej dawki leku moczopędnego

- hipokaliemia,

- hipercholesterolemia,

- nietolerancja glukozy i oporność na insulinę.

- niekorzystne następstwa metaboliczne po długotrwałym stosowaniu leków moczopędnych mają jedynie charakter przejściowy, ograniczony do pierwszych 1 - 2 lat ich stosowania

- u chorych na cukrzycę nie powinno się podawać diuretyków tiazydowych (zwłaszcza w dużych dawkach!), można natomiast stosować indapamid

- u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz współistniejącą hiperurykemią podawanie diuretyków pętlowych, tiazydowych lub tiazydopodobnych zwiększa dodatkowo stężenie kwasu moczowego w surowicy - u tych chorych leczenie moczopędne powinno być połączone z podawaniem allopurynolu

- diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych nie wolno stosować u chorych z hiperkalcemią,

- diuretyki pętlowe są przeciwwskazane u chorych z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem

- diuretyki oszczędzające potas są przeciwwskazane u chorych z niewydolnością nerek, kojarzenie tej grupy diuretyków z inhibitorami konwertazy angiotensyny może również doprowadzić do groźnej dla życia hiperkaliemii

- leki moczopędne nie powinny być przewlekle stosowane w nadciśnieniu tętniczym w ciąży

- względnym przeciwwskazaniem do stosowania leków moczopędnych jest skłonność do zakrzepów w naczyniach krwionośnych.

Najczęściej stosowane preparaty:

- hydrochlorotiazyd, klopamid

- indapamid (Tertensif SR, Indapen)

- furosemid

- spironolakton (Verospiron, Aldacton)

2a. Ośrodkowe leki sympatykolityczne działające na receptory α2

Klonidyna:

Główne działanie hipotensyjne zależy od pobudzenia receptorów α2 - adrenergicznych w śródmózgowiu, co powoduje zahamowanie aktywności układu współczulnego. Prowadzi to do rozszerzenia naczyń tętniczych, zwolnienia czynności serca i zmniejszenia pojemności minutowej serca. Podobnie jak rezerpina i metyldopa, lek ten wywołuje retencję sodu i wody i zaleca się podawanie go łącznie z diuretykiem. Chętnie jest również stosowany w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z niewydolnością nerek. Podaję się w nadciśnieniu o średnim i ciężkim przebiegu, głównie w skojarzeniu z innymi lekami, stosowana także w jaskrze, migrenie, w zależności opioidowej i alkoholowej. Częste objawy niepożądane to suchość w jamie ustnej i senność. Rzadziej zdarza się hipotonia ortostatyczna(w tym przypadku niedociśnienie powstaje w wyniku zaburzeń regulacji ciśnienia przy gwałtownym wstawaniu lub długim staniu). Nagłe odstawienie leku prowadzić może do gwałtownego, groźnego dla życia pacjenta, wzrostu ciśnienia tętniczego.

Guanfacyna - ma podobny do klonidyny mechanizm

Guanabenz

Guanoksabenz

Metylodopa:

- mechanizm jego działania nie jest w pełni poznany. Uważa się, że efekt hipotensyjny zależy głównie od kompetycyjnego podstawienia na zakończeniach nerwowych w miejsce noradrenaliny. Lek ten działa również na ośrodki naczynioruchowe pnia mózgu, a także hamuje aktywność reninową osocza. W czasie jego stosowania może wystąpić narastająca retencja sodu i wody. Lek ten jest chętnie stosowany u chorych z niewydolnością nerek, a to z uwagi na fakt, że przepływ nerkowy i przesączanie kłębuszkowe po zastosowaniu metyldopy nie zmieniają się, a nawet nieznacznie wzrastają. Metyldopa jest nadal podstawowym lekiem stosowanym w nadciśnieniu tętniczym w przebiegu ciąży. Do sporadycznych, lecz groźnych zdarzeń niepożądanych należą: niedokrwistość hemolityczna, gorączka, depresja. Leczenie metyldopą jest przeciwwskazane u chorych z miąższowym uszkodzeniem wątroby.

2b. Ośrodkowe leki hipotensyjne działające na receptory imidazolowe

Agoniści receptora I1:

- Moksonidyna

- Rilmenidyna

Modulują aktywność układu współczulnego poprzez selektywny wpływ na receptory w ośrodkowym układzie nerwowym (I1R). Zmniejszają one przede wszystkim opór obwodowy, nie wpływają natomiast na częstość pracy serca i pojemność minutową. Ponadto hamują resorpcję jonu sodowego w kanalikach nerkowych. Leki tej grupy wykazują porównywalną z podstawowymi grupami skuteczność hipotensyjną, wywołują regresję przerostu lewej komory serca, nie wpływają na poziom lipidów i nie indukują insulinooporności. Dawki leków należy zmniejszyć w zaawansowanej niewydolności nerek. Typowe dla leków hamujących układ współczulny zdarzenia niepożądane (uczucie suchości w jamie ustnej, senność) występują znacznie rzadziej i w mniejszym natężeniu. Agoniści receptorów imidazolowych są zalecani w monoterapii w jednorazowej dawce dobowej u młodych, aktywnych zawodowo chorych z nadciśnieniem tętniczym, zwłaszcza u mających przeciwwskazania do beta-blokerów.

4. Leki blokujące zwoje układu współczulnego - hamujące pozazwojowe neurony adrenergiczne

- rezerpina (Raupasil)

- debrizochina (Tendor)

- guanoksan (Enuacar)

- guanetydyna (Guanethidin)

Mechanizm działania: główne działanie tej grupy leków jest skierowane na pozazwojowe neurony współczulne i polega na upośledzeniu magazynowania wewntrzneuronalnego noradrenaliny i hamowaniu uwalniania tego neuroprzekaźnika podczas pobudzenia neuronu.

Efekty farmakologiczne: spadek ciśnienia wskutek rozszerzenia naczyń krwionośnych i zmniejszenia objętości wyrzutowej oraz zwolnienia czynności serca

Zastosowanie: obecnie rzadko stosowane ze względu na działania niepożądane i dostępność innych skutecznych i lepiej tolerowanych leków

5. Leki α- adrenolityczne

- prazosyna

- doksazosyna

- terazosyna

Mechanizm działania: powyższe leki selektywnie blokują receptory α1 - adrenergiczne zlokalizowane w mięśniówce naczyń krwionośnych (tętniczych i żylnych) tym samym nie dopuszczając do pobudzenia tych receptorów przez aminy katecholowe. Prowadzi to do rozkurczu mięśniówki naczyń wskutek czego naczynia ulegają rozszerzeniu w związku z czym dochodzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Prazosyna dodatkowo wywiera bezpośrednie działanie miolityczne na mięśniówkę gładką naczyń.

Efekty farmakologiczne:

- obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego

- zmniejszenie oporu obwodowego naczyń tętniczych - zmniejszenie obciążenia następczego serca

- korzystny wpływ na gospodarkę lipidową gdyż obniżają poziom frakcji LDL cholesterolu oraz obniżają poziom trójglicerydów

6. Leki β- adrenolityczne (omówione przy lekach przeciwarytmicznych)

Leki β- adrenolityczne nie rozkurczają naczyń, przeciwnie przez blokowanie receptorów β w nich mogą zwiększyć opór naczyniowy, zmniejszając przepływ krwi przez niektóre narządy. Jednakże wskutek zmniejszenia pracy serca- efekt blokowania receptorów β1 w sercu - zwolnienie jego czynności i zmniejszenie siły skurczu więc - maleje napływ krwi do tętnic i ciśnienie tętnicze spada. Tak więc efekt hipotensyjny β- adrenolityków jest wynikiem zmniejszenia objętości minutowej serca. W działaniu tych leków pewną rolę odgrywa też hamowanie układu renina- angiotensyna- aldosteron

8. Leki o przeważającym bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych

a) pochodne hydrazynoftalazyny:

- dihydralazyna

- todralazyna

Mechanizm działania:

Leki te działają głównie bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń tętniczych (większych tętniczek), nieznacznie natomiast wpływają na układ żylny. Mechanizm tego działania wiąże się ze zmniejszeniem stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia co prowadzi do rozkurczu mięśniówki gładkiej naczyń i ich rozkurczu. Jednoczesne pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron i wzmożona retencja sodu i wody ograniczają stosowanie tych leków w monoterapii. Dihydralazyna jest uważana za lek bezpieczny dla płodu i jest często stosowana w nadciśnieniu w przebiegu ciąży. Najczęstsze objawy niepożądane to bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, objawy dławicowe, kołatanie serca, depresja. Rzadziej pojawiają się nudności i wymioty. Do rzadkich, lecz groźnych objawów niepożądanych, należą stany gorączkowe, bóle głowy. Wielokrotnie opisywano również objawy skórne i narządowe przypominające toczeń trzewny.

b) nitroprusydek sodu

Mechanizm działania: taki sam jak opisano przy azotanach i azotynach - nitroprusydek sodu równiez donorem NO

Lek ten zwiotcza mięśniówkę gładką naczyń tętniczych i żylnych prowadząc do rozkurczu czego efektem jest bardzo silny spadek ciśnienia krwi. Jest silnym lekiem hipotensyjnym stosowanym do celów doraźnych - wstrząs kardiogenny, tętniak rozwarstwiający aorty, przełom nadciśnieniowy. Odznacza się bardzo krótkim działaniem i dlatego powinien byc podawany w stałym wlewie dożylnym. Działanie hipotensyjne ustępuje niemal natychmiast po zaprzestaniu wlewu.

c) minoksydil

Wpływa bezpośrednio na mięśniówkę gładką naczyń w wyniku aktywacji kanałów potasowych zależnych od ATP. Minoksydil wywołuje znaczny spadek ciśnienia i może stwarzać niebezpieczeństwo niedokrwienia serca, mózgu i nerek

Zastosowanie:

- stosowany tylko w stanach wymagających szybkiego obniżenia ciśnienia tętniczego i ciężkich postaciach nadciśnienia

d) diazoksyd

Działa głównie na naczynia oporowe (tętniczki). Wywołuje odruchowe przyspieszenie czynności serca, aktywację układu renina- angiotensyna- aldosteron, zatrzymanie sodu i wody, wpływa silnie hiperglikemicznie w wyniku hamowania wydzielania insuliny.

9. Antagoniści kanału wapniowego - omówione przy chorobie niedokrwiennej serca

Działanie hipotensyjne wynika zarówno z ich wpływu na serce jak i na naczynia, leki te bowiem :

- rozkurczają naczynia tętnicze, szczególnie drobne tętniczki oporowe

- zmniejszają objętość wyrzutową wskutek ujemnego działania inotropowego; werapamil wykazuje ponadto znaczne działanie chronotropowo ujemne

10. Inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści angiotensyny

a) Inhibitory konwertazy angiotensyny:

- kaptopril

- enalapril

- benazepril

- lizynopril

- peridopril

- trandorapril

Mechanizm działania

Nerka wydziela enzym proteolityczny - reninę(czynnikiem indukującym wydzielanie reniny jest ubytek sodu - pocenie się, wymioty, biegunki, brak sodu w diecie, , która przekształca białko angiotensynogen w angiotensynę I, a ta przekształcana następnie za pomocą enzymu konwertazy - w angiotensynę II, która jest uważana za jeden z najsilniejszych fizjologicznych czynników naczyniozwężających. Naczyniozwężające działanie angiotensyny II jest wynikiem:

* jej bezpośredniego kurczącego wpływu na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych(poprzez pobudzenie receptora AT1) - zwiększa wnikanie jonów wapnia do komórek

* nasilania przez nią uwalniania noradrenaliny z neuronów współczulnych

* jej działania ośrodkowego, ponieważ angiotensyna II zmniejsza napięcie nerwu błędnego oraz zwiększa napięcie układu współczulnego (jest to działanie odwrotne do tego jaki wywierają klonidyna i metyldopa)

Ponadto angiotensyna II nasila uwalnianie aldosteronu, co prowadzi do zatrzymania sodu i wody - zwiększenie objętości płynów zewnątrzkomórkowych w organizmie

Leki te hamując konwertazę uniemożliwiając wytworzenie angiotensyny II, w związku z czym:

* dochodzi do rozszerzenia naczyń tętniczych i żylnych, czego efektem jest zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca oraz zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi

* dochodzi do zmniejszenia uwalniania aldosteronu a co za tym idzie do zwiększonego wydalania z moczem sodu i wody, co również wpływa obniżająco na ciśnienie krwi, działają również kardioprotekcyjnie gdyż zmniejszają przerost lewej komory

Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów konwertazy:

- ciąża (groźba obumarcia płodu!),

- nadwrażliwość na lek,

- zwężenie tętnic nerkowych obustronne lub jednostronne u chorych po nefrektomii,

- leukopenia, obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie.

Objawy niepożądane :

- gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi po pierwszej dawce leku,

- podwyższenie stężenia potasu w surowicy,

- suchy kaszel,

- obrzęk naczynioruchowy.

-zaburzenia smaku,

- zmiany skórne,

-leukopenia.

Do rzadko spotykanych, nieswoistych objawów należą:

- bóle i zawroty głowy,

-biegunka, nudności,

- żółtaczka,

- zapalenie trzustki.

b) Antagoniści receptora angiotensyny II - antagoniści receptora angiotensynowego AT1

* Receptory angiotensynowe występują na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych, mięśni gładkich, komórek kory nadnerczy, serca oraz mózgu.

* Wyróżniamy następujące receptory angiotensynowe: AT1, AT2, AT3, AT4 oraz AT (1-7).

* Pobudzenie receptora AT1 powoduje zwiększenie zwrotnego wchłaniania sodu, wzmożenie uwalniania aldosteronu, wzrost aktywności układu współczulnego oraz nasilenia działania noradrenaliny. Rezultatem hemodynamicznym wymienionych wyżej procesów biochemicznych jest skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, wzrost oporu obwodowego oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

* Wypieranie angiotensyny z miejsc, w których jest ona powiązana z receptorem - obniżenie oporu obwodowego (częstość serca nie ulega istotnym zmianom)

Najczęściej stosowane preparaty:

-losartan (Cozaar, Logista, Tartan).

- walsartan (Diovan)

- telmisartan (Pretor)

- irbesartan (Aprovel)

---