Wykład V - 4.11.2013

WADY WRODZONE

• niedziedziczne

• uszkodzenia płodu w łonie matki

• zakażenie toksoplazmą

• leki o działaniu teratogennym

• zespół alkoholizowanego płodu

• dziedzczne

• chromosopatie - choroby chromosomowe (4%)

• genopatie - choroby genowe (96%)

• monogenowe (6%)

• autosomalne

• dominujące

• recesywne

• sprzężone z chromosomem X

• dominujące

• recesywne

• poligenowe

Cechy autosomalne - kodowane przez geny występujące w chromosomach autosomalnych. Dziedziczone zgodnie z prawami Mendla

Cechy patologiczne

• dziedziczą się w sposób dominujący (WW, Ww - ujawnia się choroba; ww - osoba zdrowa; brak nosicielstwa - 1 wadliwy gen powoduje chorobę)

• dziedziczą się recesywnie (ww - ujawnia się choroba; WW - brak choroby; Ww - nosiciel)

Krzyżówki

P: Ww x ww

F: Ww Ww Ww Ww

• W dominujące - 100% prawdopodobieństwo chorego dziecka

• w recesywne - 100% prawdopodobieństwa dziecka, które będzie nosicielem

• Krzyżówka mendelejowska - rodzice w sensie genetycznym są homozygotami (jedno - dominującą, drugie - recesywną)

• Krzyżówka biologiczna - rodzice w sensie biologicznym są zazwyczaj heterozygotami

P: WW x Ww

F: WW WW Ww Ww

• dla dominującej - 100% dzieci chorych

• dla recesywnej - 50% chorych

P: Ww x Ww

F: WW Ww Ww ww

• dla dominującej - 75% chorych

• dla recesywnej - 25% chorych

P: Ww x ww

F: Ww Ww ww ww

• dla dominującej - 50% chorych

• dla recesywnej - 0% chorych

Dziedziczenie autosomalne dominujące

A - allel dominujący

a - allel recesywny

AA - homozygota dominująca

aa - homozygota recesywna

Aa - heterozygota

Cechy monogenowe autosomalne dominujące:

• ujawniają się już u heterozygot

• stan AA - rzadki, często letalny

Wady dłoni i stóp

• polidaktylia - wielopalczastość (dodatkowe palce u dłoni i stóp - zazwyczaj 1 i 5; leczenie - usuwanie palców)

• syndaktylia - palcozrost (dotyczy części miękkich i kostnych)

• kamptodaktylia - skrzywienia palców, przykurcz stawów międzypaliczkowych (najczęściej placa 5)

• brachydaktylia - krótkopalczastość (najczęściej końców kciuka i palucha i środkowych części wszystkich palców?)

• ektodaktylia - wada „szczypiec homara”, brak niektórych palców i palcozrosty dłoni i stóp; etiologia genetyczna i ekologiczna (czynniki teratogenne); różna ekspozycja wady

• genotyp: E - allel dominujący

e - allel recesywny

EE, Ee - osoby z wadą

ee - osoby bez wady

Choroby genetyczne:

Pląsawica Huntingtona

• mutacja w genie HTT - kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4

• ekspansja trójki nukleotydowej CAG (koduje glutaminę)

• nieprawidłowe białko gromadzi si e w komórkach nerwowych powodując ich śmierć

• objawy: niekontrolowane ruchy, drżenie rąk, nóg, zmniejszenie napięcia mięśni, zaburzenia umysłowe, zaburzenia pamięci, zmiany osobowości, zaburzenia mowy i połykania (główna przyczyna śmierci)

• przebieg choroby powolny i postępujący (ujawnia się po 30 latach)

• leczenie: objawowe łagodzenia pląsawicy i objawów depresji

• cecha dominująca (E)

Nerwiakowłóknowatość = choroba recyklinghausena

• plamy na skórze w kolorze kawy z mlekiem, liczne w wieku dojrzewania, wywodzące się z nerwów obwodowych, guzki, włokniaki, nerwiakowłókniaki

• często lekki niedorozwój i padaczka

• gen NF - 1 w 17 chromosomie

• 50% przypadków uwarunkowanych nowymi mutacjami

Torbielowatość nerek dorosłych

• torbielowatość w nerkach, wątrobie i śledzionie

• torbielowatość nerek wieku dziecięcego - dziedziczona monogenowo - recesywnie

Polipowatość rodzinna gruczolakowata jelita grubego

• liczne polipy gruczolakowate w dolnym odcinku jelita grubego

• przedinwazyjny stan rakowy

• objawy: ból brzucha, biegunki, krwawe stolce

• wysokie ryzyko uzłośliwienia (70-100%)

• gen dominujący APC

• leczenie objawowe, pankolektomia - usunięcie jelita grubego

CECHY MONOGENOWE RECESYWNE - tylko u homozygot recesywnych, heterozygoty - nosiciele

Albinizm - bielactwo (uogólniony tyrozynoujemny)

• wady metaboliczne, defekt enzymalny

• genotyp: aa - bielactwo; AA, Aa - brak bielactwa

• defekt przemiany tyrozyny spowodowany brakiem enzymu tyrozynazy na skutek mutacji genu strukturalnego kodującego syntezę tyrozyny

• zahamowanie syntezy melaniny w melanocytach (w naskórku, cebulkach włosów, tęczówkach)

• melanina gromadzona w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych - melanosomach

• fenotyp: różowawa skóra, włosy bezbarwne, tęczówki różowe/niebieskie, zmniejszenie ostrości wzroku, nadwrażliwość na promieniowanie UV, skóra podatna na zmiany nowotworowe

Mukowiscydoza - zwłóknienie, zwyrodnienie torbielowate trzustki

• najczęściej choroba autosomalna recesywna rasy białej

• 1/2000-3000 żywych urodzeń

• w Polsce 1/2300

• u rasy czarnej 1/17000; u azjatów 1/90000

• gen odpowiada za mutacje7 (q) locus (232))

• gen CFTR - najważniejszy z genów człowieka, zbudowany z 25 000 nukleotydów, koduje białko CFTR - regulatorowe o charakterze glikoprotein, pełni rolę kanału chlorkoweho - reguluje przepływ jonów chlorkowych w komórkach nabłonkowych i gruczołów wydzielania wewnętrznego

• najczęstsza mutacja - delecja trójnukleotydowa (brak 3 nukleotydów, delecja pojedynczgo kodonu, nie całego genu), F 508 - brak kodonu CTT - brak w białku (aminokwasu FTR) fenyloalaniny

• zmienione białko degradowane w siateczc endoplazmatycznej, brak białka CFTR w błonie komórkowej, brak aktywności kanału chlorkowego

• objawy:

• choroba ogólnoustrojowa : uszkodzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego, szczególnie układu oddechowego; upośledzony transpotr elektrolitów - nadmiar chlorku sodu - magazynowanie go na zewnątrz komórki - słony pot i ślina; odwrotnie w komórkach oskrzeli - zatrzymanie wody i chlorku sodu wewnątrz, co powoduje gęstą, oblepiającą oskrzela wydzielinę, co utrudnia oddychanie i powoduje przewlekłe stany zapalne wywołane rozwojem bakterii

• układ oddechowy

• u noworodków - zatykanie oskrzeli śluzem

• u dorosłych - gromadzenie wydzieliny w płucach, infekcje dróg oddechowych i powstawanie polipów w nosie, kaszel

• układ pokarmowy

• niszczy układ pokarmowy

• w trzustce gęsty śluz - blokowanie przewodów wyprowadzających enzymy trawienne, które nie docierają do jelit

• pokarmy nie są całkowicie trawione, chorzy wolniej rosną

• dodatkowo soki zalegające w trzustce niszczą ją, prowadząc do nietolerancji glukozy, a w konsekwencji do cukrzycy

• nieprawidłowa praca wątroby - zatykanie przewodów żółciowych przez gęsty śluz, który pochodzi od zastoju żółci, co może powodować marskość wątroby

• układ rozrodczy

• nieprawidłowości w układzie rozrodczym mężczyzn - zatykanie śluzem kanalików nasiennych - niepłodność

• u kobiet zmieny w śluzie dróg rodnych - brak jajeczkowania i krwawień (również z powodu przewlekłego niedożywienia) - może wystąpić niepłodność

• wykrywanie: ocena zmian w płucach, testy trzustkowe, badanie stężenia jonów Cl- w pocie i śluzie, badanie poziomu Na+, analiza DNA w badaniach prenatalnych, diagnostyka genetyczna mutacji mukowiscydozy w pojedynczych komórkach - oocytach, plemnikach, badanie przesiewowe noworodków, leczenie przedobjawowe

• mutacje nowe - opisany 1 przypadek na świcie

• leczenie: dieta wysokokaloryczna, preparaty enzymatyczne - wyrównanie niedoborów enzymów trzustkowych, antybiotykoterapia dróg oddechowych, drenaż płuc, inhalacje, przeszczepy płuc, podawanie enzymu DNAzy - fragmenty DNA śluzu, leki mukolityczne - zmniejszenie lepkości wydzieliny przez destrukcję mukoprotein, antytrypsyna - zmniejszenie stanu zapalnego płuc

• leczenie przyczynowe: genowa terapia somatyczna - wprowadzenie dzikiego genu CFTR, transfekcja komórek nabłonka oddechowego, prawidłowy gen CTFR do tkanek nabłonka dróg odechowych poprzez inhalację; nośniki genu CTFR - adenowirusy, retrowirusy, liposomy

Fenyloketonuria

• mutacja punktowa C - T: zmiana w łańcuchu polipeptydowym arganiny na tryptofan

• locus 12 q 24

• 1/2000-20000 żywych urodzeń

• niezdolnośc do metabolizowania fenyloalaniny (aminokwas egzogenny)

• fenyloalanina - hydroksylacja w wątrobie (hydroksylaza fenyloalaninowa) - tyrozyna (aminy biogenne - adrenalina, hormony tarczycy - tyroksyna, trójjodotyrozyna, melanina)

• u chorych: fenyloalanina - dezaminacja - kwas fenylopirogronowy - konwercja - kwas hydroksyfenylooctowy

• fenotyp: jasne włosy i skóra, obniżone IQ

• objawy chorobowe około 3 miesiąca życia (wcześniej enzymy pobierane są od matki)

• objawy: wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, zaburzony rozwój psychoruchowy, napady padaczkowe, mysi zapach moczu (kwas hydroksyfenylooctowy)

• wykrywanie: kwas fenylopirogronowy + FeCl3 + środowisko kwaśne - zabarwienie oliwkowo - zielone; test Guthriego (mikrobiologiczny - zmutowany szczep wymaga do wzrostu fenyloalaniny); DNA - badania prenatalne i nosicielstwa

• leczenie przeobjawowe: dieta eliminacyjna (bez fenyloalaniny = bezmleczna) - modyfikacja fenotypu pod wpływem środowiska - fenokopia; podawanie tyrozyny

Galaktozemia

• zaburzenie w przemianie galaktozy

• galaktoza - galaktokinaza - galakto-1-fosforan - galaktozo-1-fosforanourydlotransferaza - urydynodifosforan galaktozy (brak któregoś z enzymów - najczęściej drugiego)

• locus 9 p

• 1/12000-30000 żywych urodzeń

• objawy: ciezkie zaburzenia przemiany materii, powiększenie wątroby i śledziony, zahamowanie rozwoju fizycznego i psychicznego, biegunka, wymioty, postępujące wyniszczanie organizmu

• wykrywanie: oznaczanie aktywności urydylotransferazy

• leczenie: objawowe - dieta eliminująca (bez galaktozy = bezmleczna)

• plejotropia: 1 zmutowany gen - wiele fenotypów (np. fenyloketonuria, galaktozemia)