Wykład 1

Funkcje układu odpornościowego (jest na każdym egzaminiee z tego pytanie):

1. Obrona - układ odpornościowy broni przed patogenami, ssaki wyższe.

U zwierząt niższych układ odpornościowy służy do zachowania integralności organizmu i odrębność od innego zwierzęcia, bierze się to przede wszystkim z organizmów tkankowych takie jak gąbki, u których ważnym jest nie zmieszanie swojego ciała z ciałem gąbki, która jest obok . Gdy przekroi się kolonię gąbek i weźmie się drugą przekrojoną kolonię gąbek, zetknie się je razem to na krawędzi styku powstaje coś w rodzaju blizny, komórki gąbek obumierają i tworzą strefę która izoluję jedną kolonię gąbek od drugiej. Jest to podstawowy mechanizm obronny, podobnie jak przy przeszczepach niezgodnych tkankowo. Tak naprawdę układ odpornościowy wykształcił się po to, aby organizmy się ze sobą nie mieszały, taka jest też funkcja np.: u pierwotniaków i to jest jego podstawowa funkcja.

Dlaczego niewiele wiadomo o ewolucji układu odpornościowego?

Immunologia była poznawana od zupełnie innej strony, najpierw zauważono pewne mechanizmy obronne u ludzi, potem zaczęto prowadzić prace doświadczalne na myszach, a dopiero później ludzie zaczęli się zastanawiać czy takie mechanizmy obronne można zauważyć także u zwierząt niższych. W związku z tym, odwrotnie niż w innych dziedzinach nie badano kompleksowego układu odpornościowego u zwierząt wyższych badając zwierzęta niższe, bo tam te mechanizmy są prostsze tylko zupełnie odwrotnie. Stąd ta wiedza jest kompletnie niekompletna na temat zwierząt niższych.

Izolowanie komórek odpornościowych dżdżownicy:

Traktuje się je niewielkim prądem i wtedy dżdżownica przez pory ciała wyrzuca komórki odpornościowe na zewnątrz. Dżdżownica jest wielorazowa - można ja traktować prądem kilka razy. Jest niezwykle wdzięcznym obiektem badania układu odpornościowego u zwierząt niższych.

2) Nadzór - kolejna bardzo ważna funkcja, układ sięga po nią w dwojaki sposób, po pierwsze usuwa stare, zużyte wadliwie funkcjonujące komórki organizmu ale także komórki, które przeszły transformację nowotworową . Przy tym ostatnim trzeba zrobić jedno, poważne zastrzeżenie, 99% tego, co wiemy o układzie odpornościowym dotyczy odporności przeciwko białkom albo białkom modyfikowanym cukrami bądź lipidami. Immunologia nowotworów jest chyba immunologią związków tłuszczowych ale o tym wiadomo bardzo niewiele.

3) Homeostaza - oprócz układu nerwowego i wydzielania endokrynnego odpowiada za nią układ odpornościowy. Okazuje się nawet, że układ odpornościowy potrafi wydzielać substancje, które mają receptory na komórkach układu nerwowego i endokrynnego i odwrotnie- zarówno hormony jak i neurotransmitery mają swoje receptory na komórkach układu odpornościowego, w związku z czym zachodzi bardzo ścisła komunikacja pomiędzy wszystkimi tymi trzema układami. Taką przykładową reakcją jest gorączka - podniesienie temperatury odpowiedzialna jest jedna z interleukin, która ma swoje receptory na komórkach mózgu w środku regulacji temperatury, podniesienie temperatury służy temu, że lepiej wtedy zachodzą pewne reakcje białkowe, lepiej działają pewne enzymy i dla większości bakterii patogennych jest mniej korzystna, wolniej się wtedy namnażają.

Jak funkcjonuje układ odpornościowy?

Ewolucyjnie rzecz biorąc układ odpornościowy wykształcił się po to, żeby jeden organizm nie zmieszał się z drugim. Najważniejsze rozpoznanie jakie musi zostać dokonane przez układ odpornościowy jest takie: co jest moim organizmem, a co nim nie jest. Drugim rodzajem rozpoznania to rozpoznanie tego, co jest obce - rozpoznanie self i non self. Każda komórka organizmu ssaka ma taką cząsteczkę, jest to cząsteczka zgodności tkankowej klasy I ( MHC kalsy I). Białko to jest rozpoznawane przez komórki układu odpornościowego wtedy, kiedy układ odpornościowy sprawdza czy ta komórka należy do mojego organizmu. Są grupy receptorów, które odpowiadają za rozpoznanie tego „co nie jest moje”. To co nie jest moje w immunologii określa się mianem antygenu. Receptory dla antygenów to są dwie główne klasy receptorów.

Receptory rozpoznające wzorce molekulerne, ang. pattern recognision receptor - PRR. To taka rodzina receptorów, które rozpoznają antygeny ale nie rozpoznają konkretnych antygenów, konkretnego białka konkretnej bakterii, tylko np.: białko flagelinę wszystkich rodzajów bakterii i potrafią to robić specyficznie w stosunku do flageliny, ale wiadomo że flagelina z jednego szczepu będzie się różnić od flageliny z innego szczepu i te receptory nie rozróżnią dwóch szczepów bakterii, ale rozróżnią flagelinę którą wiążą od innego białka tej samej bakterii, którego nie wiążą.

Receptory specyficzne dla antygenów - receptory limfocytów T i receptory limfocytów B, TCR i BCR

Schemat cząsteczki MHC klasy I - jak się bierze przeszczepy to się sprawdza zgodność w obrębie tych białek. Składa się z dwóch podjednostek: z β₂ mikroglobuliny, która jest absolutnie identyczna u wszystkich i z łańcucha α trzydomenowego, który to łańcuch ma tą całą zmienność, białka w tym łańcuchu widoczne są dla układu odpornościowego - na podstawie tego dobiera się dawcę i biorcę przeszczepów.

Oprócz receptorów PRR są receptory z grupy NOD, które mają troszkę inną budowę, ale pełnią podobną funkcję. I receptory z grupy catepilar (?), które są trzecią taką podgrupą receptorów, które rozpoznają wzorce molekularne.

Antygeny - to są te fragmenty białek, które rozpoznają specyficzne przeciwciała i receptory specyficzne dla antygenów czyli TCR i BCR. Białko to może aktywować układ odpornościowy. Składa się zawsze z nośnika i z haptenu, te dwie części mają takie właściwości, że hapten wchodzi bezpośrednio w reakcje receptorowe z komórkami układu odpornościowego natomiast nośnik nie, ale jeżeli tego nośnika nie ma i podamy sam hapten wyizolowany to układ odpornościowy go nie widzi, czyli żeby układ odpornościowy zobaczył antygen to on musi mieć odpowiednią wielkość, nie może być ani za duży ani za mały - musi być zaczepiony na czymś i wtedy układ odpornościowy widzi go najlepiej.

Immunogenność - zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej, to jest to cecha antygenu.

Antygenowość - zdolność do swoistego reagowania z produktami odpowiedzi immunologicznej. Produktami mogą być komórki ze specyficznymi antygenowo receptorami albo wolno krążące przeciwciała, które maja zdolność wiązania antygenów. Antygenowość zależy od budowy. Im bardziej coś jest rozgałęzione, „rosochate” tym łatwiej jest zauważane przez układ odpornościowy. Jeśli jest białko globularne to będzie miało bardzo niską immunogenność . Jeśli jest to białko globularne ale modyfikowane cukrami to wtedy będzie bardziej immunogenne. Im mniej gładka struktura cząsteczki tym bardziej, o rząd wielkości rośnie immunogenność.

Co zrobić jeżeli białko jest mniej immunogenne a musimy mieć przeciwciała?

Wtedy można zasymulować układ odpornościowy substancjami, które się nazywają adiuwanty. Nie mają właściwości immunogennych ale podawane z antygenami intensyfikują odpowiedź przeciwko nim, do takich substancji należy adiuwant Freunda - olej mineralny, w którym są zawieszone lub nie (w zależności od tego czy jest kompletny) bakterie BCG, fatalny, niezwykle intensywny, jak zaszczepimy królika to robią się rany. Adiuwanty pobudzają receptory rozpoznające wzorce molekularne. Zapoczątkowuje t specyficzną odpowiedź immunologiczną. Właściwości adiuwantowe ma żel poliakrylamidowy.

Epitopy - miejsca antygenowe, determinanty antygenowe. Przeciwciała, receptory na powierzchni układu odpornościowego rozpoznające specyficzne antygeny nie rozpoznają całego, wielkiego białka, tylko niewielką przestrzeń kilkadziesiąt do kilkuset aminokwasów. Na powierzchni jednej cząsteczki białka jest wiele miejsc przyczepu dla przeciwciał, mogą być jednakowe lub różne.

Slajd - wiązanie antygenu z przeciwciałami, oddziaływania o charakterze przestrzennym.

Dla immunologa wszystko co rozpoznają przeciwciała jest antygenem.

Budowa układu odpornościowego (unikatowa i piękna ;) )

Jak żaden inny układ jest miejscami ciągły a miejscami nie. Jest szereg narządów zbudowanych z komórek i tam komórki mają ze sobą ścisły kontakt. Do układu należy także mnóstwo komórek, które po prostu krążą, cały czas po całym ciele.

Sposób komunikacji komórek układu odpornościowego, sposób w jaki przekazują sobie informacje jest absolutnie unikatowy. Wszystkie te komórki, które są zgromadzone w narządach układu odpornościowego i te, które stale krążą nie tylko w naczyniach krwionośnych one bezustannie wychodzą z naczyń krwionośnych i limfatycznych do tkanek i wracają, w taki sposób sprawowany jest nadzór, przemieszczają się w płynie tkankowym pomiędzy komórkami naszego organizmu. Część z nich rezyduje prawie na stałe w miejscach największego styku z antygenami: przewód pokarmowy i płuca. W tych dwóch miejscach musi się dokonać rozpoznanie: co jest obce i warte zwalczenia, a co jest tylko obce i trzeba zignorować i to się odbywa w każdej minucie, jeżeli zdarzy się jakiekolwiek zaburzenie w tym rozpoznaniu to dochodzi do niekontrolowanych reakcji odpornościowych, które zaczynają niszczyć własny organizm.

Gdzie powstają komórki układu odpornościowego? W szpiku kostnym, wszystkie z komórek macierzystych prekursorowych, dalej limfocyty T (to jedna z populacji komórek układu odpornościowego) dojrzewają w grasicy i tam niszczone są te klony limfocytów, które rozpoznają własne tkanki, one się tam niczego nie uczą, w połowie podręczników jest napisane, że następuje edukacja limfocytów w grasicy, tam wszystko co nie jest odpowiednie jest zabijane, 99%, zostaje tylko to co rozpoznaje co trzeba więc to nie jest edukacja, tylko eliminacja.

W szpiku kostnym tworzą się komórki układu odpornościowego, krążą sobie po całym organizmie i patrolują. Jest kilka takich obwodowych narządów limfatycznych w których dochodzi do wszelkich reakcji immunologicznych. Jest to skomplikowane bo układ odpornościowy działa tak: jak się skaleczymy, wnikają bakterie, gdzieś w pobliżu zawsze są jakieś komórki układu odpornościowego np.: granulocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki te albo natychmiast zjadają takie bakterie, trawią je, resztki wyrzucają na zewnątrz albo prezentują na swojej powierzchni, wracają do krążenia tej tkanki, razem z krwioobiegiem docierają do węzła limfatycznego najbliższego, tam pokazują to co się zdarzyło, te bakterie, które wniknęły, przychodzą inne komórki układu odpornościowego, namnażają się w tym węźle chłonnym te populacje, które są przygotowane, specyficzne na dany antygen i będą walczyły z tym antygenem, namnażają się w bardzo dużych ilościach i wracają do miejsca zakażenia. Cała ta reakcja musi być trzymana w ryzach tak, że amplifikacja tej reakcji immunologicznej, czyli jej intensywność musi być dostosowana do ilości patogenów, które wnikną ale nie tylko, ona nie może uszkadzać organizmu własnego. Jeżeli układ odpornościowy straci zdolność do autoregulacji to wtedy dochodzi np.: do posocznicy, człowiek umiera, bo zabija go własny układ odpornościowy, to nie bakterie go zabijają po prostu ta reakcja jest tak niewspółmierna do bodźca, że dochodzi do niszczenia komórek własnego organizmu.

Różnicowanie komórek układu odpornościowego

W układzie immunologicznym po raz pierwszy wykryto komórki macierzyste - komórka z której powstają wszystkie komórki potomne układu odpornościowego, jest samo odnawialna, dzieli się niesymetrycznie, dwie linie: limfoidalna - powstają z niej limfocyty T i B, oraz część komórek dendrytycznych i linia mieloidalna - powstają z niej wszystkie rodzaje granulocytów, erytrocyty, płytki krwi, makrofagi, komórki dendrytyczne. Erytrocyty i płytki krwi nie należą do układu odpornościowego ale wszystkie powstają z tej samej komórki macierzystej.

Nazewnictwo komórek układu odpornościowego: nazywane wg białek obecnych na ich powierzchni, mówimy, że to są antygeny powierzchniowe, chociaż nie będą rozpoznawane przez przeciwciała we własnym organizmie. Jeżeli mamy granulocyty to mają one na swojej powierzchni różnego rodzaju receptory i dla całej rodziny granulocytów podstawowym receptorem powierzchniowym jest GR1. Limfocyty i monocyty, tu się zaczynają schody. Makrofagi - CD14+ (skrócone nazwy fenotypów) komórki dendrytyczne - CD11c. Wszystkie nazwy antygenów powierzchniowych są ujęte w taki schemat nazw . Antygen powierzchniowy charakterystyczny dla całej linii mieloidalnej CD32D, receptor dla komórek limfocytów B - CD21, limfocyty T - CD4+, CD8+.

Wracając do krążenia komórek: te antygeny powierzchniowe, które wykrywamy i na podstawie ekspresji których określamy do jakiej subpopulacji komórek należy dana komórka mogą mieć różne cechy: mogą komórce służyć do rozpoznania patogenu, mogą być cząsteczkami które służą do zaczepiania się w określonych miejscach organizmu, mogą to być receptory dla chemokin itd. Wszystkie będą się nazywały CD i jakiś nr, receptory np.: dla chemokin dzięki którym będą się poruszały wzdłuż rosnącego gradientu chemokiny , mogą służyć do rozmaitych reakcji cytotoksycznych np. zaczepienie białka o inną komórkę, aby ją zniszczyć. Przy tej ilości komórek jakie krążą w organizmie i trzymanie zdrowych zasad funkcjonowania jest niezwykle trudne

Układ odpornościowy to jedyny układ gdzie znaleziono taki mechanizm komunikowania się komórek, że na powierzchni komórki tworzą się multireceptorowe tratwy, tzn nie wiele receptorów jednego rodzaju gromadzi się na obszarze jednej wielkiej lipidowej tratwy, nie ma żadnego polskiego nazewnictwa na to - touch (?) Te tratwy lipidowy, które tu są małe, subtelne, składają się z 2 rodzajów receptorów - unikatowe dla układu odpornościowego, w którym komórki nie tylko maja supermolekularne struktury na swojej powierzchni ale tworzą także platformy sygnałowe - bo sygnał tu jest bardzo rozgałęziony tuż pod powierzchnią komórki, i pod powierzchnią tych supermolekularnych struktur tworzą się kolejne struktury sygnałowe, i w ten sposób dokonuje się regulacja układu odpornościowego na poziomie komórkowym.

Komórki układu odpornościowego poruszają się aktywnie, aktywne przebudowy cytoszkieletu dotyczą także pływania w roztworach, zwłaszcza w odpowiedzi na jakiś bodziec- poruszają się np. wzdłuż wzrastającego gradientu chemokin.

Rodzaje odporności:

1. Wrodzona - bardziej prymitywna ewolucyjnie, przeżywa teraz bardzo dynamiczny rozwój

2. Nabyta - oparta o aktywność receptorów rozpoznających specyficznie antygeny, ta część, w której biorą udział komórki wyposażone w BCRy i TCRy

Multireceptorowe komunikowanie się komórek - od lat wiadomo w immunologii w każdym kontakcie między dwoma komórkami układu odpornościowego bierze udział więcej niż jeden receptor. Ale biochemicy nie chcieli w to wierzyć.

W układzie odpornościowym, jeżeli wnika do organizmu jakiś patogen, to zawsze równocześnie startują różne rodzaje odpowiedzi immunologicznej tylko zawsze jedna jest dominująca. Jeżeli mówimy, ze antygen wywołuje odpowiedź humoralną to mamy na myśli to ze dziewięćdziesiąt parę procent odpowiedzi daje w efekcie produkty przeciwciał specyficznych w stosunku do tych bakterii, ale zawsze równolegle będzie się rozwijał inny rodzaj odpowiedzi i zawsze równolegle ze startem odpowiedzi immunologicznej, z linią aktywacji zawsze rusza linia regulacji, zawsze wydzielane są białka, które hamują odpowiedź. To czy ta odpowiedź się rozwinie zależy od bilansu pomiędzy tymi dwoma rodzajami odpowiedzi - czy rozwinie się bardziej hamowanie, czy rozwinie się bardziej aktywacja.

---