Zespoły niestabilności chromosomowej, dziedziczone autosomalnie recesywnie.

Zaburzenia naprawy poprzez wycięcie nukleotydów (Nucleotide Excision Repair; NER)

Xeroderma pigmentosum, Zespol Cockayena , Trichothiodystrofia

Xeroderma pigmentosum

Objawy:

• nadwrażliwość na światło słoneczne,

• zmiany skórne: zaburzenia pigmentacji, przedwczesne starzenie,

• zmiany degeneracyjne siatkówki,

• objawy neurologiczne.

Najczęstsze przyczyny zgonu:

• Liczne nowotwory skóry w młodym wieku (czerniaki i płaskonabłonkowe raki skóry)

• Pacjenci poniżej 20 roku życia mają 1000-krotnie wyższe, niż populacyjne ryzyko, rozwoju nie-czerniakowatego raka skóry.

• Średnia wieku rozwoju raka skóry u pacjentów z XP wynosi 8 lat, podczas, gdy w ogólnej populacji 60 lat.

• Zmiany trądzikowe pojawiają się około 1-2 rż.

Możliwości diagnostyczne:

Badania komórkowej wrażliwości na promieniowanie UV, badania łamliwości chromosomów, badania komplementacji, a następnie sekwencjonowanie wytypowanych genów.

Możliwa jest diagnostyka prenatalna (test kometowy, single-cell gel electrophoresis assay).

Zespół Cockayne
(Nie ma predyspozycji do nowotworów).

• nadwrażliwosc na światlo słoneczne (UV)

• postepujące objawy neurologiczne (demielinizacja)

• karłowatość

• zaćma

• próchnica

• ptasia twarz

Ataxia teleangiectasia

Zaburzenie wielosystemowe:

• Postępujące zaburzenia neurologiczne (ataksja móżdżkowa)

• zaburzenia układu immunologicznego,

• nadwrażliwość na promieniowanie X,

• teleangiektazje (twardówka, skóra),

• predyspozycja do występowania chorób nowotworowych.

Genetycznie heterogenne schorzenie (4 grupy komplementacyjne: A, C, D, E).

Gen zmapowany w 11q22-23

Ataxia-teleangiectasia

• Klasyfikacja (na podstawie dominujących cech klinicznych):

• Z dominującymi objawami neurologicznymi (degeneracja móżdżkowa i rdzeniowo-móżdżkowa, zajęcie neuronów ruchowych, atrofią rdzeniowo-mięśniową, obwodową polineuropatią.

• Z dominującymi objawami skórnymi (zaliczana do zespołów nerwowo-skórnych, ale nie do fakomatoz, gdyż zmiany naczyniowo-skórne nie są wrodzone, ale rozwijają się in decursu morbi.

• Z dominującymi objawami zaburzeń immunologicznych, jako zespół niedoborów immunologicznych, do zespołów zwiększających ryzyko rozwoju nowotworów, zespołów niestabilności chromosomowej, zespołów nadmiernej wrażliwości na promieniowanie, zespołów zaburzeń naprawy DNA, zespołów przedwczesnego starzenia.

Ataxia-teleangiectasia

ATM - duży gen, 70% - skrócenie białka

Mutacje fundatorowe - w populacji Amiszy, we Włoszech, Anglii, Norwegii,

Diagnostyka - RT-PCR, PPT

Niestabilnosc chromosomowa - charakterystyczne t (7,14)

Zespół Nijmegen

Objawy: małogłowie, cechy dysmorficzne twarzy, niski wzrost, niedobory immunologiczne, nadwrażliwość na promieniowanie, predyspozycja do nowotworów układu limfatycznego.

• Mutacje genu NBS1 (8q21).

• Aberracje chromosomowe, zaburzenia immunologiczne, zaburzenia rozwoju gonad

• NBS1 koduje nibryne (funkcjonalnie związana z MRE11 i Rad50)

Zespół Blooma

Objawy: niski wzrost, dysmorfia twarzy, zmiana barwy skóry twarzy (widoczna po ekspozycji na słońce), zmiany rumieniowe twarzy o kształcie motyla (jak w sklerodermii), wysoki, ochrypły głos, zwiększona zapadalność na infekcje i schorzenia górnych dróg oddechowych, niekiedy upośledzenie umysłowe, zwiększone ryzyko guzów litych i białaczek

- Aberracje chromosomowe i chromatydowe.

Anemia Fanconiego

Deformacje szkieletu, postępująca niewydolność szpiku kostnego, predyspozycje do rozwoju białaczek, Ostra anemia aplastyczna rozwija się zwykle w 8/9 roku życia.

Charakterystyczna: Niestabilność chromosomowa

Opóźnienie wzrastania (70%), zmiany skórne (hiperpigmentacja, plamy typu café au lait, 80%), deformacje szkieletu (60%, najczęściej zaburzenia osi kości promieniowej tj. brak lub hypoplazja kości promieniowej i kciuka ), postępująca niewydolność szpiku kostnego (anemia w około 8 roku życia), nie występują zaburzenia immunologiczne. inne: wady nerek, hypogonadyzm, upośledzenie umysłowe)

Anemia Fanconiego

Znane są 4 grupy komplementarne, najczęściej: FA-A i FA-C (w sumie występują u 75-80% pacjentów)

Lokalizacja:

• FANCA (16q24.3)

• FANCC (9q22.3)

• FANCG (9p13)

• Inne: FANCD (3p26-p22), FANCE (6p22-p21)