Metabolizm tłuszczy i cholesterolu.
Tłuszcze
Lipidy (tłuszczowce) są heterogenną grupą związków, którą cechuje względna nierozpuszczalność w wodzie i rozpuszczalność w rozpuszczalnikach niepolarnych, takich jak eter, chloroform, benzen.
Znaczenie biomedyczne lipidów:
- służą jako wydajne źródło energii zarówno bezpośrednio jak i potencjalnie, gdy są odłożone w tkance tłuszczowej
- pełnią rolę izolatora termicznego - gromadząc się wokół pewnych narządów, bądź izolatora elektrycznego pozwalając na szybkie rozprzestrzenianie się fal depolaryzacyjnych wzdłuż mielinowych włókien nerwowych
- są składnikiem budulcowym błon komórkowych
- zawierają egzogenne, niezbędne kwasy tłuszczowe (NNKT)
- są źródłem witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
Klasyfikacja lipidów :
A. LIPIDY PROSTE a w śród nich: tłuszcze właściwe
- estry kwasów tłuszczowych z glicerolem, który, mając trzy grupy alkoholowe, może utworzyć wiązania z trzema cząsteczkami kwasu tłuszczowego; stąd nazwa trójglicerydy (triacyloglicerole).
Kwasy tłuszczowe dzielimy na:
kwasy tłuszczowe nasycone np. palmitynian, stearynian
kwasy nienasycone, które dzieli się na:
jednonienasycone np. oleinian
wielonienasycone (NNKT) linolan, linolenian, arachidonian
B. LIPIDY ZŁOŻONE - estry kwasów tłuszczowych zawierające oprócz alkoholu (np. glicerolu, sfingozyna) i kwasu tłuszczowego grupy dodatkowe - fosfolipidy, glikolipidy i lipoproteiny
C. PREKURSORY I POCHODNE LIPIDÓW
• kwasy tłuszczowe
• glicerol
• steroidy (cholesterol, wit. D, kwasy żółciowe)
• hormony steroidowe (glikokortykoidy, mineralkortykoid i hormony płciowe)
• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A,D,E,K)
eikozanoidy
Do związków tłuszczowych występujących w osoczu krwi należą:
• triglicerydy,
• cholesterol wolny i zestryfikowany,
• fosfolipidy,
• wolne kwasy tłuszczowe
EIKOZANOIDY syntetyzowane odpowiednio z NNKT (egzogennych kwasów tłuszczowych: linolanu, arachidonianu, linolenianu) z których powstają prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny
Prostacykliny są wytwarzane przez ścianę naczyń krwionośnych i są silnym inhibitorem agregacji
Tromboksany są syntetyzowane w płytkach krwi, przy uwolnieniu powodują skurcz naczyń i agregację płytek
Leukotrieny powstają w szlaku lipooksygenazy w leukocytach, mastocytach, płytkach, makrofagach są regulatorem procesów chorobowych przebiegających ze stanami zapalnymi, biorą udział w reakcjach nadwrażliwości
Trawienie lipidów
W trawieniu tłuszczy uczestniczy lipaza ślinowa, żołądkowa i trzustkowa.
Podczas trawienia tłuszczy formowane są tzw. micele tłuszczowe, które powstają pod wpływem działania lipazy ślinowej i żołądkowej, soli kwasów żółciowych i innych składników m.in. fosfolipidów.
Lipaza trzustkowa (z soku trzustkowego) w świetle jelita działa na granicy fazy wodnej i tłuszczowej. Działanie hydrolityczne lipazy trzustkowej jest swoiste dla wiązania estrowego w pozycji 1 i 3 triacyloglicerole (wiązanie estrowe pierwszorzędowe) a powstałe kwasy tłuszczowe i glicerol są wchłaniane.
Powstający 2-monoacyloglicerol (główny produkt trawienia) ulega bądź izomeryzacji lub dyfunduje do micel nierozpuszczalnych w wodzie i jest wchłaniany.
U niemowląt lipaza działa silniej na triacyloglicerole, które zawierają kwasy tłuszczowe o krótszym łańcuchu węglowym dlatego szczególnie dobrym substratem dla niej są tłuszcze mleka, które mają krótkie i średnio długie łańcuchy węglowe.
Estry cholesterolu są rozkładane przez swoistą hydrolazę estrów cholesterolowych, a wchłaniany jest wolny cholesterol w jelitach.
Rola żółci
Podczas trawienia pokarmów pęcherzyk żółciowy obkurcza się dostarczając żółć po wymieszaniu z sokiem trzustkowym do dwunastnicy. W skład żółci wchodzi: woda, sole kwasów tłuszczowych, fosfolipidy (głównie fosfatydylocholina), cholesterol oraz barwniki żółciowe, mucyna, kwasy tłuszczowe, sole nieorganiczne.
Rola żółci:
Tworzenie zawiesin: sole kwasów żółciowych obniżają napięcie powierzchniowe i tłuszcze ulegają emulsji, a kwasy tłuszczowe ulegają rozpuszczeniu.
Żółć ułatwia trawienie i wchłanianie tłuszczy oraz witamin A, D, E i K.
Zobojętnienie treści pokarmowej (pH nieco wyższe od 7)
Wydalanie: cholesterolu, kwasów żółciowych, leków, toksyn, barwników żółciowych
Cholesterol zawarty w żółci jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, więc występuje w żółci w postaci micel złożonych w fosfadylocholiny i soli kwasów żółciowych. Rozpuszczalność cholesterolu w żółci zależy od stosunku stężenia soli kwasów żółciowych do stężenia fosfatydylocholiny i cholesterolu.
W przypadku przesycenia cholesterolem żółci (np. w przypadku zwiększenia syntezy cholesterolu) i zadziałania czynników sprzyjających krystalizacji (np. infekcja bakteryjna) dochodzi do wytrącenia kryształków cholesterolu i do rozwoju kamicy żółciowej.
Budowa i rola lipoprotein
We krwi lipidy są transportowane w postaci lipoprotein, zbudowanych z części białkowej tzw. apolipoprotein i z części lipidowej. Wyróżniamy kilka frakcji lipoprotein w zależności od metody rozdziału.
Na podstawie ultrawirowania wyróżnia się poniższe frakcje:
chylomikrony
lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL)
lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL)
lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL).
Na podstawie elektroforezy wyróżnia się:
chylomikrony
pre-β-lipoproteiny (odpowiednik głównie VLDL)
β-lipoproteiny (odpowiednik głównie LDL)
α-lipoproteiny (odpowiednik głównie HDL)
Chylomikrony, VLDL
Chylomikrony występują we krwi po posiłku zawierającym tłuszcze. Są nieobecne we krwi na czczo. Transportują triacyloglicerole, które dostają się z pokarmem.
Większość VLDL osocza jest syntetyzowane w wątrobie i spełniają funkcję przenośnika triacylogliceroli z wątroby do tkanek pozawątrobowych.
Chylomikrony i VLDL są uwalniane z komórek wątroby i jelit, a pomijając gruczoł sutkowy są to jedyne tkanki, z których są wydzielane lipidy w postaci lipoprotein. Chylomikrony i VLDL nie są w stanie przeniknąć przez śródbłonek naczyń krwionośnych. Muszą ulec hydrolizie, a powstałe produkty - przede wszystkim kwasy tłuszczowe są pobierane przez tkanki - tłuszczową, mięśnie szkieletowe i serce.
Glicerol nie może być pobierany przez tkankę tłuszczową i krążąc we krwi dociera do wątroby i nerek, gdzie jest pobierany
LDL
Większość LDL powstaje z VLDL, chociaż pewna ilość może być wytwarzana przez wątrobę. LDL są metabolizowane za pośrednictwem receptora LDL, w 50% ulegają degradacji w tkankach pozawątrobowych, 50% w wątrobie.
Wysokie stężenie LDL sprzyja rozwojowi miażdżycy.
HDL
Są syntetyzowane i wydzielane w wątrobie i jelicie. Odpowiadają za transport cholesterolu z komórek do wątroby.
Stężenie HDL jest odwrotnie proporcjonalne do częstości występowania miażdżycy naczyń wieńcowych.
Przemiany kwasów tłuszczowych
Kwasy tłuszczowe ulegają utlenieniu dostarczając dużej ilości energii. Utlenianie kwasów tłuszczowych jest procesem aerobowym, czyli wymagającym obecności tlenu. Proces utleniania nazywany beta-oksydacją, który zachodzi w mitochondriach.
Utlenianie kwasów tłuszczowych polega na kolejnym odszczepianiu i uwalnianiu acetylo-CoA. Odszczepianie zachodzi od końca karbonylowego. Łańcuch jest rozrywany pomiędzy atomami węgla α (2) i β (3) i stąd nazwa β-oksydacja. Powstające jednostki dwuwęglowe to cząsteczki acetylo-CoA, które są metabolizowane w cyklu Krebsa.
Transport kwasów tłuszczowych
Transport karnitynowy
Kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu przenikają przez wewnętrzną błonę mitochondrialną tylko w połączeniu z karnityną.
Karnityna - β-hydroksy-γ-trimetyloaminomaślan, szeroko rozpowszechniona, występuje obficie w mięśniach. Jest syntetyzowana z lizyny i metioniny w wątrobie i nerkach.
acylo-CoA + karnityna → acylokarnityna + CoA
Acylokarnityna przenika do mitochondrium. W mitochondrium acylokarnityna reaguje z CoA, w wyniku czego powstają acylo-CoA i wolna karnityna uwalniane do macierzy mitochondrialnej.
acylokarnityna + CoA → acylo-CoA + karnityna
przez co kwasy tłuszczowe stają się dostępne dla enzymów β-oksydacji.
Aktywacja niższych kwasów tłuszczowych i ich utlenianie może zachodzić w mitochondriach niezależnie od karnityny (wnikają do mitochondrium bez udziału karnityny).
Ketogeneza.
Związki ketonowe-alternatywne paliwo dla komórek.
Ketogeneza zachodzi wówczas gdy natężenie utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie jest duże. Mitochondria wątroby mają zdolność do zamieniania nadmiaru acetylo-CoA pochodzącego np. z kwasu tłuszczowego.
Związkami ketonowymi (ciałami ketonowymi) są: acetooctan, 3-hydroksymaślan i aceton.
Związki ketonowe są transportowane z krwią do peryferyjnych tkanek, gdzie mogą być ponownie zamieniane do acetylo-CoA i utleniane w cyklu Krebsa.
Związki ketonowe są ważnym źródłem energii dla tkanek ponieważ:
są rozpuszczalne w roztworze wodnym i dlatego nie muszą być wbudowane w lipoproteiny lub przenoszone przez albuminę jak ma to miejsce w odniesieniu do lipidów;
są produkowane w wątrobie w okresie kiedy ilość acetylo-CoA przewyższa zdolność wątroby do utleniania;
są zużywane w zewnątrzwątrobowych tkankach tj. mięśnie szkieletowe, serce, nerka. Nawet mózg może częściowo używać ciał ketonowych dla paliwa jeśli ich poziom podniesie się dostatecznie. Jest to ważne w przypadku długotrwałej głodówki.
Synteza związków ketonowych przez wątrobę polega na kondensacji 3 cząsteczek acetylo-CoA z których powstaje acetooctan, który spontanicznie jest dekarboksylowany do acetonu i redukowany do 3-hydroksymaślanu.
Chociaż wątroba stale produkuje niskie poziomy ciał ketonowych, ich produkcja zaczyna być bardziej znacząca w okresie głodu, kiedy ciała ketonowe są potrzebne do dostarczania energii do peryferyjnych tkanek.
Kiedy szybkość tworzenia ciał ketonowych jest większa niż szybkość ich zużycia, ich poziomy zaczynają rosnąc we krwi (ketonemia) i ewentualnie w moczu (ketonuria).
Ketonemia i ketonuria (okreslane jako ketozy), są najczęściej widoczne podczas głodu lub niewyrównanej cukrzycy (śpiączka ketonowa).
Biosynteza kwasów tłuszczowych
Organizm człowieka potrafi syntetyzować kwasy tłuszczowe. U człowieka pierwotnym substratem do syntezy kwasów tłuszczowych (lipogenezy) jest glukoza.
Główny szlak lipogenezy występuje w cytozolu. Do jego funkcjonowania potrzebne są następujące związki:
energia w postaci ATP
acetylo-CoA
wodór zawarty w zredukowanym nukleotydzie: NADPH
CO2
Końcowym produktem biosyntezy jest kwas tłuszczowy najczęściej kwas palmitynowy.
METABOLIZM CHOLESTEROLU
Biosynteza cholesterolu (CH):
Wątroba syntetyzuje cholesterol ze związków pośrednich:
Około połowa cholesterolu organizmu człowieka pochodzi z biosyntezy (ok. 500mg/24h), pozostała ilość jest dostarczana z pokarmem.
Około 50% syntetyzowanego cholesterolu pochodzi z wątroby, 15% z jelit a znaczna część pozostałej ilości pochodzi ze skóry. Wszystkie 27 atomów węgla jest wbudowywane do cząsteczki cholestrolu z acetylo-CoA.
Biosynteza cholesterolu
Na początku 2 cząsteczki acetylo-CoA kondensują tworząc acetoacetyloCoA.
Następnie po przyłączeniu kolejnej cząsteczki acetylo-CoA powstaje hydroksymetyloglutarylo-CoA
(HMG-CoA)
Powstanie HMG-CoA jest takie same jak w przypadku biosyntezy ciał ketonowych zachodzącej w mitochondriach, ale ponieważ synteza cholesterolu jest procesem pozamitochondrialnym, te dwa szlaki przebiegają oddzielnie.
Reduktaza HMG CoA jest enzymem regulatorowym, hamowanym przez glukokortykoidy i głodzenie, a aktywowanym przez hormony tarczycy i cukrzycę.
Następnie powstaje mewalonian i aktywne jednostki izoprenoidowe, z których po kondensacji (6 jednostek) powstaje skwalen (C30), który jest przekształcany do cholesterolu (C27).
Rola cholesterolu
•Jako lipid jest składnikiem błon komórkowych
•Z pochodnej 7-dehydrocholesterolu pod wpływem UV powstaje cholekalcyferol (witamina D3), z której w organizmie (w wątrobie i nerkach) powstaje kalcytriol - aktywna postać witaminy D
•Służy do syntezy hormonów steroidowych.
•Służy do syntezy kwasów żółciowych
•Udział w procesach patologicznych - powstawanie kamicy żółciowej i rozwoju miażdżycy.
KWASY ŻÓŁCIOWE
to ważne związki odgrywające istotną rolę w procesie trawienia. Są to związki powierzchniowo czynne i emulgujące tłuszcze w przewodzie pokarmowym zwiększając ich rozpuszczalność w wodzie.
Biosynteza kwasów żółciowych:
Biosynteza kwasów żółciowych zachodzi w wątrobie z cholesterolu przez wprowadzenie dodatkowych grup hydroksylowych, redukcję pierścienia oraz skrócenie i utlenienie łańcucha bocznego do grupy karboksylowej. Powstają w ten sposób pierwotne kwasy żółciowe
:
-kwas cholowy
-kwas chenodeoksycholowy
Kwas cholowy różni się od kwasu chenodeoksycholowego obecnością dodatkowej grupy OH w pozycji 12.
Kwasy żółciowe przechodzą do żółci w połączeniu z glicyną i tauryną. Pewna część pierwotnych kwasów żółciowych podlega dalszym przemianom w jelicie, dzięki aktywności flory bakteryjnej.
Przemiany te mogą obejmować odszczepienie glicyny, tauryny oraz grupy OH i powstają wtórne kwasy żółciowe:
-kwas deoksycholowy
-kwas litocholowy
Wątroba reguluje zawartość CH w żółci, który jest tam w połączeniu z kwasami żółciowymi. Zbyt duża ilość CH nie może połączyć się z kwasami żółciowymi i wytrąca się w postaci kamieni cholesterolowych dając kamicę pęcherzyka żółciowego.
Krążenie wątrobowo-jelitowe
Niewielka ilość kwasów żółciowych dostaje się do dalszych odcinków przewodu pokarmowego i zostaje wydalona z kałem, większość przechodzi zwrotnie do krwi i żyłą wrotną wraca do wątroby dzięki czemu kwasy żółciowe pełnią wielokrotnie swoją czynność krążąc w cyklu wątrobowo-jelitowym. Synteza kwasów żółciowych w wątrobie wynosi 200-500mg/dobę i jest kontrolowana przez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego.
W krążeniu wrotnym wraca do wątroby 98-99% kwasów żółciowych wydzielonych do światła jelita. Jedynie kwas litocholowy, ze względu na jego nierozpuszczalność, wchłania się tylko w nieznacznym stopniu. Część kwasów żółciowych, które nie uległy wchłonięciu zostaje wydalona z kałem - jest to główna droga eliminacji cholesterolu.