Patofizjologia wątroby

Podstawowe czynności wątroby:

• Przemiana białkowa ( cykl mocznikowy, dezaminacja )

• Regulacja glikemii ( glikogenogeneza, glikogenoliza, glukoneogeneza )

• Przemiana tłuszczów ( tworzenie, magazynowanie nienasyconych kwasów tłuszczowych )

• Tworzenie ciał ketonowych ( ketogeneza )

• Detoksykacja

• Magazynowanie krwi

• Spichrzanie metali (Fe, Cu)

• Biosynteza i magazynowanie witamin A, D, B

• Czynność krwiotwórcza, produkcja czynnika przeciwanemicznego ( erytropoetyna )

• Udział w procesie krzepnięcia krwi ( fibrynogen, protrombina )

• Funkcja przeciwkrzepliwa ( heparyna )

Żółć :

składa się głównie z soli kwasów żółciowych i barwników żółciowych.

SKŁAD:

Woda 97 %

Sole kwasów żółciowych 0,7 %

Sole kwasów nieorganicznych 0,7 %

Barwniki żółciowe 0,2 %

Lecytyna 0,1 %

Tłuszcze 0,1 %

Cholesterol 0,06 %

Produkcja 500 ml/dobę

Kwasy żółciowe:

Występują jako sole potasowe i sodowe kwasu cholowego lub chenodeoksycholowego

Sprzężone z tauryna lub glicyna:

Kw. cholowy 50%

Kw. chenodeoksycholowy 30%

Kw. deoksycholowy 15%

Kw. litocholowy 5%

Sole kwasów żółciowych :

• Regulują napięcie powierzchniowe

• Są odpowiedzialne za emulację tłuszczów

• Tworzą micele transportujące lipidy do kosmyków jelitowych

Sole są w 90-95% resorbowane w jelicie cienkim i transportowane z powrotem do wątroby żyłą wrotną a następnie ponownie wydalane do żółci ( krążenie jelitowo - wątrobowe)

Szybkość syntezy kwasów żółciowych wynosi 0,2 - 0,4g/dobę. Całkowita ich pula (3,5g) wielokrotnie recyrkuluje drogą krążenia jelitowo - wątrobowego (6-8 razy na dobę)

KAMICA ŻÓŁCIOWA :

Przyczyny - zaburzenie w składzie żółci, prowadzące do wytrącania składników i tworzenia złogów

Miejsce odkładania kamieni - pęcherzyk żółciowy, przewody wewnątrz- i zewnatrzwątrobowe

Kamienie: - barwnikowe

- cholesterolowe

Kamica: - barwnikowa

- cholesterolowa

BARWNIKOWA :

Przyczyna: ↑ hydrolizy bilirubiny związanej pod wpływem β-glukuronidazy

Aktywność tego enzymu wzrasta w niektórych sytuacjach

• Zakażenia dróg żółciowych na tle infekcyjnym

• Podczas procesu złuszczania się nabłonka dróg żółciowych

Tworzy się nadmiar bilirubiny wolnej NIE rozpuszczalnej w wodzie → wytrącanie się złogów

Nadmierna hemoliza erytrocytów - marskość wątroby → czynniki sprzyjające

CHOLESTEROLOWA :

Przyczyny - zaburzenie równowagi między 3 podstawowymi składnikami żółci:

- kwasami żółciowymi

- cholesterolem

- lecytyną ( prawidłowo 2:2:2 )

↑ ilości cholesterolu w tej proporcji powoduje jego wytrącanie i powstanie kamieni

Przemiany Hb do bilirubiny w UŚS

CO₂

Hb biliwerdyna

O₂

Fe²⁺ redukcja

Globina

bilirubina krew

albuminy ( naczynia włosowate )

UŚS - układ śródbłonkowo - siateczkowy

Bilirubina z rozpadu erytrocytów bilirubina z rozpadu mioglobiny

(80-90%) (10-20%)

bilirubina uwalniana z UŚS

bilirubina UCB połączona z albuminami osocza

(wolna, pośrednia, przedwątrobowa)

transport do wnętrza hepatocytów,

wiązanie z białkami nośnikowymi Y i Z

wiązanie z kwasem glukuronowym

bilirubina związana CB

(bezpośrednia, pozawątrobowa)

wydzielanie do jelit wchłanianie CB + UCB

redukcja przez enzymy bakteryjne bilirubiny

tworzenie labilnych bezbarwnych urobilinogenów

utlenianie do stabilnych urobilin

częściowe wchłanianie zwrotne wydalanie urobilinogenu - mocz

do dwunastnicy i w jelicie cienkim sterkobiliny - kał

Hb choleglobina biliwerdyna bilirubina

mono-, diglukuronian bilirubiny

mezobilirubina

bezbarwne urobilinogen urobilinogen Ixα sterkobilinogen

barwne urobilina urobilina Ixα sterkobilina

mezobiliwidyna (w kale jako produkt przemiany urobilinogenu)

Przemiana barwników żółciowych w jelicie

Bilirubina żółć

4H

Mezobilirubina

4H

Mezobilirubinogen

4H

Sterkobilinogen = urobilinogen

Kał mocz

2H utl. pod wpł. światła 2H

Sterkobilina = urobilina

Metabolizm bilirubiny w komórkach wątroby

Krew +UDPGA glukuronidy(75%)

+ kw. siarkowy siarczany(15%) żółć

Wolna bilirubina

bilirubina + adenozyno-metionina pochodne N-metylowe sprzężona

I 10%

I + glicyna gliko-

I + tauryna tauro- pochodne

albuminy

Odczyn van den Bergha

W warunkach prawidłowych w osoczu mamy wolną nie sprzężoną bilirubinę i jest to bilirubina powstająca poza wątroba w komórkach układu UŚS. Wytworzone w wątrobie sprzężone połączenia bilirubiny nie przechodzą do krwi lecz zostają całkowicie wydalone do żółci. Prawidłowe przemiany bilirubiny w wątrobie są uwarunkowane sprawna ekstrakcją z krwiobiegu, wydajnym metabolizmem oraz nie zaburzonym wydzielaniem do kanalików żółciowych. Zaburzenie 2 pierwszych procesów tj. niepełna ekstrakcja lub upośledzenie sprzęgania bilirubiny - ↑ stężenia wolnej bilirubiny

Zaburzenie wydzielania żółci - ↑ stężenia bilirubiny sprzężonej.

Odczyn van den Bergha - zachodzi w środowisku wodnym, dlatego tylko rozpuszczalna w wodzie sprzężone pochodne bilirubiny reagują z dwufazowym kw.sulfanilowym dając czerwono - fioletowe zabarwienie(odczyn bezpośredni)

Wolna bilirubina tzn. nie sprzężona ale połączona z albuminami daje + reakcje van den Bergha dopiero po dodaniu alkoholu (odczyn pośredni)

Zaburzenia metabolizmu bilirubiny

• bilirubina niezwiązana

1. nadmierna synteza bilirubiny w żółtaczce hemolitycznej; przyczyny niedokrwistości, talasemie

2. zaburzenia transportu we krwi bilirubiny połączonej z albuminami (przekroczenie zdolności wiązania przez albuminy- nadmiar bilirubiny lub wiązanie albumin przez leki - ↑poziomu bilirubiny we krwi)

3. zaburzenia wychwytywania bilirubiny przez hepatocyty; przyczyna : wiązanie bilirubiny przez kwas glukuronowy lub ↓ ilości białek Y, Z (głód wysiłek fizyczny);zespół Gilberta - wrodzony brak ligandyn Y, Z oraz zaburzenia wiązania bilirubiny z tymi ligandami.

4. zaburzenia procesu wiązania bilirubiny w mikrosomach hepatocytów ; zespół Criglera Najjara ( wrodzona i genetycznie uwarunkowana żółtaczka hemolityczna noworodków ) - brak aktywności urydylo-glukuronylo-transferazy w hepatocytach ( zaburzenia sprzęgania - ↑ bilirubiny wolnej we krwi ) Pojawia się bezpośrednio po urodzeniu dziecka ( stężenie 15-30 a nawet 50 mg% ) Wątroba powiększona, w żółci bardzo mało barwników, brak ich w moczu Przy braku leczenia - żółtaczka jądrowa.

bilirubina niezwiązana

1. zaburzenia wydzielania do kanalików żółciowych ( uszkodzenie hepatocytów w zapaleniu wątroby, uszkodzenie miąższu przez alkohol, leki, czterochlorek węgla )

2. zaburzenia wewnątrzwątrobowego transportu żółci wewnątrz kanalików ( zastój, patologiczne rozszerzenie kanalików )

3. zaburzenia zewnątrzwątrobowego transportu żółcie przez drogi żółciowe (pierwotna marskość), zastój pozawątrobowy ( rak głowy trzustki )

Zastój żółci ( cholestasis ):

• uszkodzenie miąższu wątroby

• zmiany zapalne przewodów żółciowych

• nagromadzenie bilirubiny (żółtaczka)

• nagromadzenie kwasów żółciowych

NASTĘPSTWA ZASTOJU ŻÓŁCI:

• 
  brak hamowania przez te kwasy syntezy cholesterolu w jelicie hipercholestero-

• hamowanie w wątrobie przemiany cholesterolu do kwasów żółciowych lemia

• krew i tkanki - świąd

• brak kwasów tłuszczowych w treści jelitowej - stolce tłuszczowe

Żółtaczka (icterus)

Hemolityczna nie zastoinowe

pochodzenia Miąższowa

wątrobowego Zastoinowa

Nadmiar barwnika żółciowego we krwi (>0,8mg%) - hiperbilirubinemia - zabarwienie skóry, błon śluzowych, spojówek.

• Hemolityczna

• Genetycznie uwarunkowane nieprawidłowości wewnątrzkrwinkowe (nieprawidłowa budowa błony erytrocytarnej, zaburzenia przemiany porfiryn )

• Nieprawidłowości pozakrwinkowe ( działanie pasożytów, bakterii, czynników chemicznych, procesy autoimmunizacyjne )

↑ stężenia bilirubiny wolnej we krwi powyżej wartości prawidłowych

• Miąższowa ( uszkodzenie wątroby )

• Trucizny

• Ostre i przewlekłe choroby ( zapalenia wirusem A, B, C i marskość - alkoholowa, barwnikowa, zastoinowa oraz zapalenia dróg żółciowych )

• Toksyny bakterii chorobotwórczych ( staphylococcus, streptococcus, salmonella, leptospiry )

↑ stężenia bilirubiny wolnej i związanej we krwi

• Zastoinowa ( następstwo blokady przewodu żółciowego, wątrobowego lub przewodu żółciowego wspólnego)

• Kamień żółciowy, pasożyty w świetle

• Ucisk przewodu ( np. przez guz )

• Wrodzona niedrożność przewodów

Brak urobilinogenu w kale , urobiliby w moczu, ↑ stężenia bilirubiny związanej

Różnicowanie	WZW	Żółtaczka hemolityczna	Żółtaczka mechaniczna
Bilirubina w surowicy	↑	↑	↑↑
Próba Van der Bergha	dwufazowa	pośrednia	bezpośrednia
Bilirubina w moczu	↑	—	↑↑
Urobilinogen w moczu	↑↑	↑	brak
Bilirubina i sterkobilinogen w kale	↑	↑↑	—

Nadciśnienie wrotne ( prawidłowo 5-12 mmHg )

↑ gdy;

• napad kaszlu

• emocje

• marskość wątroby

• stany zapalne miąższu wątrobowego

Co prowadzi do wzrostu:

• Niewydolność prawej komory serca

• ↓ ciśnienia onkotycznego

• zatrzymanie w ustroju Na i H₂O

• choroby otrzewnej przebiegające z wysiękiem

Ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę

Kompensacja krążenie oboczne z ominięciem wątroby

Żylaki przełyku, powiększenie śledziony, wodobrzusze ( wolny płyn w jamie brzusznej; otrzewnej )

WODOBRZUSZE:

• Utrudniony odpływ limfy z wątroby

(norma : z naczyń zatokowych przesącza się limfa w ilości 2-3 l/dobę a przy marskości wątroby 12 l/dobę )

• limfa przesącza do jamy otrzewnej

• ↑ ciśnienia w naczyniach limfatycznych, poszerzenie tych naczyń

• ↓ syntezy albumin do 3g/100ml osocza (prawidłowo 3,5-5,5) → pogłębienie wodobrzusza

• ↓ciśnienie onkotyczne

• ↑ ilości aldosteronu ( hiperaldosteronizm ) - zaburzona degradacja aldosteronu

• ograniczenie ukrwienia nerek - aktywacja układu RAA

• hipowolemia - ↑ wazopresyny - ↓ przedsionkowy peptyd natriuretyczny

Patogeneza wodobrzusza

Ograniczenie odpływy krwi z obszaru żyły wrotnej

Uszkodzenie miąższu wątroby

↑tworzenia limfy nadciśnienie

↓katabolizmu aldosteronu ↓syntezy albumin w układzie żyły

wrotnej

wtórny hiperaldosteronizm ↓ ciśnienie zaleganie limfy

onkotyczne osocza

zatrzymanie sodu i wody

W O D O B R Z U S Z E

obarczenie receptorów obniżenie objętości krwi krążącej

lewego przedsionka serca i

zwiększenie wydzielania AVP

Zmniejszenie przepływu nerkowego

Aktywacja R-A-A

Hiperaldosteronizm wtórny

Zatrzymanie sodu i wody

Niewydolność wątroby :

Przyczyny:

zapalenie wirusowe

zatrucia egzogenne

Rozwojowi sprzyjają :

- krwotoki wewnętrzne

- sole amonowe

- leki moczopędne i narkotyczne

- niedobór potasu

Skutki :

Tworzy się nadmiar amoniaku, który dostaje się do mózgu

- ↓ zużycie O₂ i Glu przez mózg

- alkaloza ( amoniak pobudza neurony ośrodka oddechowego ) → hiperwentylacja , przechodzenie H⁺ z ECF do ICF

- hipokaliemia, ↑ wydalania K⁺

^{w tych warunkach NH3 łatwiej przechodzi do wnętrza komórki i ją zatruwa.}

↑ stężenia FFA o krótkich łańcuchach we krwi

↓ w mózgu zawartości Glu, Asp, NA

↑ we krwi i mózgu amoniaku, merkaptanu, α ketoglutaranmu, Trp

zaburzenie procesów neurotransmisyjnych w mózgu

zaburzenia świadomości

śpiączka

Patogeneza encefalopatii wątrobowej

Marskość wątroby

Nadciśnienie wrotne

Zab.metabolizmu

Krążenie oboczne wewnątrzwątrobowego i

Wewnatrzwątrobowe mech.detoksykacji NH₃, merkaptanow,

FFA,aminokwasów

krążenie oboczne

pozawątrobowe

( żylaki przełyku ) przeciek NH₃ do krążenia

ogólnego

zaburzenia ↑ stęż. substancji

przemiany toksycznych

materii

↑ stężenia NH₃

we krwi krążenia

ogólnego

ENCEFALOPATIA WĄTROBOWA

Patofizjologia - Wykład 11

1

Wątroba

Wtórne kwasy żółciowe (tworzone w j.grubym pod wpływem bakterii - działania drobnoustrojów )

żółć

jelito

---