Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan | Spis treści | Pozostałe numery

Zaburzenia odżywienia u chorych na POChP - nowy czynnik rokowniczy
Malnutrition in COPD patients as a new risk factor

Summary

Nowadays chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is viewed not only as a pulmonary disease but as a condition with numerous systemic effects. Hormonal, metabolic and musculoskeletal abnormalities are observed in the course of COPD. Cachexia is one of the many systemic effects of COPD. It is also an independent risk factor for mortality. 28 percent of COPD patients are underweight. This percentage rises with the severity of COPD. Some studies showed the association between inflammatory markers such as TNF-α, IL-6 and body composition. They also revealed the role of leptin and ghrelin in this process. There are no standards for cachexia treatment. Pharmacological treatment by anabolic corticosteroids, ghrelin or ACE inhibitors are under investigation so currently caloric supplementation and pulmonary rehabilitation seem to be the most beneficial in cachectic COPD patients.

Słowa kluczowe: POChP, kacheksja, leptyna, grelina, rehabilitacja oddechowa.

Keywords: COPD, cacheksia, leptine, ghreline, pulmonary rehabilitation.

Dr n. med. Renata Rubinsztajn, prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii AM w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest chorobą cywilizacyjną, której częstość systematycznie rośnie na całym świecie. Jak podaje raport GOLD, jest to jedna z głównych przyczyn wizyt lekarskich, choroba, która stanowi coraz większe obciążenie ekonomiczne. Systematycznie rośnie też umieralność z powodu POChP, według szacunków epidemiologicznych w 2020 roku będzie to 3. przyczyna zgonów na świecie (1). Nic więc dziwnego, że w wielu ośrodkach trwają badania nad patogenezą i patofizjologią tej choroby oraz poszukiwane są nowe czynniki rokownicze. Zgodnie z definicją podaną w aktualizacji GOLD z 2006 roku "POChP jest to choroba poddająca się prewencji i leczeniu, z istotnymi zmianami pozapłucnymi, które mogą się przyczyniać do ciężkości stanu poszczególnych chorych. Zmiany płucne w POChP charakteryzują się niecałkowicie odwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Ograniczenie to jest zwykle postępujące i wiąże się z nieprawidłową odpowiedzią zapalną płuc na szkodliwe pyły lub gazy" (1). Na występowanie pozapłucnych zmian zwróciła już wcześniej uwagę wspólna definicja ATS/ERS z 2004 roku (2).

Do pozapłucnych następstw POChP zalicza się kacheksję, zanik mięśni szkieletowych, osteoporozę, depresję, niedokrwistość normochromiczną i normocytową oraz zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych związane ze wzrostem stężenie CRP (1). Agusti i wsp. podzielili te następstwa na 3 grupy: zaburzenia odżywienia, zaburzenia funkcji mięśni szkieletowych i inne (tabela 1) (3).

Tabela 1. Pozapłucne następstwa POChP (3)

Zaburzenia odżywienia

Zaburzenia funkcji mięśni szkieletowych

Inne systemowe następstwa

• Zwiększony spoczynkowy metabolizm

• Nieprawidłowy skład ciała

• Nieprawidłowy metabolizm aminokwasów

• Spadek masy mięśniowej

• Nieprawidłowa struktura/funkcja

• Zaburzenia kardiologiczne

• Zaburzenia neurologiczne

• Nieprawidłowości w układzie szkieletowym

• Zaburzenia funkcji szpiku kostnego

Kacheksję obok palenia papierosów, płci, czynników genetycznych i zakażeń uznaje się za czynnik ryzyka tej choroby (1). Niska wartość wskaźnika masy ciała (Body Mass Index, BMI), podobnie jak znaczny spadek natężonej pojemności życiowej w czasie 1 sekundy (FEV₁) jest złym wskaźnikiem rokowniczym. Lerario i wsp. w badaniu na 61 chorych na POChP ze średnim FEV₁ 52,2±19,8%wn w oparciu o BMI wykazali prawidłową masę ciała u 45,9%, nadwagę u 26,2% i niedowagę u 27,95% badanych (4). Utrata masy ciała występuje u około 50% chorych z ciężką postacią choroby i u 10-15% z postacią lekką i umiarkowaną (5). W związku z tym badanie antropometryczne powinno być ważnym elementem oceny stanu zdrowia pacjenta chorego na POChP. Do najprostszych elementów tej oceny należy określenie BMI, pomiar grubości fałdu skórnego nad mięśniem ramienia, obliczenie białkowych zasobów tkankowych, indeksu kreatyniny. Do oceny beztłuszczowej i tłuszczowej masy ciała używana jest metoda bioelektrycznej impedancji lub absorpcjometrii podwójnej wiązki promieniowania X (DXA) (6). Oprócz tego należy ocenić morfologię krwi, parametry biochemiczne, takie jak stężenie albumin, transferyny, lipidy krwi oraz parametry stanu zapalnego, takie jak CRP, czy też mniej dostępne stężenia cytokin pozapalnych, odgrywających rolę w patogenezie POChP (TNF-α, IL-1, IL-6). Należy pamiętać, że oprócz POChP także inne czynniki, takie jak choroba nowotworowa, wiek, płeć i zaburzenia hormonalne mogą wpływać na skład ustroju.

Kacheksja a naturalny przebieg POChP

W literaturze można znaleźć wiele badań wskazujących na to, że niskie BMI i wskaźnik beztłuszczowej masy ciała (FFMI) są negatywnymi wskaźnikami rokowniczymi u chorych na POChP. Vestbo i wsp. w badaniu 1898 chorych wskazali na te parametry jako, niezależne od płci, liczby paczkolat i czynności płuc czynniki wpływające na śmiertelność (7). Autorzy tego badania podkreślają też rolę niskiej beztłuszczowej masy ciała występującej w POChP, która zmniejsza się wraz z przejściem do kolejnego stadium choroby wg GOLD. Szacuje się, że w stadium III i IV niska wartość FFM występuje u 50% chorych (7). Objawem ściśle związanym z omawianą chorobą jest duszność. Z powodu dość subiektywnego charakteru tego objawu opracowano bardziej obiektywną skalę MRC (8). Opracowano również wskaźnik BODE (obstruction, dyspnoe, exercise) oceniający BMI, FEV₁(%wn), stopień duszności wg MRC i wynik testu 6-minutowego marszu, który dobrze odzwierciedla ryzyko zgonu (9), a także może być przydatny w określenia prawdopodobieństwa hospitalizacji (10). W pracy Lotte i wsp. wykazano w grupie chorych na POChP ze stopniem duszności > 3 wg skali MRC wzrost odsetka chorych z BMI < 21 wraz ze stopniem POChP wg GOLD (od 6,5% w GOLD1 do 47,1% w GOLD4). Wzrastał też procent chorych z niskim FFM (< 15kg/m² u kobiet lub 16 kg/m² u mężczyzn) z 11,8% (GOLD1) do 52,9% (GOLD 4) (11). Z drugiej strony otyłość uważana jest za czynnik związany z nasileniem duszności zarówno u chorych na POChP, jak u zdrowych (12). Landbo i wsp. również wykazali istotną korelację śmiertelności z powodu POChP z niskim BMI, która rosła wraz z nasileniem choroby podstawowej (13).

Rola leptyny, greliny i cytokin pozapalnych w kachesji chorych na POChP

Grelina jest neuropeptydem wydzielanym głównie przez komórki okładzinowe dna żołądka oraz w niewielkich ilościach przez podwzgórze, jelita, trzustkę, łożysko, przysadkę i jadra. Jej działanie związane jest z wpływem na motorykę przewodu pokarmowego, czynność trzustki, wydzielanie hormonu wzrostu, kortyzolu, hormonu adrenokortykotropowego, aldosteronu, a także oddziaływaniem na układ krążenia (14). Peptyd ten działa obwodowo poprzez nerw błędny i centralnie w jądrze łukowatym. Wzrost stężenia greliny obserwowany jest w okresie poszczenia i niedożywienia oraz u wyniszczonych chorych z przewlekłą niewydolnością serca i POChP (15). Itoh i wsp. wykazali w grupie chorych na POChP istotnie wyższe stężenie greliny u badanych z niedowagą w porównaniu do grupy z prawidłową masą ciała i grupy kontrolnej. Wykazano też dodatnią korelację pomiędzy greliną a TNF-α i noradrenaliną, a także objętością zalegającą (RV %wn) oraz wskaźnikiem RV/TLC (16). Z kolei badacze chińscy stwierdzili niższe stężenie greliny u chorych na POChP w porównaniu z grupą kontrolną, wykazując jednocześnie w tej grupie wyższe stężenia TNF-α i białka CRP (17).

Innym hormonem, wydzielanym przez adipocyty i biorącym udział w regulacji odżywiania, jest leptyna. Wpływa ona na odczuwanie łaknienia i sytości, na metabolizm tkanki tłuszczowej i regulację termogenezy ustroju, pobudza procesy kataboliczne. Oprócz regulacji łaknienia leptyna zwiększa zużycie glukozy, hamuje lipogenezę i wpływa na obwodowe i ośrodkowe receptory hormonu antydiuretycznego (18). Stężenie leptyny we krwi jest wprost proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej i stopnia wrażliwości tkanek na insulinę, a także do stężenia estradiolu, natomiast odwrotnie proporcjonalne do stężenia testosteronu (19). Na jej syntezę ma wpływ wzrost tkanki tłuszczowej i temperatury otoczenia, przyjmowanie pokarmu, a także hiperinsulinemia, glikokortkosteroidy, interleukina 1 (IL-1), czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) i jony cynku (18). U chorych na POChP stwierdza się większą ekspresję receptorów dla leptyny, wyższe stężenie leptyny w komórce w błonie podśluzowej oskrzeli w przeciwieństwie do nabłonka, gdzie jest ono niższe niż w grupie osób zdrowych i palaczy papierosów bez POChP. Leptyna i jej receptory zlokalizowane są głównie w sąsiedztwie aktywowanych limfocytów T (CD45RO i CD8+) (20). Karakas i wsp. badali stężenie leptyny u chorych na POChP ze średnim BMI 19,01 kg/m² (niedowaga) i 26,85 kg/m² (prawidłowa i podwyższona masa ciała) w porównaniu z grupą kontrolną i stwierdzili istotnie statystycznie niższe jej stężenie w grupie z niedowagą w porównaniu do grupy drugiej i do grupy kontrolnej (1,41±1,86 vs 2,60±1,38 vs 2,82±1,46 ng/ ml). Ponadto wykazano korelację leptyny z BMI, masą ciała, odsetkiem tłuszczowej masy ciała, obwodem talii i grubością fałdu skórnego nad mięśniem dwu- i trójgłowym (21). Podobnie niższe stężenie leptyny w surowicy u chorych na POChP z niskim BMI uzyskali Takabatake i wsp. Badacze ci oprócz leptyny oceniali też stężenie TNF-α i jego rozpuszczalnego receptora w surowicy (sTNF-R55 i -R75), wykazując podwyższenie ich stężeń u chorych na POChP w porównaniu z grupą kontrolną (TNF-α: 6,59±1,92 vs 5,41±1,60 pg/ml, sTNF-R55: 1,16±0,47 vs 0,67±0,13 ng/ml; sTNF-R75: 3,65±1,29 vs 2,25±0,43 ng/ml). Nie wykazano natomiast korelacji między stężeniem leptyny a TNF-α i sTNF-R u badanych chorych, co wskazuje na niezależne od TNF-α działanie leptyny w procesach regulacyjnych u chorych z istniejącą już kacheksją (22). Schols i wsp. porównywali natomiast w swoim badaniu pacjentów z rozedmą płuc i przewlekłym zapaleniem oskrzeli i wykazali u chorych z rozedmą niższe BMI, % tłuszczowej masy ciała (FM) i stężenie leptyny. W tej grupie wykazano ponadto korelację po uwzględnieniu FM i przyjmowania doustnie kortykosteroidów między stężeniem leptyny i sTNF-R55, i nie wykazano wpływu na stężenie leptyny dodatkowej diety stosowanej przez osiem tygodni badania (23). Stężenie leptyny i receptora sTNF-Rs badane było także w okresie zaostrzenia choroby, kiedy to wykazano podwyższone, w porównaniu z grupą kontrolną, stężenie leptyny, a także glukozy i insuliny w 1. dniu badania. Stężenia leptyny i insuliny uległy redukcji w 7. dniu. Nie wykazano natomiast wahań w stężeniu sTNF-Rs (24). Inni autorzy porównywali również stężenia leptyny i TNF-α u chorych na POChP z prawidłowym BMI w okresie zaostrzenia i wykazali wyższe ich stężenia w porównaniu z chorymi w okresie stabilnym i grupą kontrolną. U chorych z zaostrzeniem POChP nie wykazano korelacji pomiędzy leptyną i BMI oraz tłuszczową masą ciała, natomiast w przeciwieństwie do okresu stabilnego choroby korelacje wykazano pomiędzy leptyną i TNF-α (25). U chorych z kacheksją stwierdza się także podwyższone stężenia innych cytokin pozapalnych (IL-6, stosunek IL-6/IL-10), gorsze wyniki badania spirometrycznego (FEV₁%wn, FVC%wn), nabytą oporność na hormon wzrostu i insulinę (26). Broehhuzein i wsp. wskazali w swoim badaniu, określającym między innymi polimorfizm genetyczny cytokin pozapalnych (IL-1β-511; IL-6-174, TNF-α-308 i lymphotoksyna-α +252), w grupie chorych z kacheksją i bez niej na możliwy wpływ predyspozycji genetycznych, powodujących zjawisko kacheksji (27).

Inne kliniczne wykładniki zaburzeń odżywienia u chorych na POChP

Obniżone BMI, FFM i FEV₁ należą do czynników ryzyka niskiego T-score i rozwoju osteoporozy. Wykazali to w swoim badaniu na 115 chorych w różnych stadiach POChP wg GOLD Vrieze i wsp. Wartość T-score < -1,0 SD i < -2,5SD uzyskano u 28,6% pacjentów w II, 40,3% w III i 57,1% w IV stadium wg GOLD, natomiast T-score ≤ -2,5SD wystąpiło u 9,6% chorych w III i 17,9% w IV okresie wg GOLD (28). Ponadto znany jest fakt zmniejszenia masy mięśniowej i osłabienia siły mięśni obwodowych, szczególnie czworogłowych uda (29), które jednak nie dotyczą tylko pacjentów z kacheksją. Pogarsza się tolerancja wysiłku mierzona dystansem 12 minutowego chodu, szczególnie w grupie z obniżonym FFM (30). Pogarsza się też istotnie jakość życia.

Zalecenia dietetyczne u chorych na POChP

Zalecenia dotyczące żywienia chorych na POChP oparte są na opiniach ekspertów (1). Chorzy, którzy odczuwają duszność w czasie posiłków powinni spożywać często małe, ale bogatoenergetyczne porcje, w przypadku złego stanu uzębienia konieczna jest opieka stomatologiczna. Ważnym elementem opieki nad chorym na POChP jest również leczenie chorób towarzyszących, które same też mogą być przyczyną kacheksji (nowotwory, niewydolność serca, zaburzenia endokrynologiczne, zakażenia).

Ważnym elementem poprawy wydolności fizycznej wyniszczonych chorych jest, oprócz prawidłowej kalorycznej i jakościowej zawartości posiłków, rehabilitacja oddechowa, gdyż wiadomo że ćwiczenia fizyczne mają działanie anaboliczne.

Suplementacja kaloryczna powinna być stosowana u chorych z:

• BMI < 21kg/m²

• mimowolnym ubytkiem masy ciała o > 10% w czasie 6 miesięcy lub > 5% w ostatnim miesiącu

• ubytkiem FFM (31)

Jak wynika z analizy badań, stosowanie samej suplementacji żywieniowej nie powoduje przyrostu masy ciała. Natomiast suplementacja żywieniowa połączona z treningiem fizycznym zwiększa masę ciała i FFM u chorych z niedowagą (31).

W literaturze można też znaleźć badania oceniające farmakologiczne metody powodujące przyrost masy ciała, a szczególnie FFM. Badani otrzymywali steroidy anaboliczne i testosteron, które zwiększają FFM, hormon wzrostu czy progestagen, który głównie poprawiał tłuszczową masę ciała (31). Badano również wpływ greliny, która u chorych na POChP powodowała wzrost masy ciała, poprawę siły mięśni obwodowych i oddechowych (32). Inhibitory konwertazy angiotensyny chronią przed redukcją masy ciała, ale ich działanie w POChP nie jest do końca zbadane (33).

Podsumowanie

POChP w obecnym ujęciu nie jest jedynie chorobą układu oddechowego, ale stanem o szerokich następstwach systemowych, które wpływają na jej przebieg i rokowanie. Jednym z nich są zaburzenia odżywienia pod postacią kacheksji, które obserwuje się u części chorych i których częstość rośnie wraz z nasileniem stopnia POChP zgodnie z GOLD. W piśmiennictwie znajduje się wiele prac oceniających rolę różnych białek i cytokin pozapalnych w patogenezie kacheksji. Niewiele jeszcze wiemy na temat leczenia tego stanu. Farmakologiczne metody są w fazie badań, ale suplementacja kaloryczna połączona z rehabilitacją oddechową wydaje się być korzystnym postępowaniem.

Adres do korespondencji:
dr n. med. Renata Rubinsztajn
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Pneumonologii i Alergologii AM
ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa
tel. [phone], fax [phone]

Piśmiennictwo:

1. Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Aktualizacja 2006. Med. Prakt., wydanie specjalne 2007, 2.

2. Celli B., MacNee W.: ATS/ERS Task Force: Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a Summary of the ATS/ERS position paper. Eur. Respir. J. 2004, 23: 932-946.

3. Augusti A., Noguera A., Sauleda J. i wsp.: Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003, 21: 347-360.

4. Lerario M., Sachs A., Lazaretti-Castro M. i wsp.: Body composition in patients with chronic obstructive pulmonary disease: which method to use in clinical practice? Br. J. Nutr. 2006, 96: 86-92.

5. Creutzberg E., Schools A., Bothmer- Quaedvling F. i wsp.: Prevalence of an elevated resting energy expenditure in patients with chronic obstructive pulmonary disease in relation to body composition and lung function. Eur. J. Clin. Nutr. 1998, 52: 396-401.

6. Bolanowski M., Zadrożna-Śliwka B., Zatońska K.: Badanie składu ciała- metody i możliwości zastosowania w zaburzeniach hormonalnych. Endokrynol. Otył. Zaburz. Przem. Mat. 2005, 1: 20-25.

7. Vestbo J., Prescott E., Almdal T. i wsp.: Body mass, fat-free body mass and prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease from a random population sample: findings from the Copenhagen City Heart Study. Am. J. Respire Crit. Care Med. 2006, 173: 79-83.

8. Bestall J., Paul E., Garrod R. i wsp.: Usefulness of the MRC dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999, 54: 581.

9. Celli B., Cote C., Marin J. i wsp.: The body mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1005-1012.

10. Kian-Chung O., Arul E., Suat-Jin L.: A multidimensional grading system (BODE Index) as Predictor of Hospitalization for COPD. Chest 2005, 128: 3310-3816.

11. Steuten L., E. Creutzberg, Vrijhoef H. i wsp.: COPD as a multicomponent disease: Inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primery care. Primery Care Respir. J. 2006, 15: 84-91.

12. Ho S., O'Mahony M., Steward J. i wsp.: Dyspnoea and quality of life in older people at home Age Ageing 2001, 30: 155-159.

13. Landbo Ch., Prescott E., Lange P. i wsp.: Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med.1999, 160: 1856-1861.

14. Lazarczyk M., Lazarczyk M., Grzela T. i wsp.: A recently discovered gut-brain peptyd. Int. J. Mol. Med. 2003, 125: 1492-1502.

15. Nagaya N., Kojima M., Kangawa K.: Ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in the treatment of cardiopulmonary associated cachexia. Intern. Med. 2006, 45: 127-134.

16. Itoh T., Nagaya N., Yoshikawa M. i wsp.: Elevated plasma ghrelin level in underweight patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004, 15: 879-882.

17. Luo F., Lui X., Li S i wsp.: Circulating ghrelin in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nutrition 2005, 21: 793-798.

18. Daniluk U., Karczmarski M., Wasilewska J. i wsp.: Fizjologiczne i patologiczne mechanizmy regulujące łaknieniem człowieka. Terapia 2002, 2.

19. Lutosławska G.: Leptin-adipose tissue hormone and its role in metabolizm. Medicina Sportiva 2002, 6: 129-143.

20. Bruno A., Chanez P., Chiappara G. i wsp.: Does leptin play a cytokine-like role within airways of COPD patients. Eur. Respiro J. 2005, 26: 398-405.

21. Karakas S., Karadag F., Karul A. i wsp.: Circulating lepton and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Clin. Pract. 2005, 59: 1167-1170.

22. Takabatake N., Nokamura H., Abe S. i wsp.: Circulating lepton in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159: 1215-1219.

23. Schols A., Creutzberg E., Buurman W. i wsp.: Plasma leptin is related to proinflamatory status and dietary intake in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 160: 1220-1226.

24. Creutzberg E., Wouters E., Vanderhoven-Augustin I. i wsp.: Disturbances in leptin metabolism are related to energy imbalance during exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 162: 1239-1245.

25. Calikoglu M., Sahin G., Uniu A. i wsp.: Lepton and TNF-alpha levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional parameters. Respiration 2004, 71: 45-50.

26. Koehler F., Doehner W., Hoernig S. i wsp.: Anorexia in chronic obstructive pulmonary disease- associate to cachexia and hormonal derangement. Int. J. Cardiol. 2007, 119: 83-89.

27. Broekhuizen R., Grimble R., Howell W. i wsp.: Pulmonary cachexia , systemic inflammatory profil and the interleukin 1b-511 single nucleotide polymorphism. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 82: 1059-1064.

28. Vrieze A., de Greef M., Wykstra P. i wsp.: Low bone mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass. Osteoporos. Int. 2007, 9, Epub ahead of print.

29. Bernard S., LeBlanc P., Whittom F. i wsp.: Peripheral muscle weakness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 2: 629-34.

30. Moster R., Goris A., Weling-Scheepers C. i wsp.: Tissue depletionand health related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med. 2000, 94: 859-867.

31. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement on Pulmonary, Rehabilitation. Tłumaczenie. Rehabilitacja pulmonologiczna. Stanowisko American Thoracic Society I European Respiratory Society. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006.

32. Nagaya N., Itoh T., Murakami S. i wsp.: Treatment of cachexia with ghrelin in patients with COPD. Chest 2005, 128: 1187-1193.

33. Anker S., Nagassa A., Coats A. i wsp.: Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors: an observational study. Lancet 2003, 361: 1077-1083.

Autor: Renata Rubinsztajn, Ryszarda Chazan
Źródło: "TERAPIA" NR 10 (201), PAŹDZIERNIK 2007 , Strona 34-37

Redakcja | Rada Naukowa | Czytelnia | Plan wydawniczy | Prenumerata | Ogłoszenia | Kalendarz Zja

---