BLOKI ENZYMATYCZNE - choroby genetyczne spowodowane mutacjami punktowymi, na poziomie DNA:
tranzycja - zmiana jednej zasady na drugą np. jednej pirymidynowej na drugą pirymidynową lub jednej purynową na drugą purynową
transwersja - zmiana zasady pirymidynowej na purynową bądź odwrotnie
delecja - wypadnięcie pary nukleotydów
insercja - wstawienie pary nukleotydów
Mutacje genowe mogą też być na poziomie białek:
dotyczące zmiany fazy odczytu
na skutek delecji lub insercji, ale nie trójki nukleotydów, bądź wielokrotności trzech
mutacje typu nonsens - na skutek delecji bądź insercji pojawiają się trójki nonsensowne
GENOPATIE
1. ANEMIA SIERPOWATA - spowodowana transwersją, gdzie GAG kwas glutaminowy zamienia się na GTG czyli walinę, zmiana ta dotyczy łańcucha beta hemoglobiny w pozycji 6. Dziedziczy się recesywnie autosomalnie. Zdrowy człowiek ma dwa geny ustępujące ss a osobnik chory - TALASEMIA MAJOR (Anemia złośliwa) ma dwa geny dominujące SS i 100 % HbS, krwinki są kształtu sierpowatego i taki człowiek szybko umrze. W heterozygocie Ss kształt krwinek jest bardziej owalny, tj. TALASEMIA MINOR (skaza anemii sierpowatej) - 40 % HbS i 60 % HbA.
Choroba ta występuje w klimacie tropikalnym. Osobniki heterozygoty przeżyją, a zarodźce malarii nie rozmnożą się ze względu na krótki czas życia krwinek.
2. GALAKTOZEMIA - autosomalna recesywna - 1:3 zachodzi, brak urydylotransferazy heksozo-1-fosforanowej. Galaktoza nie jest zamieniana w glukozę, laktoza = galaktoza + glukoza, gromadzi się nadmiar galaktozy w moczu i krwi dziecka prowadząc do uszkodzenia wątroby, nerek, powstaje ogólny niedorozwój, zapobieganie-eliminacja mleka z pożywienia.
ENZYMOPATIE - brak syntezy białek enzymatycznych dotyczących przemian fenyloalaniny (aminokwasu egzogennego)
1. FENYLOKETONURIA - odkryta w 1934 r. przez Folinga. Występuje 1:17000 noworodków, stężenie w surowicy normalne prawidłowe 10-20 mg/l a w surowicy osoby chorej od 200 do 600 mg/l. Na skutek braku enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej powstaje ta choroba. Jest ona autosomalna recesywna. Objawy:
forma klasyczna - mysi zapach moczu na skutek gromadzenia się kwasu hydroksyfenylooctowego, jeśli na mokrą pieluszkę dziecka (z moczem) doda się chlorku żelaza to pieluszka przyjmie kolor oliwkowo-zielony
gdy dziecko jest homozygotą recesywną - bardzo jasna karnacja włosów i skóry, pojawiają się przebarwienia skóry, objawy neurologiczne
forma matczyna - jeśli matka jest homozygotą, ojciec homozygotą zdrową lub heterozygotą, dziecko z prawidłową syntezą enzymu, ale w łonie matki zatruwane jest fenyloalaniną w nadmiarze dostającą się wraz z krwią przez łożysko, ten nadmiar może spowodować małogłowie, zez, wady stawu biodrowego - po urodzeniu zmiany te się nie cofają
2. TYROZYNOZA I - jest to brak enzymu oksydazy parahydroksyfenylopirogronowej - nie jest przekształcany kwas parahydroksyfenylopirogronowy w kwas homogentyzynowy. Jest to choroba rzadka - 1:1000000. Na skutek gromadzenia się kwasu występuje wodobrzusze, wymioty, biegunka, uszkodzenie nerek.
3. TYROZYNOZA II - charakteryzuje się brakiem aminotransferazy tyrozynowej, objawy takie jak w przypadku tyrozynozy I, ale w nieco łagodniejszej formie.
4. ALKAPTONURIA - dotyczy bloku enzymu oksydazy homogentyzenowej, kwas homogentyzenowy nie jest przekształcany do kwasu maleiloacetooctowego . Odkryta w 1908 roku przez Gerroora. W pierwszej dekadzie życia brak objawów, poza tym, że mocz po zetknięciu się z powietrzem przybiera czarną barwę.
Ok. 30 roku życia na skutek odkładania się kwasu w tkance chrzęstnej, w ścięgnach, w więzadłach powoduje (w stawach, kręgach) unieruchomienie stawów, alkapton (odkładający się kwas) - w tkankach zewnętrznych także w chrząstce nosa (z wiekiem ciemnieją-jest to ochronoza).
5. ALBINIZM - zablokowany jest enzym tyrozynoza, na skutek jego braku DOPA nie jest przekształcana w melaninę. Ilość melanocytów jest w normie, ale nie jest syntetyzowany barwnik - albinizm uogólniony, czyli brak pigmentów w skórze, w źrenicach. Może być brak barwnika tylko w partiach skóry, gdzie przechodzą nerwy, bądź plamy na skórze i białe brwi, może być światłowstręt, zespół van der Burga: białe pasma włosów, głuchota, niedorozwój umysłowy.
6. KRETYNIZM TARCZYCOWY jest spowodowany bądź blokiem enzymatycznym peroksydazy tyrozynowej, gdzie tyrozyna nie jest przekształcana w tyroksynę, bądź inne czynniki
niedorozwój umysłowy, głuchota, niski wzrost, wole tarczycowe
zaburzenia syntezy hormonów tarczycy, zaburzenia przyłączania jodu do tyroksyny, nieprawidłowa reaktywność komórek tarczycy na działanie tyroksyny
BLOKI GENETYCZNE BIAŁEK CZYNNOŚCIOWYCH
1. anemia sierpowata
2. hemoglobinopatie - mutacje punktowe ok. 250 dotyczy hemoglobiny np. niedokrwistość hemolityczna (nietrwałość hemoglobiny), erytrocytoza - zwiększenie powinowactwa do tlenu, niedokrwistość sierpowato-krwinkowa, lub methemoglobinemia (HbM)
CHROMOSOMOWE STRUKTURALNE (JAKOŚCIOWE)
Aberacje - zakłócenia porządku genów w chromosomie
1. deficjencja (ubytek) = delecja
2. dyslokacja (wstawienie) fragmentu chromosomu
3. inwersja - odwrócenie fragmentu chromosomów o 180 stopni w tym samym chromosomie
4. translokacja - przeniesienie chromosomu na inny niehomologiczny
DELECJA
delecja ramion krótkich chromosomów 5 (5p) - zespół miauczenia kota CRI DU CHAT, 46 XX del 5p - małogłowie, hipotomia mięśniowa, wadliwa budowa krtani (stąd nazwa choroby), dzieci z tą chorobą umierają do 1 roku życia
del 11p - guz Wilmsa - nowotwory nerek u dzieci (mikrodelecja)
del 15q - choroba Pradera-Willego, zaburzenia neurologiczne, niedorozwój
del 18p - ptoza, samoistne opadanie powiek, niedorozwój umysłowy
del 4q - zespół Wolfa - upośledzenie umysłowe, częściowe, brak tęczówki
mikrodelecje 17p - agyria - brak zakrętu w mózgu, śmierć w życiu płodowym
izochromosom X - delecja jednego ramienia i dyslokacja drugiego ramienia, występuje dystrofia mięśniowa
TRANSLOKACJE
dotyczą translokacji z 21 pary na 15 lub 22, pogłębienie zespołu Downa, a także przewlekła białaczka limfatyczna - zmiany w grasicy
46 XX, t(21- 15t) i 46 XX, t(21- 22t)
z 15 na 17 lub z 8 na 21 - są to białaczki szpikowe
z 22q na 9 - przewlekła białaczka szpikowa
INWERSJE - najczęściej dotyczą 7 i 14 chromosomu - białaczki szpikowe
DUPLIKACJE
hemoglobina alfa-grade, w której fragment od 116 do 118 aminokwasu uległy duplikacji
hemoglobina le pore - powstałe na skutek fuzji łańcucha beta i sigma lub wtrącenie dodatkowych zasad
hemoglobina constans spring - dotyczy alfa-globiny, gdzie jest 141 aminokwas, 142 UAA i na skutek mutacji punktowej może przejść w CAA i łańcuch jest wtedy wydłużany o 31 aminokwasów
talasemia - choroby krwi, brak lub znaczne zmniejszenie łańcuchów hemoglobin : alfa-talasemia lub beta-talasemia, zdrowy ma 4 geny alfa-globiny, po 2 w krótkim ramieniu chromosomów 16 pary; jeśli delecja dotyczy 1 genu to przebiega bezobjawowo, jeśli dwóch genów, heterozygot (klinicznie bezobjawowa) - nieznaczne niedobarwliwa niedokrwistość
heterozygota (- - ,
homozygota ( ,
jeśli brak ( , to występuje zespół HbH
gdy brak 4 genów - Hb bart, obrzęk płodu i śmierć
beta-talasemia - dotyczy łańcucha beta, jeśli nie ma żadnego z łańcuchów to następuje śmierć
CHROMOSOMOWE ILOŚCIOWE
ANEUPLOIDY - 2n+1 = trisomia; 2n-1 = monosomia np. zespół Turnera
EUPLOIDIA - zwielokrotnienie genomu 3 razy, 4 razy - nie dotyczy człowieka
- autopoliploidia - zwielokrotnienie w obrębie gatunku
- allopoliploidia - dotyczy dwóch gatunków np. muł, żubroń, pszenżyto
u człowieka Trisomia - autosomalne liczbowe
1. Zespół Downa - 21 pary chromosomów - 47 XX + 21
Przyczyną jest nondisukcja ( nierozłączenie się chromosomów w anafazie w oocytach lub spermatocytach). Matka może być nosicielką translokacji - 21 na jeden chromosom z grupy D (21D), u takich matek zachorowalność większa od 10 do 20 %. U niektórych osobników z tą chorobą występuje tzw. mozaikowatość - 2 lub więcej linii komórek, zdrowa z prawidłowym kariotypem i druga z trisomią, obie linie pochodzą z jednej zygoty. Ok. 2 % posiada kariotyp mozaikowy. Iloraz inteligencji ok. 50, pogodne usposobienie. Częstość występowania 1:800, wzrasta wraz z wiekiem matki.
2. Zespół Patau - trisomia 13 pary chromosomów, wady OŚUN, gałek ocznych, głuchota, wady serca, anomalie w ukł. Moczowo-płciowym i innych narządów. Ok. 45 - 50 % umiera w 1 mies. życia, częstość zachorowań 1:12000
3. Zespół Edwardsa - trisomia 18 pary, zachorowalność 1:7500, umieralność 30 % w ciągu 1 mies. życia, 10 % dożywa 1 roku życia, niedorozwój umysłowy, wadliwa budowa szkieletu, czaszki i innych narządów.
LICZBOWE HETEROSOMALNE
1. Zespół Turnera - 45 XO, monosomia jedyna przeżywalna przez płód. Bardzo młode matki rodzą dziewczynki z tym zespołem. Objawy-niski wzrost, płetwiasta szyja, brak rozwoju wtórnych cech płciowych, nie zachowane proporcje ciała, ok. 20% wady serca, intelektualnie nie odbiega od normy.
2. Zespół Klinefertera - dodatkowy chromosom X u mężczyzn 47 XY+X (z ciłkiem Barra) - nieproporcjonalna budowa, niedorozwój wtórnych cech płciowych, intelekt nie odbiega od normy, budowa na pograniczu kobiecej, osobnik niepłodny.
CHOROBY SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ i chromosomem X
1. recesywnie - daltonizm, hemofilia, dystrofia mięśniowa typu Duszane i Beckera, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, zdolność rozpoznawania zapachu cyjanowodoru, rybia łuska
2. dominująco z X - grupy krwi XG, krzywica odporna na witaminę D (hypofosfatemiczna), rzekoma niedokrwistość przytarczyc
CHOROBY sp. Z Y - w chr. płciowych
błon - gen na zrastanie się błon między palcami rąk i nóg, niepłodność mężczyzn, na wytwarzanie hormonu męskiego, czynnik TDF
HEMOFILIA
człowiek ma 13 czynników krzepnięcia krwi, brak jednego z nich powoduje defekt w krzepnięciu
VIII globulina przeciwhemofilowa typu A (choroba Willebranda), postać ciężka gdy 1 % normy, umiarkowana od 1 do 5 % normy, postać łagodna powyżej 6 %
IX czynnik Christmas, hemofilia typu B, j/w
XI PTA - powoduje hemofilię typu C, od 2 do 3 % w populacji
CECHY ZWIĄZANE Z PŁCIĄ
geny na te cechy są w autosomach, a hormony modyfikują działalność tych genów np. łysienie, u kobiet gen ten jest ustępujący a u mężczyzn dominujący
GENY RECESYWNE ZWIĄZANE Z PŁCIĄ
nowotwór gruczołu krokowego
nowotwór macicy
rozszczep podniebienia i wargi tzw. zajęcza warga