TPL II - WYKŁAD 10

05.03.2009r.

Parametry wchłaniania substancji leczniczej

w formach leków podawanych na skórę

• Barierę hamującą wchłanianie substancji leczniczej przez skórę stanowi warstwa zewnętrzna komórek naskórka - warstwa rogowa - stratum corneum

• tworzą ją ściśle ułożone, zrogowaciałe, płaskie komórki, których składnikiem jest przede wszystkim α-keratyna

• zawierają one niewielką ilość lipidów i tylko 15 % wody

• w przestrzeniach między komórkowych nagromadzone są natomiast głównie substancje lipidowe

Struktura warstw lipidowych w przestrzeniach międzykomórkowych:

• strefa lipidowa

• HLB: 0 - 10

• strefa hydrofilowa

• polarne grupy lipidów

• HLB: 10 - 20

• Szybkość wchłaniania substancji do skóry i przez skórę limituje warstwa rogowa

• zwiększenie przepuszczalności tej bariery jest bardzo istotne przy transdermalnej drodze podania leku lub w celu uzyskania efektu leczniczego w skórze.

• stąd wynika ogromne zainteresowanie w ostatnich latach promotorami wchłaniania (acelatory wchłaniania)

Promotory wchłaniania:

• można je zdefiniować jako związki zmieniające strukturę skóry, tym samym zwiększające jej przepuszczalność

Struktura efektywnych promotorów wchłaniania:

• DHSO - dimetylosulfotlenek

• bardzo długi okres biotransformacji

• utlenia się do tlenku siarki i powoduje zgorzel płuc

• DCMC - decylometylosulfotlenek

• 
  2 - pirolidon

• 
  Azon = 1-dodecyloazocyklloheptan - 2 - on

• dla wszystkich i dla wszystkiego

• z wyjątkiem preparatów z suchych ekstraktów roślinnych

• 
  Glikol propylenowy

• Kwas olejowy

• Laurylosiarczan sodowy

• związki o charakterze lipidowym:

• np. azon, kwasy tłuszczowe

• wpływają na struktury międzykomórkowe

• umiejscawiają się między hydrofobowymi łańcuchami lipidów

• rozluźniają układ warstw lipidów

• polarne cząsteczki promotorów

• np. DHSO, DCMC, inne

• w małych stężeniach - wchodzą w interakcje z białkami wewnątrz komórkowymi

• w dużych stężeniach - gromadzą się w przestrzeniach międzykomórkowych

• otoczki solwatacyjne tworzą przestrzenie dogodne dla penetracji substancji hydrofilowej

• konsekwencją „rozsunięcia” cząstek lipidów jest upłynnianie tej fazy i ułatwianie dyfuzji również związków lipofilowych

• promotory wchłaniania o właściwościach amfifilowych

• np. tenzydy

• zmieniają zarówno właściwości białek jak i lipidów międzykomórkowych

Interakcje promotorów wchłaniania z białkami warstwy rogowej, m.in.:

• rozszczepienie wiązań siarczkowych

• zmiana konformacji α-keratyny

• tworzenie konkurencyjnych kompleksów

• zapobieganie wiązaniu substancji penetrującej

Promotory wchłaniania powinny być:

• bardzo dobrymi rozpuszczalnikami substancji leczniczej

• dobrymi solubilizatorami (pośrednikami rozpuszczalności) substancji leczniczej

• powinny zwiększać w skórze (rozumiane jako fazę) współczynnik podziału substancji leczniczej

W technologii form leków podawanych na skórę znacznie mogą mieć jedynie promotory wchłaniania o następujących cechach:

• pozbawienie własnego działania farmakologicznego

• nie drażniące

• nie toksyczne

• nie wywołujące uczuleń

• działające szybko i długotrwale, przy czym efekt powinien być możliwy do przewidzenia

• działające w sposób odwracalny, tj. po usunięciu promotora skóra musi całkowicie odzyskać funkcję bariery

• nie ułatwiające przenikania przez skórę substancji z organizmu na zewnątrz

• zgodne chemicznie i fizycznie z substancją leczniczą oraz innymi składnikami fazy farmaceutycznej (postać leku)

• Wprowadzenie nowych promotorów wchłaniania wymaga kilkuletnich doświadczeń - bardzo skomplikowanych badań in vitro i in vivo.

• Wprawdzie wiele związków obdarzonych jest zdolnością zwiększania penetracji, lecz nie są one stosowane, np. syntetyczne lecytyny

Najczęściej stosowane promotory wchłaniania:

Przykłady Zastosowanie:

• Alkohole

• etanol kortykosterydy, estradiole

• izopropanol indometacyna, dietofenole

• Glikole

• glikol etylenowy metronidazol, estradiol

• glikol propylenowy propranolol, hydrokortyzon i inne

• z azonem 5-fluorouracyl

• z kwasem olejowym acyklowir, kwas salicylowy

• z heksadekanolum i oktadekanolum estradiol

• z izopropanolem metotreksat

• Amidy

• mocznik kortykosterydy

• dimetyloacetamid ditronal, lidokaina

• dimetyloformamid betametazon, kofeina

• dimetylotoluamid gryzeofulwina

• Alkohole i kwasy tłuszczowe oraz estry

• alkohole i kwasy: 5-fluorouracyl

• olejowy

• mirystynianowy

• izopropylowy

• Tenzydy - wszystkich kwas

• tenzydy jonowe i niejonowe kwas nikotynowy i estry, lidokaina, naproksen,

diklofenak

• Pirolidony

• 2 - pirolidon gryzeofulwina, ibuprofen, insulina, oksytetracyklina,

• N - metylo - 2 - pirolidon lindomycyna

• Sulfotlenki

• DHSO… tetracykliny, 5-fluorouracyl, skopolamina, fizostygmina,

testosteron, naproksen …

• Azon

antybiotyki, indometacyna, leki p/grzybicze i leki

p/łuszczycy!!! wazopresyna, 5-fluorouracyl, insulina

Promotory intensywnie badane:

• Glikol propylenowy

• solubilizuje keratynę

• nie wiąże metali

• blokuje wiązania wodorowe

• brak interakcji ze składnikami lipidowymi

• sam jest promotorem dla azonu

• DMSO

• działanie uzależnione jest od stężenia (40 - 60% bariera)

• interakcje z lipidami

• w przestrzeni międzykomórkowej tworzą wiązania wodorowe

• rozluźnia się struktura lipidów

• wada

• wydala się drogami oddechowymi

• duże stężenie

• drażnią skórę

• Azon

• uznany za najlepszy ze znanych obecnie promotorów

• kumuluje się w międzykomórkowej fazie lipidowej warstwy rogowej

• zaburza jej strukturę

• zwiększa płynność lipidów

• zwiększa zdolność wiązania wody przez warstwę rogową

• Tenzydy

• wiążą się z białkami wewnątrzcząsteczkowymi i lipidami w przestrzeni międzykomórkowej

• tworzą kanały umożliwiające penetrację wody i substancji w niej rozpuszczonych

• rozkręcają helisę α - keratyny

• bardzo dogodna droga penetracji dla związków polarnych

• obszar bardzo intensywnych prac badawczych

Dobór promotora

• teoretyczne przewidywanie rozpuszczalności

• teoria Hildebranda - Scatcharda - Fedora

gdzie:

log x₂ - log ułamka molowego substancji rozpuszczonej

ΔH_f - entalpia topnienia

Tm - temperatura topnienia substancji rozpuszczonej w ^ok.

Elementami, które należy obliczyć, aby przewidzieć rozpuszczalność są:

• ΔH_f

• V₁

• V₂

• δ₁

• δ₂

Entalpię topnienia ΔH_f ^gaz oblicza się z:

Parametry rozpuszczalności δ₁ i δ₂ oblicza się metodą Pedorsa (analogicznie jak refrakcję molową) zasada addytywności

ΣΔq_i - energia parowania (suma elementów w cząsteczce [cal/mol])

ΣΔv_i - objętość molowa [j.w.] w cm³/mol

Obliczoną wartość rozpuszczalności w ułamku molowym można wyrazić w mol/L

Mcz. - M.cz. rozpuszczalnika (promotorów przejścia i każdego innego układu)

• bardzo często korzysta się z równania przy założeniu jednostkowego oddziaływania dla rozpuszczalności doskonałej (idealnej)

• odtworzenie lipidowego modelu stratum corneum potwierdził słuszność tzw. ścieżki solubilizacyjnej

• oparta jest ona na oznaczeniu układu: wodny roztwór solubilizatora - substancja lecznicza

- 45 -

---