Patofizjologia układu krzepnięcia

Skaza krwotoczna to stan kliniczny, którego pierwotnym lub wtórnym objawem jest zaburzenie układu hemostazy objawiające się krwawieniem.

Hemostaza to zespół procesów, które zapewniają sprawne hamowanie krwawień po przerwaniu ciągłości łożyska naczyniowego i utrzymujących krew w stanie płynnym.

osoczowy układ krzepnięcia naczynia krwionośne

Hemostaza

układ fibrynolityczny płytki krwi

Rola naczyń

Budowa ściany naczyń.

1. Warstwa zewnętrzna (adventiva) - przydanka, fibroblasty.

2. Warstwa środkowa (media) - mięśniówka gładka, kolagen.

• Regulacja średnicy światła naczynia.

• Adhezja płytek.

• Aktywacja czynnika XII.

Warstwa wewnętrzna (intima).

• Podśródbłonkowa (subendotelium).

• Sródbłonek (endotelium).

Mechanizmy uruchamiane w czasie uszkodzenia naczynia.


Uszkodzenie ściany naczynia



Odsłonięcie kolagenu


Zwężenie naczyń Aktywacja krzepnięcia


Adhezja i agregacja

płytek




Pierwotny czop Wtórny czop


hemostatyczny hemostatyczny

Udział produktów ściany naczyniowej w regulacji układu krzepnięcia.

Warstwa	Wytwarzany czynnik	Funkcja
Adventiva, Media, Lamina elastica, Intima	TF	Zapoczątkowuje zewnętrzny tor aktywacji układu ukrzpenięcia
Subendotelium	Kolagen typu III, IV Fibronektyna, Laminina, Trombospondyna.	Wykazują właściwości trombogenetyczne.
Endotelium	PGI2, PGE1, Adenozyna, EDRF, PAF, angiotensyna II,	Obkurcza lokalne naczynia.
		t - PA	Silny aktywator fibrynolizy.
		PAI - 1	Silny inhibitor fibrynolizy.
		Czynnik V, VIII, v WF	Czynniki krzepnięcia biorące udział w interakcjach ściany naczyniowej m.in. z płytkami krwi.
		AT - III	Główny endogenny inhibitor krzepnięcia (zabezpiecza ok. 70% aktywności antyproteazowej osocza).
		TM	Receptor obecny na komórkach śródbłonka, wiąże trombinę przyspieszając tym samym aktywacje PC.

Rola płytek krwi

1. Tworzenie czopu płytkowego przywracającego ciągłość ściany naczynia.

• Adhezja - przyleganie do warstwy podśródbłonkowej za pośrednictwem czynnika von Willebranda (v WF).

• Aktywacja, zmiana kształtu i reakcji uwalniania zawartości ziarnistości płytek.

• Agregacja - łączenie płytek w skupiska.

• Aktywacja układu krzepnięcia na odsłanianych fosfolipidach.

• Udział w reakcjach układu krzepnięcia.

• Udostępnienie fosfolipidów na powierzchni, których aktywowany jest układ krzepnięcia.

• Produkcja i uwalnianie PF₄, ADP, fibrynogenu, troboksanu A₂, czynnika V, czynnika XI, Ca²⁺, beta - tromboglobulina, kininogen wielocząsteczkowy (HMWK), inhibitor aktywatora tkankowego plazminogenu I, PAI -1, białko -S.

• Inne funkcje.

• Produkcja płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF)

Inhibitory krzepnięcia

• Antytrombina III (działa na czynniki XIIa/ XIa/ IXa/ Xa/ F IIa)

• Heparyna (potęguje działanie AT III)

• Alfa 2 - makroglobulina (hamuje wszystkie proteazy)

• Alfa 1 - antytrypsyna

• Kofaktor II aktywowany przez heparynę (inaktywuje tylko trombinę)

• Inhibitor C₁ dopełniacza (inaktywacja czynnika XII, XI)

• Inhibitor zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia - TFP I.

• Białko C - trombomodulina

Białko C





Białko S Inaktywowane PAI

Trawienie czynnika Va, VIIIa

Patologiczne antykoagulanty.

• Antykoagulant tocznia.

• Przeciwciała przeciwko czynnikom krzepnięcia (najczęściej w hemofiliach).

Plazminogen



Kalikreina



t-PA, u-PA Streptokinaza

czynnik XIIa

Plazmina





trawienie Fibrynogenu i Fibryna FDP

t - PA - tkankowy aktywator plazminogenu

u - PA - urokinaza

FDP - produkty dekradacji fibrynogenu

Streptokinaza stosowana w leczeniu u pacjenta może być tylko raz, ponieważ organizm szybko wytwarza odpowiedź immunologiczną przeciwko streptokinazie. Ponowne użycie w krótkim okresie czasu jest nieskuteczne.

Inhibitory fibrynolizy.

• PAI 1, PAI 2 - blokują działanie aktywatora plazminogenu.

• Alfa ₂ antyplazmina - blokuje działanie plazminy

Podstawy diagnostyki skaz krwotocznych

1. Wywiad.

2. Badanie przedmiotowe - test opaskowy.

3. Badania laboratoryjne:

• Oznaczenie poziomu płytek krwi (norma 150 - 400 G/l).

• Czas krwawienia metodą Ivy (norma <8 min. Wydłużony w skazach naczyniowo płytkowych).

• Czas kaolinowo - kefalinowy (norma 35 - 45 s ocena wewnątrz pochodnego układu krzepnięcia).

• Czas protrombinowy (norma 14 - 16 s ocena zewnątrzpochodnego ukladu krzepnięcia).

• Czas trombinowy (norma 14 - 16 s wydłużony w niedoborach bądź anomaliach fibrynogenu)

• Uwaga: Wszystkie podane czasy mogą być wydłużone po podaniu heparyny.

Podział skaz krwotocznych.




Skazy krwotoczne



Płytkowe Osoczowe Naczyniowe

Wrodzone Nabyte

Skazy naczyniowe

Patogeneza

• Wzrost kruchości naczyń.

• Wzrost przepuszczalności naczyń.

• Uszkodzenia immunologiczne naczyń.

Podstawy diagnostyki.

• Wydłużony czas krwawienia.

• Prawidłowe osoczowe czasy krzepnięcia.

• Poziom i funkcje płytek w normie.

• Obecny objaw opaskowy.

Skazy naczyniowe wrodzone

• Brak włókien budujących naczynia choroba Renau, Olsena, Webera.

• Zespoły wadliwej syntezy kolagenu. (Marfana, Ehlersa - Danlosa, Ostepgenesis imperfecta, Pseudoxantosa elasticum).

Skazy naczyniowe nabyte.

• Niedobór witaminy C - szkorbut, gnilec.

• Plamica starcza (Purpura senilis).

• Choroba Schonleina - Henocha (alergiczno - toksyczne zapalenie naczyń).

• Zespół Churga - Strauss (ziarnica alergiczna).

• Ziarniniak Wegenera.

• Mięsak Kapossiego.

• Purpura simplex.

• Plamice polekowe.

• Plamice w przebiegu zakarzeń.

Skazy płytkowe

1. Zaburzenia wytwarzania płytek w szpiku kostnym

• Aplazja szpiku.

• Zaburzenia dojrzewania megakariocytów.

• Wyparcie właściwego utkania szpiku przez nowotwór.

• Zwłóknienie szpiku.

• Brak trombopoetyny

2. Skrócenie czasu przeżycia lub wzrost zużycia trombocytów

• DIC

• Małopłytkowość pochodzenia immunologicznego.

• Naczyniaki olbrzymie.

• Sekwestracja płytek.

3. Małopłytkowość innego pochodzenia

• Hipersplenizm.

• Sztuczne zastawki serca.

• Krążenie poza ustrojowe.

• Zespół hemolityczno - mocznicowy.

Diagnostyka małopłytkowości.

• Obniżony poziom płytek.

• Czas krwawienia przedłużony.

• Dodatni test opaskowy.

• Badania immunologiczne.

• Allo i auto przeciwciała.

• Badanie szpiku kostnego - rozmaz.

Trombocytopatie

• Zaburzenia prokoagulacyjnej aktywności płytek

• Wady błony trombocytarnej

• Zaburzenia agregacji

• Niedobór ziarnistości płytek

• Nabyte (leki np. NLPZ, mocznica, choroby wątroby)

• Zaburzenia sekrecji ziarnistości

Skazy osoczowe

Wrodzone

• wywołane brakiem lub niedostatkiem jednego lub kilku czynników krzepnięcia

• najczęstszą wrodzoną skazą osoczową jest choroba von Willebranda

Skazy mogą też wynikać z niedoboru czynników takich jak:

• Czynnik VIII - hemofilia A.

• Czynnik IX - hemofilia B.

• Czynnik XI - hemofilia C.

• Czynnik v WF

• Czynnik VII - hipokowertynemia.

• Czynnik I - hipofibrynogenemia.

Nabyte

1. Wynikające ze spadku produkcji czynników krzepnięcia.

Niedobór czynników zespół protrombiny (czynniki K zależne II, VII, IX, X, białko C, białko S.

Przyczyną takiego braku jest:

• Uszkodzenie wątroby.

• Niedobór witaminy K.

• Leczenie antagonistami witaminy K.

2. Wynikające ze zużycia czynników krzepnięcia.

• DIC

Rodzaj zaburzenia	Czas protrombinowy	Czas APTT	Czas krwawienia
Skaza naczyniowa	N	N	rośnie
Małopłytkowość	N	N	rośnie
Hemofilie	N	rośnie	N
Choroba v WF	N	N lub rośnie	rośnie
Hipokonwertynemie	rośnie	N	N
Choroby wątroby	rośnie	N lub rośnie	N

DIC - Zespół wykrzepiania śródnaczyniowego.

Powstanie DIC

• uszkodzenie tkanek (TF)

• rozlane uszkodzenie śródbłonka po aktywacji płytek (PAI-1) i monocytów (IL-1, TNF, PAF)

• spadek przepływu krwi w mikrokrążeniu -> kwasica -> uszkodzenie śródbłonka

• uszkodzenie elementów morfotycznych -> wzrost ADP, TXA2, PAI-1

• produkty komórek patologicznych (nowotworowych): TF, proteazy, PAF, czynniki agregujące

Przyczyny zespołu DIC

• Różne postacie wstrząsu (septyczyny, urazowy, krwotoczny.

• Infekcje bakteryjne G+, G-, choroby wirusowe.

• Powikłania położnicze. (przedwczesne odklejenie się łożyska, poronienie, zator wodami płodowymi, obumarcie płodu, rzucawka).

• Ciężka hemoliza (zespół hemolityczno - mocznicowy)

• Choroby nowotworowe (nowotwory płuc, trzustki, gruczołu krokowego, białaczka promielocytarna, rak żołądka, jelita grubego).

• Rozległe zabiegi chirurgiczne (na płucach, trzustce, gruczole krokowym).

• Zaburzenia i anomalie naczyniowe (zespół Kassabacha - Meritlta, tętniak aorty).

• Rozległe uszkodzenia wątroby.

Rozpoznanie

• Obecność wybroczyn.

• Pęcherze krwotoczne.

• Sinica kończyn.

• Martwica

• Krwawienie z ran chirurgicznych.

• Krwawienie z miejsc urazów.

• Krwawienie z miejsc wkłuć.

• Objawy uszkodzeń narządów.

Badania laboratoryjne

• PLT maleje.

• Beta - tromboglobulina rośnie.

• Nadmierna aktywacja i zużycie czynników krzepnięcia.

• Wydłużenie czasu APTT

• Spadek stężenia fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia.

• Wskaźnik wydłużonej czynności koagulacyjnej.

• Wzrastają FDP, D- dimery, kompleks plazmina - antyplazmina, PAI, t - PA - PAI,

• Nadmierne zużycie antykoagulantów.

• Spadek poziomu AT III.

• Spadek poziomu białka C i S

• Nadmierna sekwestracja erytrocytów.

• Wskaźnik mikroangiopatycznej anemi hemolitycznej.

1

---