Biochemia - XII - 18.12.2000

Związkiem wyjściowym dla syntezy hormonów sterydowych jest cholesterol. W narządach w których dochodzi do biosyntezy hormonów sterydowych, a są to narządy, które mają swój rodowód wywodzący się z mezodermy, występuje układ enzymatyczny, który jest zdolny ten cholesterol dalej przekształcać. Cholesterol jest przez te kom. wyłapywany poprzez receptor wysokiego powinowactwa, podjeżdża do gruczołów wydzielania wewnętrznego i tam dalej jest przekształcany. Przynajmniej część etapów biosyntezy cholesterolu może również zachodzić w obrębie gruczołów wydzielania wewnętrznego. Z grubsza trzeba powiedzieć, że reakcje prowadzą do odcięcia tego ogona, czyli łańcucha bocznego cholesterolu, w pewnych reakcjach utleniania. W wyniku przekształcenia cholesterolu, powstaje taki układ czteropierścieniowy, 21 węglowy, który nazywa się pregnan. Tego typu układ potrafi syntetyzować wyłącznie kora nadnerczy, w warstwie kłębkowatej i w warstwie pasmowatej, jeśli hormon sterydowy posiada układ pregnanu to mówi się że jest to kortykosteroid właściwy.

Natomiast jeśli takiego układu nie ma (bo ma po 19 albo 20 atomów węgla) należy do innych hormonów sterydowych, np. androgenów lub estrogenów. Hormony sterydowe mogą się dzielić wg narządu w którym są syntetyzowane, czyli hormony kory nadnercza, jajnika, jądra, łożyska, ale znacznie lepszy jest podział, który mówi nam o funkcjach tych hormonów. Wg tego podziału mamy kilka kategorii:

• Mineralokortykoidy - syntetyzowane w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.

• Glikokortykoidy - znalazły zastosowanie praktyczne jako leki. Nazwa jest trochę myląca bo sugeruje, że wpływają na metabolizm węglowodanów, ale ten metabolizm jest niejako działaniem ubocznym, mają one szereg znacznie ciekawszych i interesujących działań.

• Androgeny - są nie tylko męskimi hormonami płciowymi, bo są także wytwarzane u kobiet.

• Gestageny

Innych hormonów sterydowych nie ma.

Mechanizm działania:

Mechanizm działania wszystkich hormonów sterydowych jest z grubsza taki sam, ale my się przyjrzymy mechanizmowi działania kortyzolu. Hormony sterydowe jako substancje przenikające przez błonę cytoplazmatyczną, mają receptor nie w błonie ale w cytoplazmie.

Oznaczamy to jako GR, ten receptor jest w stanie natywnym sparaliżowany, a jego paralizatorem jest przyłączona grupa kilku białek, tzw. białek HSB (Heat Shock Proteins - białka szoku termicznego). Najważniejsze z białek Hsp jest białko Hsp 90, ono uniemożliwia łączenie się receptora z DNA. Po połączeniu się kortyzolu z tym receptorem dochodzi w obrębie cytozolu kom. do dysocjacji białek szoku termicznego i receptor z przyłączonym hormonem jest w formie aktywnej, następnie ulega on dimeryzacji i taki dimer receptora dla kortyzolu przemieszcza się do jądra kom., gdzie jak wiadomo znajdują się elementy odpowiedzi dla niego.

Następuje ekspresja genów, które kodują stosowne białka - głównie białka enzymatyczne, które są zaangażowane w ciąg przemian, o których w dalszej części wykładu. Jest to uniwersalny mechanizm działania dla wszystkich hormonów sterydowych.

Glikokortykoidy:

Biosynteza zachodzi w warstwie pasmowatej kory nadnercza, one mają rdzeń pregnanu, czyli należą do kortykosteroidów właściwych. Związkiem wyjściowym do ich syntezy jest cholesterol, z niego powstaje pregnenolon, z niego powstaje progesteron, następnie:

• albo ulega utlenieniu w pozycji 21, (jest to kluczowa reakcja utlenienia dla syntezy gliko- i mineralokortykoidów) - powstaje dezoksykortykosteron

• albo najpierw ulega hydroksylacji w pozycji 17 i powstaje 17-hydroksyprogesteron.

Z dezoksykortykosteronu i 17-hydroksyprogesteronu następnie w wyniku 21 i 11 hydroksylacji (jest to druga kluczowa dla powstawania glikokortykoidów reakcja) powstają dwaj główni przedstawiciele, odpowiednio (najważniejszy) kortyzol i drugi - kortykosteron, to są glikokortykoidy naturalne. Natomiast medycyna wykorzystuje szereg ich pochodnych modyfikowanych, które pewne działania glikokortykoidów mają znacznie wzmocnione, przede wszystkim różnią się od naturalnych glikokortykoidów okresem półtrwania. Obowiązują was na razie nazwy produktów pośrednich oraz nazwy enzymów, które katalizują reakcje, nie obowiązują wzory strukturalne.

Regulacja biosyntezy:

Podstawowe znaczenie w regulacji syntezy steroidów nadnerczowych ma ACTH (hormon adrenokortykotropowy). Znajduje się on pod kontrolą podwzgórzowego CRH. Warstwą na którą najsilniej działa jest warstwa pasmowata kory nadnercza. Warstwa mineralokortykoidowa czyli kłębuszkowata nie znajduje się natomiast pod kontrolą ACTH, zaś warstwa siatkowata w wyjątkowych sytuacjach, o których w dalszej części. Produktem kory nadnerczy w zakresie glikokortykoidów jest kortyzol, który wywiera działanie hamujące na przysadkę mózgową.

Kortyzol:

Główny glikokortykoid, jego transport w osoczu odbywa się za pomocą:

Transkortyny - 75% - specyficzne białko, spotkaliśmy się z nim przy omawianiu retinolu

Albuminy - 15% - jak wszystkie związki w sposób nieswoisty

W postaci wolnej - 10% - działa wyłącznie ta część.

Bardzo istotnym elementem dla:

(1) zrozumienia działania glikokortykoidów,

(2) dla zrozumienia racjonalnej terapii, przy pomocy glikokortykoidów,

(3) dla zrozumienia diagnostyki kory nadnerczy

ma cykliczność wydzielania glikokortykoidów.

Szczyt wydzielania glikokortykoidów występuje o godzinie 8⁰⁰ i o tej godzinie musi być pobrana u pacjentów diagnozowanych krew na badanie laboratoryjne. Ten szczyt wydzielania kortyzolu o godzinie 8⁰⁰ jest poprzedzony o godzinę szczytem wydzielenia ACTH. Natomiast po 12⁰⁰, około godziny 20⁰⁰ i w dalszych godzinach następuje szczytowe obniżenie wydzielania glikokortykoidów, czyli drugim punktem czasowym jeśli chodzi o diagnostykę kory nadnerczy jest pobranie krwi o godzinie 20⁰⁰. W warunkach prawidłowych ta cykliczność i epizodyczność wydzielania wynosi około 50% różnicy stężeń. Prawidłowo wydzielany kortyzol powinien mieć stężenie o 20⁰⁰ o połowę mniejsze niż o 8⁰⁰ rano. W wielu patologiach mimo granicznych wartości norm stężenia, następuje zachwianie cykliczności tego rytmu dobowego, co ma znaczenie diagnostyczne.

Działanie:

Mają szereg różnych działań: metaboliczne jak i działanie pozametaboliczne, podsumowując glikokortykoidy działają hiperglikemizująco (podnoszą stężenie glukozy w osoczu):

• Nasilenie procesów glukoneogenezy, czyli syntezy glukozy z składników niecukrowych - działanie swoiste. W wyniku wzrostu w kom. cAMP, to jest działanie nieswoiste, dochodzi do uruchomienia glikogenolizy, czyli hydrolizy glikogenu.

• Gospodarka lipidowa - glikokortykoidy działają katabolicznie na trójglicerydy obecne w kom., czyli działają lipolitycznie, ale w niektórych lokalizacjach tkankowych, głównie w obrębie twarzy, karku, górnej połowy ciała, działają lipogenetycznie, choć to jest ich działanie pośrednie, za pośrednictwem insuliny. Bo w punkcie pierwszym skoro podnoszą stężenie glukozy w osoczu, odpowiedzią jest wydzielanie insuliny, a ona działa także lipogenetycznie, czyli nasila magazynowanie tłuszczów. W tych miejscach o których wspomniałem są obecne miejsca receptorowe dla insuliny i następuje lipogeneza.

• Gospodarka białkowa - glikokortykoidy działają katabolicznie na przemianę białek we wszystkich tkankach obwodowych, a jedyną tkanką gdzie nasilają syntezę białka, czyli działają anabolicznie jest wątroba. Szczególnie ujawnia się to w stanach nadmiaru glikokortykoidów, gdzie dochodzi do rozstępów skórnych w skutek degradacji białek skóry, do osteoporozy w skutek degradacji białek kości, zaników mięśniowych w skutek degradacji białek mięśni itd.

Następna grupa działań:

• Gospodarka wodno-elektrolitowa - powodują w nerkach wzrost wchłaniania Na⁺, a wydalania jonów potasu, tak działają za pośrednictwem receptora dla aldosteronu.

• Hemopoeza - krwiotworzenie - nasilają erytropoezę oraz nasilają syntezę hemoglobiny.

• Granulocytopoeza - nie nasilają syntezy de novo prekursorów granulocytów obojętnochłonnych, ale powodują wzrost zawartości granulocytów obojętnochłonnych w krwi, w mechanizmie ich uruchomienia z puli brzeżnej.

• Obniżają zawartość eozynofili w krwi obwodowej.

• Limfopoeza - działanie wyjątkowo niekorzystne - limfolityczne działanie, tzn. zmniejszają ilość limfocytów, powodują zanik grasicy.

• Trombopoeza - nasilają, czyli liczba płytek krwi wzrasta. Podsumowując: rośnie liczba erytrocytów, trombocytów i granulocytów obojętnochłonnych. Obniża się liczba eozynofili, monocytów i limfocytów.

• Działanie przeciwzapalnie - jest związane z wpływem glikokortykoidów na kaskadę kwasu arachidonowego, kaskada ta prowadzi w większości przypadków do wytwarzania prostaglandyn, które są mediatorami reakcji zapalnej. Pokazując poprzedni slajd pokazałem inne miejsce uchwytu, a mianowicie cyklooksygenaza, która jest hamowana przez niesteroidowe inhibitory np. kwas acetylosalicylowy. A znacznie wyżej na poziomie fosfolipazy A₂, która uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów błonowych, działają glikokortykoidy, w efekcie nie uwalnia się kwas arachidonowy, nie powstają prostaglandyny, ale jak się dobrze przyjrzeć, nie powstają także leukotrieny, które są mediatorami niektórych reakcji alergicznych, m. in. astmy oskrzelowej.

Zastosowanie:

• Jako leki przeciwalergiczne, przeciwastmatyczne, przeciwzapalne

• Substytucja - w tych stanach kiedy kora nadnerczy, albo w ogóle nie syntetyzuje hormonów nadnerczy, albo syntetyzuje je w niedoborze. Ze względu na funkcje, które wymieniłem, glikokortykoidy są uważane za hormony stresu, są hormonami niezbędnymi do życia - gwałtowne zniszczenie kory nadnercza w zakresie warstwy glikokortykoidowej powoduje natychmiastową śmierć. Jeśli już u kogoś dojdzie do jej zniszczenia to musi otrzymywać substytucję do końca życia.

• Wstrząs - zwłaszcza anafilaktyczny, czyli ujawniający się w wyniku uogólnionej reakcji alergicznej, ale także wstrząs toksyczny, kardiogenny, hipowolemiczny, wszystkie te sytuacje, które mobilizują rezerwę nadnerczową, jeśli dodatkowo podamy hormony kory nadnercza - glikokortykoidy z zewnątrz, zwiększymy szansę na przeżycie.

• Choroby krwi - zwłaszcza o charakterze autoimmunologicznym. Przez to, że działają limfolitycznie, znalazły zastosowanie w leczeniu ostrych białaczek limfatycznych, przewlekłych białaczek limfatycznych tam gdzie jest nadmiar limfocytów.

• Choroby autoimmunologiczne

• Choroby alergiczne - astma oskrzelowa

• Choroby nerek - zwłaszcza przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, dochodzi do niego w wyniku utworzenia kompleksów serologicznych i uszkodzenia błon podstawnych.

• Choroby układu nerwowego - rozwijające się jako choroby autoimmunologiczne, stwardnienie rozsiane, obrzęk mózgu itd.

• Choroby skóry - łuszczyca, pęcherzyca

A pokazuję te choroby dlatego, że duża część populacji leczonych przyjmuje glikokortykoidy. Zmiany metaboliczne ulegają, w przypadku wprowadzania doustnego glikokortykoidów potencjalizacji, o tym trzeba wiedzieć, te osoby będą miały nieprawidłową glikemię itd.

Diagnostyka:

Można nowocześnie, lub mniej nowocześnie.

• Oznaczenie kortyzolu we krwi - najlepiej, jeśli wykonuje się jednorazowo to szczytowe wydzielanie, czyli o 8⁰⁰.

• Oznaczenie rytmu dobowego kortyzolu - wykonanie oznaczenia o 8⁰⁰ i o 20⁰⁰.

• Oznaczenie metabolitów - wykonywane coraz rzadziej, ze względu na swoją uciążliwość i pośredniość - oznaczenie metodą chemiczną (kortyzol oznacza się metodami immunoenzymatycznymi albo radioimmunologicznymi) - oznaczano wydalanie pochodnych glikokortykoidów, 17-OH-CS w DZM (dobowa zbiórka moczu) metodą Portera-Silbera, wartość tego badania jest taka jak oznaczenie stężenia kortyzolu.

• Test dynamiczny hamowania.

• Test dynamiczny pobudzania kory nadnerczy, na razie trzeba wiedzieć, że jest to narząd, który stymulujemy lub hamujemy dla oceny jego funkcji.

Patologia nadnerczowa należy do jednych z częstszych patologii gruczołów dokrewnych:

• Hiperkortycyzm - nadmiar glikokortykoidów, ten stan nosi nazwę w zależności od umiejscowienia - choroby lub zespołu Cushinga. Kiedy choroba a kiedy zespół? Jeśli przysadka mózgowa wydziela nadmiernie ACTH w rezultacie powoduje powiększenie obydwu pól nadnerczy, to (kiedy stymulacja idzie przez ACTH przysadkowe) mówimy o chorobie Cushinga, natomiast wszystkie inne sytuacje to zespoły Cushinga. Tzn. albo guz występujący w korze nadnerczy produkuje nadmiar ACTH, albo ktoś przyjmuje zbyt długo i zbyt duże dawki glikokortykoidów, albo ktoś ma pecha i ma raka płuc, który wydziela ACTH, to również może być guz przysadki wydzielający ACTH, wszystko to są zespoły Cushinga. Wreszcie można podać syntetyczne ACTH do pobudzenia kory nadnerczy i jeśli za mocno pobudzimy to również mamy zespół Cushinga. Natomiast jeśli ACTH wydziela tkanka mózgowa to mówimy o chorobie Cushinga.

• Hipokortycyzm - niedobór glikokortykoidów, choroba nosi nazwę przewlekłej niewydolności, choroby Addisona, albo cisawicy. Najczęstsze przyczyny to: odczyn autoimmunologiczny, przerzuty nowotworowe do kory nadnerczy, gruźlica nadnerczy (opis fotografii nadnerczy - nadnercza normalne, powiększone, zanikowe).

Mineralokortykoidy:

Ich synteza odbywa się w bardzo podobny sposób do pewnego momentu. Z progesteronu przez 21 hydroksylację powstaje dezoksykortykosteron, następnie powstaje kortykosteron, który nie jest mineralo-, ale glikokortykoidem, tu jest unikalna właściwość warstwy kłębkowatej kory nadnercza, obecność 18 -hydroksylazy warunkuje syntezę aldosteronu.

Naturalnymi mineralokortykoidami są:

• Aldosteron - główny mineralokortykoid

• DOCA - dezoksykortykosteron - mniej ważny

Aldosteron:

W przeciwieństwie do większości hormonów w większości 80% transportowany jest w osoczu w postaci wolnej, natomiast mniejsza część 20% w postaci związanej z różnymi białkami osocza, zarówno z albuminami jak i globulinami.

W przeciwieństwie do warstwy pasmowatej, regulacja wydzielania aldosteronu nie znajduje się w osi podwzgórze - przysadka - kora nadnercza, ale poprzez działanie układu krążącego RA, za pośrednictwem receptora AT₁ obecnego w warstwie kłębkowatej kory nadnercza.

Receptor dla aldosteronu znajduje się w cewce dalszej nerki, (w zbiorczej są receptory dla wazopresyny). Jak ten receptor się spotka z aldosteronem następuje wzrost wchłaniania jonów sodowych, a wzrost wydalania do przesączu jonów potasowych, czyli efektem działania aldosteronu jest hipernatremia, wzrost stężenia jonów sodowych w osoczu i hipokaliemia, czyli obniżenie stężenia jonów potasowych w osoczu. Ponieważ obniżenie stężenia jonów potasowych zawsze pociąga za sobą alkalozę, w zakresie gospodarki kwasowo - zasadowej mamy do czynienia z zasadowicą, a wzrost stężenia sodu w osoczu pociąga za sobą wodę, czyli mamy w efekcie hiperwolemię i wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Oprócz tego dochodzi do wydalania jonów magnezowych, dochodzi do hipomagnezemii oraz do wydalania jonu amoniowego.

Inne działania mineralokortykoidów są dokładnie takie same jak działania glikokortykoidów w zakresie przemian metabolicznych, tzn. taki sam wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową. Ze względu na podobieństwo tych wszystkich związków ich działanie jest takie samo. Silniej w zakresie gospodarki węglowodanowej działają glikokortykoidy w porównaniu do aldosteronu, a w zakresie gospodarki mineralnej silniej aldosteron od glikokortykoidów.

Zastosowanie:

W przypadku przewlekłej choroby nadnerczy - przewlekłej choroby Addisona, gdzie nigdy nie jest zniszczona wyłącznie warstwa pasmowata, ale ulegają zniszczeniu wszystkie warstwy. Taki pacjent wymaga sukcesywnego podawania zarówno glikokortykoidów jak i mineralokortykoidów. I to nie aldosteronu ale syntetycznej pochodnej o znacznie dłuższym okresie półtrwania.

Diagnostyka:

Możemy oznaczyć stężenia zarówno aldosteronu jak i dezoksykortykosteronu. Pośrednio o czynności w tym zakresie możemy wnosić na podstawie stężenia elektrolitów w osoczu.

Oznaczenie aktywności reninowej osocza (ARO) - stężenie reniny w osoczu.

Niedobór:

Mamy do czynienia w tej samej sytuacji jak z niedoboru glikokortykoidów w cisawicy (choroba Addisona), natomiast jeśli w nadnerczach w warstwie kłębkowatej rozwinie się gruczolak z kom. produkujących aldosteron, rozwija się pierwotny hiperaldosteronizm, który nosi nazwę zespołu Conna.

Androgeny:

Synteza androgenów odbywa się w szlaku bocznym po reakcjach 17 hydroksylacji, czyli nie tak jak w kierunku gliko- i mineralokortykoidów, podejmuje w pierwszym etapie wytworzenie: (poniżej naturalne androgeny):

• DHEA - dehydroepiandrosteronu

• ⁴ androstendion

• Testosteron

• Dihydrotestosteron

Synteza pierwszych trzech zachodzi w gruczołach dokrewnych, natomiast synteza czwartego, najaktywniejszego odbywa się w tkankach obwodowych, głównie w pęcherzykach nasiennych, w gruczole sterczowym oraz w skórze. Bowiem tylko w tych narządach obecny jest enzym, o nazwie 5--reduktaza, który przekształca testosteron w najbardziej aktywną pochodną androgenną, mianowicie dihydrotestosteron (on nie powstaje w jądrze).

Zainteresowanie tym dehydroepiandrosteronem spowodowane jest tym, że coraz więcej prac dowodzi, że może on uchodzić za hormon młodości, a przeciwdziałanie temu co się nazywa andropauza ma polegać na podawaniu dehydroepiandrosteronu, a nie testosteronu, bo jego wydzielanie u mężczyzn na dość dużym poziomie utrzymuje się do końca 90 roku życia.

Działanie:

Płciowe:

• Różnicowanie przewodów śródnercza w kierunku gonady męskiej - w życiu płodowym.

• Maskulinizacja podwzgórza - życie płodowe - jeśli u kogoś jest zaburzone wydzielanie androgenów a jest chromosomalnie mężczyzną, to potem może mieć kłopoty z orientacją seksualną, jak się podwzgórze nie zmaskulinizuje.

• Powiększenie prącia - okres rozwojowy.

• Powiększenie moszny.

• Powiększenie gruczołu krokowego - w nim występują kom. szczególnie bogate w androgeny, co na jakimś etapie może się okazać niezbyt korzystne, bo ten receptor androgenowy odpowiada za przypadłość starszych mężczyzn, mianowicie przerost gruczołu krokowego, a w szczególnie nieprzyjemnych sytuacjach do rozwoju nowotworów gruczołu krokowego, które również mają receptory androgenowe.

• Inicjacja spermatogenezy - inicjacja, natomiast przewlekłe podawanie, gdyby ktoś chciał swoje możliwości zwiększyć, niestety kończy się źle, bo pod wpływem androgenów dochodzi do zwłóknienia kanalików jąder i spermatogeneza się zmniejsza.

• Charakterystyczne kształtowanie owłosienia męskiego, tzn. pojawienie się charakterystycznego romboidalnego typu owłosienia łonowego, pojawienie się włosów pod pachami, owłosienie kończyn, charakterystyczne owłosienie na tułowiu, którego kobiety dobrze jeśli nie mają. Charakterystyczne przemieszczanie się owłosienia na głowie - łysienie androidalne.

• Mutacja głosu - jest cechą męską, którą zalicza się do działań płciowych, chodzi o wydłużenie głośni i krtani w związku z czym wydaje się niższe dźwięki.

Pozapłciowe

• Silnie wyrażona aktywność anaboliczna w zakresie biosyntezy białka - działanie anaboliczne od wielu lat jest wykorzystywane w celach pozamedycznych, ale też skutecznie - stosowanie anabolików, dla wywołania przerostu mięśni i osiągnięcia lepszych wyników sportowych. W działaniu anabolicznym androgeny działają na OUN pozwalając znosić duże wysiłki fizyczne, ale w tym celu nie wykorzystuje się do tego działania anabolicznego naturalnych androgenów, ale wykorzystuje się syntetyczne pochodne, do których wprowadza się grupę metylową, albo grupę fluorkową, przedłużają działanie i mają większe działanie anaboliczne, niż naturalne androgeny.

• Stymulacja wzrostu kostnego - do pewnego momentu, natomiast w przypadku hiperandrogenizacji, następuje szybkie zamykanie chrząstek nasadowych, w efekcie ostateczny wzrost jest niezbyt wysoki.

• Stymulacja erytropoetyny - obecnie ze względu na uzyskanie w inżynierii genetycznej erytropoetyny, która jest fizjologicznym stymulatorem erytropoezy, nikt już nie używa androgenów jako stymulatorów, natomiast w czasach kiedy erytropoetyny nie było, używano androgenów u obu płci do stymulowania erytropoezy w przypadku hipoplazji, czyli częściowego zaniku szpiku kostnego.

• Wpływ na gospodarkę lipidową - jest ultraniekorzystne, sprawia, że mniej więcej do 50 roku życia we wszystkich grupach wiekowych to mężczyźni zapadają częściej na chorobę niedokrwienną, ale po 50-tym roku życia wszystko się odwraca z nawiązką, trzeba panowie tylko dożyć do 50-tki, a potem to już pójdzie gładko. Podnoszą frakcje LDL o działaniu wysoce aterogennym a obniżają stężenie HDL, które działają antyaterogennie ale szczegółowo o tym to w przyszłości.

• Wpływ na gospodarkę węglowodanową - tak jak glikokortykoidy, również działają hiperglikemizująco, przy wzroście glukoneogenezy w wątrobie.

• Wpływ na gospodarkę mineralną, tak jak mineralokortykoidy, czyli powodują wzrost wchłaniania Na, a wydalania K, wywołując hipernatremię i hiperwolemię i wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Zastosowania:

• Hipogonadyzm pierwotny - podawanie androgenów pozwala uzyskać zewnętrzne cechy płciowe męskie, ale z orientacją seksualną może być różnie.

• Zastosowanie anaboliczne

• Obniżone libido

• Zastosowania substytucyjne i anaboliczne

Diagnostyka:

Nowoczesna diagnostyka jest to oznaczenie hormonów:

• Stężenia testosteronu, androstendionu i dehydroepiandrosteronu.

• Zawartości 17 - KS (ketosteroidy) w dobowej zbiórce moczu.

• W zakresie gospodarki androgenami oznaczenie 17 - KS metodą Zimmermanna w dobowej zbiórce moczu. To nic nie mówi o testosteronie!!!!!!!!!, bo testosteron nie ma grupy 17 - keto.

Patologia:

• Hipogonadyzm - defekt wydzielania jąder, występuje hipogonadyzm

• Hiperandrogenizm - w przypadku guzów wydzielających nadmiar androgenów, szczególnie jest to nieprzyjemne zwłaszcza u kobiet posiadających tzw. guzy wirylizujące nadnercza, albo guzy wirylizujące jajnika, ten efekt maskulinizacji określamy wirylizacją.

Antyandrogeny:

Ich mechanizm polega na blokowaniu receptora androgenowego.

Część tych substancji znalazła zastosowanie terapeutyczne, natomiast część farmaceutyków przypadkowo blokuje receptor androgenowy i warto o tym wiedzieć, żeby się nie zdziwić, że panom z tymi lekami rosną piersi.

Flutamid i hydroksyflutamid nie znalazły zastosowanie praktycznego, ponieważ są bardzo silnymi antyandrogenami, znalazła zastosowanie substancja o nazwie octan cyproteronu (Androcur - nazwa handlowa), podawany przy leczeniu nadmiernej androgenizacji u kobiet Poniżej są substancje, które przypadkowo blokują receptor androgenowy:

Spironolakton - lek moczopędny

Glikozyd naparstnicy - leki stosowane w niewydolności krążenia

Cymetydyna - w chorobie wrzodowej żołądka

Dla nich blokowanie receptora androgenowego jest efektem ubocznym.

Zastosowanie:

• Hiperandrogenizm u kobiet - leczenie w zespole wirylizacji.

• U mężczyzn - dawniej aby wyeliminować wpływ androgenów na rozwój kom. raka stercza, trzeba by było albo kastrować mężczyzn albo chirurgicznie usuwać jądra, a to stosowanie antyandrogenów hamuje receptor androgenowy i zapobiega przerostowi gruczołu krokowego.

Estrogeny:

I tak jak w stworzeniu świata pierwiastek żeński powstał z pierwiastka męskiego, to w biosyntezie w grupie estrogennych hormonów pierwiastek żeński powstaje z męskiego, czyli najpierw zachodzi synteza androgenów, a dopiero potem ewentualnie synteza estrogenów. Kluczową reakcją dla powstania estrogenów jest aromatyzacja pierścienia A w tym układzie cyklopentanoperhydrofenantrenu czyli kluczowe znaczenie ma enzym aromataza.

Z androstendionu powstaje estron, ta reakcja szczególnie nasilona jest w tkankach obwodowych, głównie w skórze, w wątrobie w tkance podskórnej tłuszczowej, oraz przemiana testosteronu w estradiol, która zachodzi w obrębie jajnika. Trzecią substancją z grupy naturalnych estrogenów jest estriol, nie jest obecny u kobiety nieciężarnej, ponieważ jajnik go nie produkuje, jest on wytwarzany w łożysku, jak, to dalej pokażę i to jest główny estrogen ciąży. W okresie ciąży wytwarzanie estriolu jest około 1000x większe niż poza okresem ciąży, jest to marker, który mówi o rozwoju płodu.

• Estron to jest E₁ - główny estrogen powstający w okresie menopauzy, powstaje również u kobiet którym wytniemy jajniki.

• Estradiol to E₂ - to jest główny estrogen jajnikowy.

• Estriol E₃ - powstaje w okresie ciąży, okres konwersji 17-hydroksydehydroepiandrosteronu.

Działanie:

Podobnie jak w przypadku androgenów mamy całą masę działań płciowych i pozapłciowych:

Płciowe

• Macica - cykliczne zmiany estrogenów odpowiedzialnych za zmiany cyklu miesięcznego i celem działania estrogenów w fazie folikularnej jest przygotowanie macicy do ewentualnego zapłodnienia. Następuje przerost błony śluzowej macicy, zwiększona synteza białek, zarówno mięśniowych jak i w obrębie błony śluzowej, zwiększenie ukrwienia mięśnia macicy.

• Jajowód - jego celem jest przetransportowanie kom. z jamy otrzewnowej do jamy macicy w okresie po jajeczkowaniu. Głównym efektorem jest macica.

• Pochwa - w obrębie pochwy dochodzi do zmian, które znalazły zastosowanie w ocenie płodności kobiety, jak i zmian cytohormonalnych, dochodzi do wzrostu postępowego kom. powierzchniowych w śluzówce pochwy.

• Sutek - estrogeny powodują wzrost tkanki gruczołowej sutka, w przypadku estrogenów dochodzi do bólów piersi tzw. mastodynii i w przypadku braku równowagi pomiędzy estrogenami a gestagenami dochodzi do pewnych zmian sutkowych tzw. mastopatii, czyli estrogeny są bardzo silnym stymulatorem tkanki gruczołowej. Warto powiedzieć w tym miejscu, że kom. wywodzące się z raka sutka, w większości przypadków w swojej cytoplazmie mają receptory dla estrogenów i gestagenów. Jeśli te hormony po operacji raka sutka buzują, w efekcie może być niekontrolowana proliferacja nowotworu.

• Działanie na oś podwzgórze-przysadka-gonady - w obrębie przysadki raz działają hamująco a raz działają pobudzająco, ale to przy omawianiu cyklu menstruacyjnego.

Pozapłciowe

• Wpływ na gospodarkę wapniową jest działaniem anabolicznym - jest ono szczególnie wyrażone w zakresie działania tkanki kostnej, mianowicie estrogeny pozwalają na osiągnięcie dużej szczytowej masy kostnej, czyli w okresie kształtowania się kośćca a to u przeciętnego człowieka następuje do 30-tego roku życia, a potem jest tylko gorzej, a nie lepiej.

• Wpływ na gospodarkę lipidową jest wpływem korzystnym, on manifestuje się tym, że obniża się poziom LDL-i, a rośnie stężenie HDL-i. Dlatego póki jajniki wydzielają estrogeny, póty kobieta jest zabezpieczona, przed niekorzystnym działaniem lipidów w rozwoju zmian miażdżycowych i działają odmiennie od androgenów.

• Wpływ na gospodarkę węglowodanową - jest wpływem niekorzystnym, generalnie działają hiperglikemizująco, co łatwo sobie wyjaśnić biorąc pod uwagę wpływ glikokortykoidów.

• Wpływ na gospodarkę mineralną - podobny jak w przypadku glikokortykoidów i mineralokortykoidów, czyli hipernatremia z hipokalemią, następuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

• Wpływ na gospodarkę Ca - P - powodują wzrost wchłaniania Ca z przewodu pokarmowego w wyniku aktywacji 1-alfa-hydroksylazy w nerce, czyli powstaje więcej 1,25-diOH-D₃ i w tym mechanizmie nasila się wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, wywołują dodatni bilans wapniowy, czyli zatrzymują wapń w organizmie, wywierając korzystny wpływ na gospodarkę wapniową w kościach, sprzyja kościotworzeniu, a hamują kościodegradację, ale o tym jeszcze za chwilę więcej powiem, jeśli podaje się estrogeny drogą egzogenną, czyli jako leki, to ten wpływ na gospodarkę wapniową może być wpływem niekorzystnym.

• Układ krzepnięcia - mianowicie nasila się wówczas biosynteza białek układu krzepnięcia, zwłaszcza fibrynogenu, oraz czynników grupy protrombiny - II, VII, IX, X, czyli grozi to zwłaszcza przy towarzyszących żylakach, w jakimś spowolnieniu przepływu krwi, zakrzepicą. Tak działają estrogeny po podaniu doustnym, a przecież nie muszą być podawane doustnie, to jest ten wpływ niekorzystny na układ krzepnięcia krwi.

• Wpływ na ścianę naczyń krwionośnych - i tu uwzględnić trzeba dwa wpływy, wpływ na śródbłonek naczyniowy, a drugi wpływ na mięśnie gładkie, w zakresie śródbłonka naczyniowego, estrogeny zwiększają syntezę tlenku azotu i syntezę prostacykliny, w efekcie działając wazodilatacyjnie, rozszerzają naczynia krwionośne, co niweluje ich niekorzystny efekt w zakresie wzrostu wchłaniania sodu i wody - potencjalny efekt hipertensyjny. W zakresie kom. mięśni gładkich (proszę sobie to 100 razy podkreślić), występuje receptor wyłącznie dla estradiolu. Pobudzenie tego receptora powoduje, że kom. mięśni gładkich nie mają ochoty proliferować, w okresie menopauzy, kiedy dochodzi do obniżenia stężenia estradiolu, tego wpływu hamującego tutaj nie ma, kom. mięśni gładkich zaczynają proliferować. Dlatego podstawowe znaczenie ma uzupełnianie po menopauzie nie estrogenów, ale estradiolu, bo kobieta po menopauzie ma dosyć estrogenów, ale jest to estron, który jest produkowany w miejscach pozajajnikowych i on nie działa ochronnie tylko estradiol.

• Wpływ na białka transportujące - na wszystkie białka transportujące działa stymulująco, czyli rośnie SHBG, CBG i TBG najsilniejszy jest wpływ na SHBG, jakie ma to znaczenie praktyczne to powiem dalej.

Dochodzimy do tego najważniejszego działania, a mianowicie w promocji zdrowia zaleca się podawać w okresie menopauzy hormonalną terapię zastępczą, estrogenowo - gestagenową, mianowicie osteoblasty, są silnymi stymulatorami osteoklastów do kościoresorpcji, tym głosem, który szepcze osteoklastom, żeby żarły kość jest IL-6. Pod wpływem estrogenów osteoblasty nie szepczą osteoklastom bo ustaje wydzielanie interleukiny 6, natomiast jeśli ich nie ma osteoblasty szepczą osteoklastom i następuje osteoliza, która prowadzi do nieuchronnej osteoporozy i złamań kości, bardzo dużych różnic ubytku masy kostnej pomiędzy kobietami, a mężczyznami po 50 roku życia.

Zastosowanie:

• Substytucja - jeśli u kobiety jajniki obraziły się na cały świat to nie produkują estrogenów tylko trzeba je substytucyjnie podawać. Albo kiedy się nie obraziły tylko się zmęczyły, w wyniku ciężkiej pracy i przeszły w stan spoczynku, możemy działanie estrogenów podtrzymać stosując hormonalną terapię zastępczą.

• Niepłodność - jeśli przyczyną niepłodności jest defekt jajników.

• Antykoncepcja - tu wykorzystuje się właściwość działania estrogenów - blokowania osi podwzgórze-przysadka-gonady. Na razie najbardziej lansowane jest w tej substytucji podawanie ludzkiego beta-estradiolu, czyli estradiolu naturalnego, najlepiej drogą skórną, która omija wątrobę i nie zwiększa syntezy białek niekorzystnych wątrobowych, natomiast również stosowane są syntetyczne pochodne estrogenów.

Diagnostyka:

Diagnozując gospodarkę estrogenową możemy oznaczać poszczególne hormony w surowicy krwi metodami immunoenzymatycznymi, zarówno:

• Estradiol

• Estron - hormon kobiet w okresie menopauzy.

• Estriol - w okresie ciąży, do oceny dobrostanu płodu.

Patologia:

• Hipoestrogenemia - niedobór estrogenów

• Hiperestrogemia - nadmiar estrogenów

Jedno i drugie jest niekorzystne, bo po tym pierwszym przestaje się być powoli kobietą, w zakresie tych cech fizycznych, natomiast ten drugi czynnik - dochodzi do wzmożonego napięcia przedmiesiączkowego, rozdrażnienia, bólu piersi. No i przyjrzyjmy się naszemu SHBG (Sex hormon binding globuline)

To jest białko które ma powinowactwo zarówno do androgenów jak i estrogenów, założenie podstawowe im większe stężenie tego białka to przy danej puli całkowitych hormonów mniejsza jest frakcja wolna. Najsilniejsze powinowactwo ma dihydrotestosteron, na drugim miejscu testosteron, a znacznie słabsze od androgenów powinowactwo ma estradiol.

Jeśli u Kowalskiego spowodujemy wzrost SHBG w osoczu, w efekcie dojdzie do obniżenia puli wolnych androgenów, ponieważ one głównie są przez to białko wiązane. Czyli nastąpią cechy hipoandrogenizmu i hiperestrogenizmu u takiego mężczyzny. Takie działanie stymulujące na wzrost stężenia SHGB mają estrogeny. Odmienne działanie mają androgeny, obniżają stężenie SHGB. Jeśli pula SHGB ulegnie obniżeniu, więcej wolnych hormonów będzie działało.

W niektórych chorobach wątroby np. w przewlekłym zapaleniach, nastąpi tylko wzrost stężenia SHBG, jeśli to się dzieje u mężczyzny poziom testosteronu ulega obniżeniu i zaczynają rosnąć piersi.

Katecholoestrogeny:

Bardzo ciekawe pochodne estrogenów, nazwa pochodzi stąd, że poprzez hydroksylację w pozycji drugiej upodabniają się do pierścienia katecholowego i zaczynają przypominać aminy katecholowe.

Szczególnie dużo katecholoestrogenów powstaje w OUN z estrogenów, które tam się dostały, konkretnie z estradiolu, następnie u kobiet, które bardzo intensywnie się odchudzają, albo bardzo ciężki sport uprawiają, były biegaczkami w byłym NRD i skakały przez 5 płotków naraz, albo kobiety, które bardzo ciężko pracują, takie z kolei są u naszych wschodnich sąsiadów (tam kobiety pracowały w kopalniach, na budowach) - u tych kobiet występuje synteza katecholoestrogenów, one działają patogennie z dwóch powodów:

Najpierw nie mogą się zdecydować, czy są estrogenami, ani nie chcą się zdecydować, czy są katecholaminami, więc przez to, że nie wiedzą czy chcą być katecholaminami blokują syntezę amin katecholowych, które są neuroprzekaźnikami w ośrodkowym układzie nerwowym, a przez to, że nie chcą wiedzieć czy chcą być estrogenami, zaburzają odpowiedź podwzgórza i przysadki mózgowej na estrogeny. Ponieważ zarówno noradrenalina jak i dopamina biorą udział w syntezie gonadoliberyny - GnRH interferencja katecholoestrogenów zaburza ten proces.

Zaburzają także sam proces wydzielania z przysadki mózgowej gonadotropin, doprowadzają do zaburzeń w miesiączkowaniu, nawet do niepłodności.

Antyestrogeny:

Są to substancje wykazujące szereg mechanizmów działania, które znalazły większe zastosowanie w praktyce lekarskiej niż antyandrogeny. Mają szereg mechanizmów działania, które suma sumarum doprowadzają do obniżenia estradiolu.

• Zahamowanie wydzielania gonadotropin, siłą rzeczy nie będzie estrogenów w odpowiedniej ilości.

• Zahamowanie aromatazy w pierścieniu A, androgen nie przekształci się w estrogen.

• Przyspieszenie katabolizmu - to głównie chodzi o enzymy, które degradują estradiol.

• Hamowanie syntezy receptora.

• Połączenie się z receptorem i zablokowanie dostępu do niego estrogenów.

Pewne substancje są antyestrogenami:

• Gestageny - naturalne antyestrogeny, mamy tutaj wojnę estrogenów z gestagenami.

• Androgeny - przeciwstawne działanie naturalne, tak jak tutaj przedstawiłem w różnych punktach uchwytu działają przeciwstawnie.

• Superaktywne gonadoliberyny - syntetyczne, znalazły zastosowanie, zamiast zwiększyć wydzielanie gonadotropin, to zmniejszają wydzielanie gonadotropin, wprost blokują receptory w przysadce.

• Tamoksyfen - robi największą karierę od kilkunastu lat, jest substancją blokującą bardzo silnie receptor estrogenowy w obrębie kom. raka sutka i jest lekiem z wyboru w leczeniu raka sutka, a szereg badań pokazuje, że może również zapobiegać rakowi sutka. Również w stanach hiperestrogenizmu, czyli w stanach wzmożonego hiperestrogenizmu, kiedy to kobiety są wrażliwe na zespoły bólowe sutka spowodowane hiperestrogenizmem, również znalazło zastosowanie, a także w obfitym miesiączkowaniu

Gestageny:

Naturalne - progesteron

Syntetyczne - jest ich więcej

Synteza jest bardzo prosta: cholesterol => pregnenolon => progesteron.

Progesteron:

Synteza:

Aldosteron Cholesterol

20 - H

18 - OR 22 - H

18 - H 20 - 22 D

Kortykosteron Pregnenolon

11 -  - H 3 - OR

izomeraza

21 - H

dezoksykoretykosteron Progesteron 17 - H

17 - H

17 - 20 D DHEA

11 H₁ 21H

kortyzol 3 - OR 11 - OH

17 OH progesteron _

17 - 20 D

T 17  OR 19 - H

19 - OR

10 - 19 D

E₁

E₂ 17 - OR

• Jajnik

• Ciałko żółte, to nie kom. pęcherzykowe, ziarniste tylko kom. warstwy lutealnej, czyli ciałko żółte i to zarówno ciałko żółte jajnikowe jak i ciążowe. Ciałko żółte ciążowe przez całą ciążę produkuje progesteron, przy czym od pewnego momentu jego funkcja jest przejmowana przez

• Łożysko, które jest głównym narządem produkującym progesteron. Wreszcie śladowe ilości progesteronu powstają w

• Korze nadnerczy, jako efekt uboczny syntezy zarówno gliko- jak i mineralokortykidów, która biegnie poprzez progesteron.

Działanie:

Płciowe

• Umożliwia zagnieżdżenie się zarodka, implantację zapłodnionego jaja - dochodzi do tzw. przemiany doczesnowej błony śluzowej macicy, śluzówka macicy przekształca się w tzw. doczesną.

• Hamowanie czynności skurczowej macicy - po to żeby zapłodnione jajo a następnie zarodek nie został wydalony, żeby nie doszło do aborcji naturalnej. Często wczesne poronienia, spowodowane są tym, że jest niewydolność ciałka żółtego, czyli mało progesteronu produkuje i w efekcie następuje wydalenie jaja płodowego.

• Hamowanie wpływu estrogenów na szyjkę macicy - śluz zmienia swoją strukturę i staje się nieprzepuszczalny dla plemników, co jest wykorzystywane w przybliżonych ocenach płodności kobiety.

• Przerost kom. warstwy pośredniej w pochwie - estrogeny promowały przerost warstwy powierzchniowej. Doświadczony cytolog jest w stanie ocenić w jakiej fazie cyklu miesięcznego jest kobieta.

• Hamowanie czynności skurczowej jajowodu.

• Pobudzenie wzrostu gruczołu sutkowego - w okresie ciąży przygotowuje gruczoł do laktacji, nie powoduje nasilenia syntezy mleka, to zależy od prolaktyny, natomiast powoduje wzrost zrazików i przewodów, powiększenie piersi.

• Antygonadotropowe - skoro jest ciąża to nie ma zachodzić cykl miesięczny, dlatego zablokowana jest przysadka mózgowa, to znalazło zastosowanie w antykoncepcji hormonalnej łącznie z estrogenami. Zarówno estrogeny jak i gestageny blokują przysadkę mózgową w efekcie nie następuje cykl miesięczny.

• Antyandrogenowe - spowodowane zablokowaniem 5-alfa reduktazy, enzymu, który przekształca testosteron w najaktywniejszą postać, czyli dihydrotestosteron.

• Antyestrogenowe - omówione przed chwilą przy antyestrogenach. Gestageny blokują, zarówno syntezę estrogenów w jajniku, jak i blokują receptor estrogenowy, przez podobieństwo strukturalne do estrogenów.

Pozapłciowe

• Antymineralokortykoidowe - o ile mineralokortykoidy powodują wzrost wchłaniania Na+ co za tym idzie wody w organizmie, działają proobrzękowo i zatrzymują wodę, to gestageny działają przeciwstawnie. Powodują utratę Na i wody w nerce, działają jak niektóre leki moczopędne.

• Przeciwzapalne i immunosupresyjne - to działanie immunosupresyjne podyktowane jest tym aby układ immunologiczny nie rozpoznał zarodka jako obcej struktury i nie doprowadził do zniszczenia ciąży na drodze immunologicznej. Działanie przeciwzapalne wynika z ingerencji w sieć cytokin, hamowania syntezy niektórych interleukin.

• Działanie przeciwpadaczkowe - wywołane wzrostem syntezy GABA w OUN. GABA jako amina biogenna powstaje z kwasu glutaminowego, jest tzw. neuroprzekaźnikiem hamującym, hamuje wyładowania w obrębie kory mózgowej.

• Działanie hipertermiczne - co może każda kobieta po jajeczkowaniu zaobserwować, że temperatura ciała podnosi się o ok. 0,5ºC. Jeśli nastąpiło jajeczkowanie to i nastąpiło wydzielenie gestagenów, też to znalazło zastosowanie w metodach termiczno - objawowych, wolę to nazwać metodą oceny stanu płodności niż metodą antykoncepcyjną, jej skuteczność jest niewielka.

• Wpływ na gospodarkę węglowodanową - działanie hiperglikemizujące.

• Gospodarkę Ca-P - powoduje zwiększenie wydalanie Ca i P z moczem, działają w kierunku hipokalcemii i hipofosfatemii.

• Na gospodarkę białkową - jest działaniem anabolicznym, korzystnym.

• Wpływ na gospodarkę lipidową jest wpływem niekorzystnym, działanie niekorzystne polega na tym, że pod wpływem gestagenów rośnie synteza VLDL - niemniej jeśli podaje się łącznie estrogeny z gestagenami, dochodzi do przewagi korzystnego działania estrogenów.

Zastosowanie:

• Niepłodność

• Zespół napięcia przedmiesiączkowego - związane z nadmiernym hiperestrogenizmem.

• Antykoncepcja.

• 
  Hormonalna terapia zastępcza łącznie z estrogenami - to jest pewien kanon postępowania, tylko w przypadku, kiedy jest usunięta macica mogą być same estrogeny podawane, inaczej estrogeny powodują objawy nowotworowe.

Antygestagen:

Nazywa się Mifepriston, ale bardziej jest znany pod nazwa pigułki RU 486, reklamowana jest oczywiście jako środek antykoncepcyjny, a naprawdę działa w mechanizmie morning after pill, czyli pigułka, która przyjmowana jest po stosunku płciowym. W wyniku wzrostu syntezy prostaglandyn, w obrębie błony śluzowej macicy, powoduje aborcję, czyli wydalenie jaja płodowego, a jeśli to się dzieje w późniejszym okresie, powoduje aborcję chemiczną. To nie jest pigułka antykoncepcyjna tylko poronna, w wielu krajach nie jest dopuszczona do stosowania, jako sprzeczna z zasadami etyki lekarskiej.

Diagnostyka:

Oznaczanie stężenia progesteronu w osoczu, mówię o czynności gestagennej.

Również można, zwłaszcza w ciąży oznaczyć metabolit progesteronu w DZM, on się nazywa pregnandiol.

Jedną z pochodnych progesteronu jest 17-hydroksyprogesteron, jego również oznacza się w surowicy, ale nie bynajmniej dla oceny gospodarki gestagennej, ale w innym celu, a jakim to dalej państwu wyjaśnię.

Kolejny narząd, który syntetyzuje hormony sterydowe to jest łożysko.

Hormony łożyska:

Łożysko proszę państwa występuje tylko u kobiety która jest w ciąży. Produkuje dwie główne grupy hormonów.

• Hormony sterydowe - to jest ważne jak ono to robi.

• Hormony peptydowe - i w tym względzie zachowuje się jak przysadka mózgowa. W ciąży

poza ACTH wydziela wszystkie hormony takie jak wydziela przysadka mózgowa.

Hormony sterydowe - w łożysku są produkowane:

Estrogeny

• Estriol - główny syntetyzowany w okresie ciąży, jego nie produkuje jajnik.

• Estradiol i estron - są produkowane oba w mniejszym stopniu.

Gestageny

• Progesteron

• Androgeny - nie są produkowane do wydzielenia i zandrogenizowania kobiety ciężarnej, ale jako prekursory do syntezy estrogenów.

Łożysko samo z siebie nie potrafi zsyntetyzować hormonów sterydowych, ponieważ posiada tylko część garnituru enzymatycznego do tego potrzebnego, w tym celu musi korzystać z prekursorów hormonów sterydowych produkowanych przez nadnercza płodu. I to suma sumarum nosi nazwę jednostki płodowo - łożyskowej. Jest to funkcjonalne sprzężenie pomiędzy nadnerczami płodu a łożyskiem

Hormony peptydowe

Gonadotropina kosmówkowa - HCG - znalazła swe zastosowanie w testach ciążowych. Jest ona prawdopodobnie również stymulatorem czynności kory nadnercza płodu, gdyż łożysko nie wydziela ACTH, a przysadka jest jeszcze niedojrzała.

• Wpływ na ciałko żółte - pobudzanie do wydzielania progesteronu, ale głównie to się dzieje w narządach płodu.

• Ludzki laktogen łożyskowy - HPL - jest skrzyżowaniem hormonu wzrostu z prolaktyną.

• Hormon tyreotropowy łożyska - pod wpływem jego stymulacji w okresie ciąży każdej kobiecie powiększa się gruczoł tarczowy, a skoro się powiększa gruczoł tarczowy i stymulacja idzie przez hormon tyreotropowy łożyska, równocześnie u tej kobiety obniża się stężenie TSH.

Funkcjonowanie jednostki płodowo - łożyskowej - kora nadnercza płodu jest narządem ogromnym, jest większym niż nerka płodu, dopiero w życiu pozapłodowym kora nadnercza jest mniejsza, jest narządem śladowym, w USG prawidłowa kora nadnercza jest w ogóle nie widoczna. Kora płodu produkuje związek o nazwie siarczan dehydroepiandrosteronu. On wędruje do wątroby płodu, gdzie ulega hydroksylacji w pozycji 16 i powstaje 16-hydroksysiarczan dehydroepiandrosteronu. Ten z kolei związek wyłapuje łożysko. W łożysku najpierw ulega odcięciu grupa siarczanowa i z 16-alfa-hydroksydehydroepiandrosteronu syntetyzowany jest estriol, czyli E₃ - główny estrogen. Grupa 16-alfa może być w tym momencie usunięta, lub bez tej grupy 16-alfa-hydroksydehydroepiandrosteron również może trafić do łożyska i z niego jest syntetyzowany odpowiednio estron i estradiol, ale w mniejszym stopniu niż estriol. Te hormony następnie przenikają do krwioobiegu matki i na podstawie oceny E₃ możemy się wypowiedzieć jak funkcjonuje płód i jak funkcjonuje łożysko, bo te dwie jednostki płód i łożysko (jednostka płodowo-łożyskowa) jest niezbędna do wytworzenia estriolu. Natomiast samo łożysko z progesteronu pobranego od kobiety ciężarnej może wytworzyć poprzez pregnenolon progesteron, który następnie zostaje wydzielony do organizmu matki i tam w wątrobie w wyniku przemiany do pregnandiolu, który jest później wydalany z moczem, możemy na tej podstawie oceniać czynność gestagenną łożyska.

Rekapitulacja wszystkiego, czego dowiedzieliśmy się o hormonach sterydowych:

W warstwie kłębkowatej kory nadnercza, przemiana biegnie poprzez progesteron, w kierunku aldosteronu, poprzez DOCA (dezoksykortykosteron), czyli wyłącznie synteza mineralokortykoidów. W warstwie pasmowatej kory nadnercza synteza idzie w kierunku kortyzolu, kortykosteronu, czyli dwóch glikokortykoidów, nadto idzie w kierunku dehydroepiandrosteronu i androstendionu, ale w mniejszym stopniu.

W warstwie siatkowatej te dwie przemiany zachodzą w mniejszym stopniu, a nasilona jest przemiana dehydroepiandrosteronu i androstendionu.

Głównym androgenem nadnerczowym jest dehydroepiandrosteron i oceniając 17 KS w DZM, mamy głównie wgląd w wydzielanie dehydroepiandrosteronu, to jest jego metabolit.

Jajnik jest strukturą wysoce heterogenną, kom. wnękowe, czyli te które występują we wnęce jajnika syntetyzują androgeny, głównym androgenem jajnikowym jest androstendion. Zostaje on wydzielony z jajnika; w tkankach obwodowych z niego może być tworzony E₁, czyli estron. Estron może być również wyprodukowany w korze nadnerczy i to tłumaczy czemu mamy estrogeny nie mając jajników. Struktura pęcherzykowa jest niezwykle heterogenna, są tam dwa główne elementy: komórka ziarnista i komórka osłonki (kom. tekalna). Każda z nich robi co innego.

Komórka warstwy ziarnistej syntetyzuje estradiol z prekursora androstendionu, najpierw androstendion przekształca się w testosteron, a z testosteronu powstaje estradiol, czyli główny estrogen jajnikowy produkowany przez kom. ziarniste.

Komórki osłonki (tekalne) zajmują się wytworzeniem androstendionu, z cholesterolu poprzez progesteron.

Funkcje są odmienne, więc jak się potrafią ze sobą dogadać, w końcu kobieta produkuje estradiol? Wyjaśnia to tzw. teoria dwóch komórek.

Kom. osłonki posiadają receptor dla hormonu LH, pod jego wpływem z cholesterolu następuje wytworzenie androstendionu i jego uwolnienie. Androstendion zostaje wyłapany przez kom. ziarniste, stymulatorem głównego enzymu, czyli aromatazy jest wzrost cyklicznego AMP, w wyniku działania FSH na receptor w kom. ziarnistych. Tylko synchroniczne działanie LH i FSH w przebiegu cyklu miesięcznego warunkuje uwolnienie estradiolu.

Czyli kom. osłonki produkują androgen o nazwie androstendion (prekursor) i następnie przekazuje go kom. ziarnistym do aromatyzacji i wytworzenia estradiolu. To jest kluczowa reakcja - aromatyzacja pierścienia A w układzie steranu.

Jądro nic nie kombinuje tylko wytwarza testosteron.

Bloki enzymatyczne

• Mogą być uwarunkowane genetycznie. Muszą być znane enzymy szlaku hormonów sterydowych.

• Najważniejszym blokiem jest niedobór 21-hydroksylazy, nie powstaje nam kortyzol i kortykosteron, czyli nie powstają glikokortykoidy oraz nie powstaje dezoksykortykosteron i aldosteron nie powstają również mineralokortykoidy. Choroba nie rozpoznana jeśli jest to blok pełny prowadzi do zgonu, do tzw. zespołu utraty soli, aldosteron wchłania Na, nie ma aldosteronu, nie ma wchłaniania Na. Te zespoły nadnerczowe noszą nazwę zespołów nadnerczowo - płciowych.

Skąd ta nazwa się wzięła? Zaczniemy od najważniejszego bloku, od:

• Bloku 21-hydroksylazy, skoro nie ma kortyzolu bo występuje blok enzymatyczny, w efekcie nie ma blokowania przysadki mózgowej. Następuje wzrost wydzielania przysadki. ACTH działa na korę nadnercza, jedyny szlak, który jest możliwy to jest szlak na prawo od tego bloku. Następuje wzrost wydzielania testosteronu i następuje hiperandrogenizacja organizmu.

• Blok 11-hydroksylazy - nie powstają nam glikokortykoidy, nie powstaje aldosteron, ale osoba ma mineralokortykoidów nadmiar, bo powtstaje DOCA, tu się kończy przemiana, tak wydziela się hydroksylaza. DOCA jest mineralokortykoidem, czyli te osoby nie mają zespołu Conna, mają nadciśnienie tętnicze. Bo w skutek wzrostu wchłaniania sodu i wody następuje hiperwolemia.

• Blok 18 hydroksylazy - nie powstaje aldosteron, ale powstaje DOCA.

• Blok 17 alfa hydroksylazy - powstają glikokortykoidy, mineralokortykoidy, ale nie powstają androgeny i estrogeny, czyli mamy do czynienia z cechami niedorozwoju płciowego.

Cykl miesiączkowy:

Cyklem miesiączkowym nazywamy rytmicznie zachodzące zmiany w obrębie narządów płciowych, zwłaszcza błony śluzowej macicy, jajników, oraz w układzie podwzgórze - przysadka mózgowa. Cykl miesiączkowy składa się z trzech etapów:

• faza menstruacyjna - tzw. właściwa miesiączka

• faza folikularna - pęcherzykowa

• faza lutealna - faza ciałka żółtego

między fazą folikularną, a lutealną występuje jajeczkowanie, czyli owulacja.

Zmiany stężenia hormonów:

Początkowo rośnie FSH w odpowiedzi na to rośnie estradiol, estradiol stymuluje wydzielanie LH i na tym etapie następuje sprzężenie zwrotne dodatnie, rzut LH na 12 h wyprzedza owulację, po owulacji ciałko żółte rozpoczyna syntezę progesteronu, jeśli nie dojdzie do zapłodnienia, zagnieżdżenia jaja płodowego, stężenie progesteronu i estradiolu się obniża i w efekcie następuje krwawienie miesięczne. To cała filozofia.

Hormony trzustki:

Trzustka jak wiadomo posiada w wyspach komórki alfa i beta, jak z tego wynika komórki beta to 80%, a alfa 20%, oprócz tego mamy jeszcze rozsiane kom. układu APUD. Głównie komórki D produkujące somatostatynę, kom. beta produkują insulinę, kom. alfa glukagon.

Struktura insuliny: zbudowana jest z dwóch łańcuchów, łańcucha A i łańcucha B, połączonych ze sobą peptydem łączącym C. W momencie kiedy trzustka decyduje się w oparciu o bodziec, który tam dociera, a tym bodźcem jest glikemia, na produkcję insuliny, następuje odcięcie łańcucha C, zarówno insulina, czyli łańcuch A + B, oraz łańcuch C, zostają wydzielone do żyły wrotnej, docierają do wątroby. Tam insulina jest bardzo intensywnie wychwytywana i częściowo degradowana, natomiast peptyd C bez przeszkód opuszcza wątrobę i znajduje się w krążeniu ogólnym, z tego wynika, że znacznie lepszym markerem wydzielania insuliny jest ocena peptydu C, niż ocena stężenia insuliny. Szczególnie ważne jest oznaczanie peptydu C zwłaszcza u osób, które są leczone insuliną taką z fiolki. Wtedy nie wiemy, czy insulina we krwi jest oryginalną insuliną pacjenta, czy jest z fiolki.

Biosynteza:

Najpierw jest wytworzony łańcuch, potem ulega pofałdowaniu, następnie tworzone są mostki disulfidowe, są one kluczowe dla struktury.

Degradacja insuliny, która zachodzi w wątrobie i w nerkach polega na transhydrogenacji, czyli redukcji tych mostków disiarczkowych, łańcuchy się rozpadają i insulina wędruje do śmietnika, jest wydalona z moczem. Receptor insulinowy jest receptorem typu katalitycznego, jest połączony z kinazą tyrozynoswoistą, która to fosforyluje rozmaite białka, w tym rodzinę białek o skrócie IRS - insuline response substrate (substrat odpowiedzi na insulinę). Jest kilka typów tych białek. Oddziaływuje następnie z różnymi białkami enzymatycznymi i odpowiada za efekty metaboliczne insuliny.

Najważniejszą rzeczą dla efektu działania insuliny- w której najwięcej jak na dziś się wydaje jest patologii - jest zaburzenie w syntezie glut 4 (glucose transporter - jest ich dużo). A tym najważniejszym w odpowiedzi na insulinę jest glut 4, występujący w tkankach wrażliwych na działanie insuliny, jeśli tu nastąpi defekt, pomimo dostępności insuliny i jej receptora, kom. zachowuje się tak jak by tej insuliny nie było, nie wpuszcza do swojego wnętrza glukozy.

Działania:

Jest ich wiele

• Aktywacja transportera glukozy typu 4 i wtedy glukoza jest w stanie wejść do kom.

• Insulina aktywuje transport aminokwasów

• W zakresie gospodarki białkowej - insulina jest silnym związkiem anabolicznym, zbiera substraty do tworzenia białka, w pewnych sytuacjach ma to działanie patogenne.

• Gospodarka węglowodanowa - jest jedynym hormonem o działaniu hipoglikemizującym, hormonów działających hiperglikemizująco jest na pęczki, natomiast tylko jeden obniża stężenie glukozy

• Gospodarka lipidowa - działanie anaboliczne, oszczędza tłuszcz, dlatego w zespole i chorobie Cushinga w jednych miejscach następuje ubytek tłuszczu, a w innych miejscach następuje jego wzrost.

Diagnostyka:

• immunoreaktywność insulinowa

• oznaczenie stężenia insuliny na czczo

• badanie stężenia insuliny po podaniu (zadziałaniu) bodźca dożylnego albo doustnego

• oznaczenie stężenia peptydu C

• test zachowania się glikemii - można wnosić o stężeniu insuliny

Zastosowanie:

Jedno zastosowanie od roku 1921, kiedy to zaczęto podawać zwierzęcą insulinę, obecnie insulina stosowana na całym świecie, także w Polsce, jest insuliną otrzymaną w drodze inżynierii genetycznej, biotechnologii, ma taką sekwencję jak insulina ludzka.

Patologia:

• Cukrzyca typu I (IDDM) - niedobór insuliny wskutek uszkodzenia trzustki, występuje u 10% wszystkich chorych na cukrzycę, w tej cukrzycy obniżone jest stężenie insuliny, oraz podwyższona jest glikemia.

• Cukrzyca typu II (NIDDM) - u 90% chorych, taka cukrzyca, w której podwyższona jest glikemia, ale równocześnie podwyższona jest insulinemia. U większości pacjentów chorych na cukrzycę stężenie insuliny jest podwyższone.

Narodziło się pytanie, czy zjawiskiem pierwotnym jest hiperinsulinemia, czyli to nadmiernie trzustka produkuje insulinę i w efekcie kom. reagują w ten sposób, że zmniejszają ilość swoich receptorów zgodnie z zasadą down regulation. Czy sytuacja odwrotna: pierwotnym zjawiskiem jest oporność na insulinę, czyli insulina nie chce działać, a w rezultacie tego trzustka zwiększa wydzielanie insuliny? Odpowiedzią na dzień dzisiejszy jest oporność tkanek na działanie insuliny i w efekcie trzustka zwiększa swoją aktywność, choć do czasu, zwiększa wydzielanie insuliny. I to podwyższone stężenie insuliny dziś to jest jeden z takich current topic, bowiem podwyższone stężenie insuliny prowadzi do choroby niedokrwiennej serca i zawału, jest to niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej.

Zjawiskiem pierwotnym jest oporność na insulinę, w efekcie podwyższone stężenie insuliny powoduje nadciśnienie, zakrzepicę, zaburzenia gospodarki lipidowej, zwiększoną agregację płytek krwi, co nieuchronnie prowadzi do rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Hiperglikemia jest tak samo ważna jak hiperinsulinemia.

Glukagon:

Produkt kom. alfa: najpierw jest produkowany jako preproglukagon, następnie proglukagon i dopiero z niego zostaje wycięty glukagon.

Jest najsilniejszym fizjologicznym antagonistą insuliny, działa poprzez receptory błonowe, które sprzężone są ze wzrostem cAMP, przeciwnie do insuliny, efektem działania insuliny jest obniżenie cAMP w komórce.

Działanie

• Wywołuje hiperglikemię w mechanizmie glikogenolizy, czyli uwolnienia zapasów glikogenu do krwi.

• Na gospodarkę lipidową wpływa lipolitycznie, czyli następuje uwolnienie rezerw tłuszczów z adipocytów.

Regulacja głodu i sytości:

W 1953 roku badacz nazwiskiem Kennedy sformuował tzw. teorie lipostatyczną. Wykombinował, że musi istnieć jakaś regulacja pomiędzy tkanką tłuszczową a mózgiem, jeśli jest tkanki tłuszczowej dużo to mówi do mózgu, ocknij się mózgu i zmniejsz łaknienie. Dopiero 40 lat później została zidentyfikowana substancja, która w tym tzw. lipostacie uczestniczyła, substancją tą jest leptyna. Leptyna to jest wydzielina głównie adipocytów, im więcej tłuszczów, im większe są adipocyty tym większe jest wydzielanie leptyny. Ona oddziaływuje na mózg i tam dokonuje pewnych zmian w naszym zachowaniu, tak żebyśmy nie patrzyli łapczywie na jedzenie.

Początkowo leptyna została zidentyfikowana tylko u myszy, dopiero potem została zlokalizowana u innych ssaków, w tym u człowieka.

Gen dla leptyny zlokalizowany jest na 7 chromosomie jego nazwa to ob. (czyt. ołbi), nie wymawiać OB., czyli Odczyn Biernackiego. Produktem genu ob jest pewne białko ob, o innej nazwie leptyna. Początkowo wydawało się, że to zachodzi w tkance tłuszczowej, czyli w adipocytach, ale obecnie wiadomo, że ekspresja genu ob następuje również w łożysku, a także w nowotworach wychodzących z łożyska, tzw. nowotworach trofoblastycznych.

W wyniku wyprodukowania powstaje proleptyna, która ma kilkadziesiąt aminokwasów więcej, to są aminokwasy sygnałowe, które są takim biletem wstępu, bilet przez kanara zostaje zabrany po wniknięciu do apartu Golgiego. A leptyna, która ma 146 AA zostaje wydzielona do krwioobiegu, w krwioobiegu łączy się z różnymi białkami, nie ma żadnego białka swoiście transportującego leptynę. Również krótkie receptory dla leptyny mogą brać udział w jej transporcie i dociera sobie do OUN.

Struktura 2-go rzędowa leptyny ma charakterystyczne 4 heliksy alfa połączone jednym zgięciem beta.

Receptor dla leptyny kodowany jest na 1 chromosomie, występuje podobnie jak w kalcytoninie zjawisko alternatywnego splicingu, w wyniku czego może powstawać kilka izoform, obecnie uważa się, że sześć. Receptory dla leptyny dzielą się na tzw. postacie długie i krótkie. Postacie długie odpowiadają za efekt działania leptyny, a postacie krótkie min. za transport. To co przed chwilą mówiłem, że może być transportowana z różnymi białkami osocza, ale może być również przy pomocy krótkich receptorów transportowana do OUN. Receptor został zlokalizowany w różnych miejscach, dla zrozumienia lipostazy ważne jest występowanie w podwzgórzu. To że receptor występuje również w różnych innych miejscach świadczy o tym, że leptyna ma również działanie obwodowe, poza OUN to działanie jest stosunkowo słabo poznane w porównaniu z tym działaniem na podwzgórze.

Transdukcja sygnału - od receptora do następnego etapu towarzyszy droga w której uczestniczą białka typu STAT, do których zaktywowania jest potrzebna kinaza typu Janus. Leptyna dotarła sobie do podwzgórza i tam znajduje substancje, których wydzielanie hamuje, tą substancją hamowaną jest neuropeptyd Y. Czyli sprzężenie jest takie: im więcej leptyny tym mniej neuropeptydu Y, ale jak łatwo zgadnąć, aby ten proces dotarł do tego miejsca to musi być sprawny gen ob, musi być sprawny gen kodujący receptor. Neuropeptyd Y wytwiera szereg działań. Istnieje kilka form receptora dla neuropeptydu Y, globalnie można powiedzieć, że jego pobudzenie hamuje z jednej strony syntezę amin katecholowych, a pobudzenie innych receptorów hamuje wydzielanie amin katecholowych, czyli w obrębie podwzgórza dochodzi do efektu syntezy i wydzielania amin katecholowych.

Neuropeptyd Y to jest taki peptyd na przetrwanie, gromadzimy zapasy - jemy, oszczędzamy energię - neuropeptyd Y hamuje oś podwzgórze - przysadka - tarczyca. Hormony tarczycy są stymulatorem wydatkowanie energii, a neuropeptyd Y działając na przysadkę tą drogę blokuje. Neuropeptyd Y hamuje wydzielanie gonadotropin - jak jest bieda, niedożywienie to nie należy się rozmnażać, rozmnażać należy się wtedy, kiedy jest dobrostan, kiedy można potomstwu zapewnić prawidłowy rozwój i przetrwanie. Ale głód to jest stres, w związku z czym neuropeptyd Y pobudza oś podwzgórze - przysadka - nadnercza i dochodzi do wydzielenia kortyzolu, hormonów stresu, hormonu walki, czyli neuropeptyd Y sprzyja gromadzeniu tłuszczu w organizmie i wydzielanie tego neuropeptydu Y jest hamowane przez leptynę, czyli leptyna ma mieć działanie przeciwstawne, to są trzy główne osie działania, hamowanie tarczycy, hamowanie gonad i pobudzanie nadnerczy. Natomiast leptyna poprzez hamowanie neuropeptydu Y sprzyja termogenezie i wydatkowaniu energii, bowiem pobudza oś podwzgórze - przysadka - tarczyca poprzez zahamowanie neuropeptydu Y.

Bardzo ciekawa relacja następuje pomiędzy leptyną a insuliną - po posiłku następuje rzut wydzielenia insuliny, bo jest hiperglikemia, insulina stymuluje wydzielanie leptyny, po to żeby leptyna wpłynęła na zahamowanie neuropeptydu Y, za jego pośrednictwem zahamowała głód, natomiast leptyna zwrotnie hamuje wydzielanie insuliny, insulina pobudza leptynę, leptyna hamuje insulinę.

Regulacja wydzielania leptyny:

Najważniejszym czynnikiem jest masa tłuszczowa ciała, którą na dzień dzisiejszy wyrażamy przy pomocy BMI (wskaźnik masy ciała) im więcej kom. tłuszczowych tym większe stężenie leptyny.

• Płeć - kobiety mają większe stężenie leptyny niż mężczyźni, dzieci mają większe niż dorośli

• Rytm dobowy - najwyższe wydalanie leptyny jest o godzinie 1⁰⁰ w nocy, czyli po wieczornym posiłku z opóźnieniem insulina pobudza leptynę i następuje ten wzrost, najmniejsze jest w godzinach porannych do południowych (8⁰⁰ - 17⁰⁰), bo w nocy z reguły nie jemy tylko śpimy.

• Hormony

• Insulina - jako stymulator

• Katecholaminy

• Hormony tarczycy

• glikokortykoidy - mniej poznane

Funkcja:

To regulacja głodu i sytości, ale tych funkcji jest znacznie więcej:

• Regulacja masy ciała

• Regulacja dojrzewania płciowego, w okresie rozwoju

• Regulacja hematopoezy - stymuluje erytropoezę i stymuluje syntezę granulocytów i monocytów. Receptory dla leptyny zostały wykryte również w obrębie szpiku kostnego

• Funkcja odpornościowa

• Regulacja RR (ciśnienie tętnicze krwi) - wlew dożylny leptyny powoduje wzrost ciśnienia tętniczego krwi

• Regulacja HR (częstość akcji serca) - wlew dożylny powoduje wzrost częstości akcji serca.

• Regulacja diurezy - działa diuretycznie przeciwstawnie do wazopresyny

• Może wywoływać hipertermię - u myszy otyłych defekt tkwi w genie ob, u ludzi główny defekt tkwi w genie db, czyli w genie kodującym receptor. Leptyny jest dużo, ale nie wywołuje ona efektu hamowania wydzielania neuropeptydu Y, to jest intensywnie badane i pewnie w przyszłości się więcej o nim dowiecie.

• Regulacja laktacji

Życzymy wszystkim wesołych Świąt

21

Wrong way

11 - OH - ₄

---