HORMONALNA REGULACJA APETYTU NA POZIOMIE OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO
Podwzgórze
Podwzgórze jest centrum regulującym homeostazę organizmu, strukturą odpowiadającą za stan wewnętrznej równowago organizmu. Podwzgórze leży u podstawy mózgu, w centrum, obejmuje ściany boczne oraz ścianę brzuszną III komory mózgu, usytuowane jest nad przysadką mózgową. Funkcjonalnie natomiast podwzgórze jest to skupisko ośrodków nerwowych kontrolujących wiele kluczowych funkcji organizmu, takich jak wzrost, tempo metabolizmu i pobieranie pokarmu, utrzymanie temperatury ciała, odporność, funkcje rozrodcze. Tu także znajduje się nadrzędna część zegara biologicznego sterującego rytmami biologicznymi organizmu. Mechanizm działania - poprzez różne drogi neurotransmisyjne do podwzgórza docierają informacje o stanie organizmu, częściowo są one już przetworzone w innych strukturach mózgu. W obwodach neuronowych podwzgórza są one integrowane i przekształcane w sygnały wykonawcze, wysyłane najczęściej do przysadki a następnie do narządów efektorowych na obwodzie.
Budowa podwzgórza
Tkanka nerwowa- komórki nerwowe budujące podwzgórze tworzą charakterystyczną strukturę. Perykariony- ciała komórek nerwowych budują parzyste, gęsto upakowane skupiska nazywane jądrami podwzgórza. Do najważniejszych należą jądra: przykomorowe, okołokomorowe, łukowate, nadskrzyżowaniowe, brzuszno i grzbietowo - przyśrodkowe. Na ogół obszary podwzgórza związane z odmiennymi funkcjami nakładają się na siebie i trudno, czy wręcz niemożliwe jest wyznaczenie anatomicznych granic ośrodków odpowiadających za pobieranie pokarmu, rozród czy wzrost. Wydaje się, że podłożem strukturalnym różnych funkcji podwzgórza są sieci neuronów - komórek nerwowych łączących i komunikujących ze sobą poprzez liczne połączenie synaptyczne.
Ilość pobranego pokarmu i równowagę energetyczną organizmu kontrolują dwa układy: krótkotrwały i długotrwały. Kontrola krótkotrwała reguluje na bieżąco uczucie głodu i sytości oraz rozpoczęcie i czas trwania pobierania pokarmu, długotrwała - odpowiada za utrzymanie właściwej, stałej masy ciała w dłuższych (miesięcznych, rocznych) przedziałach czasowych.
Jak wygląda krótkotrwała kontrola?
Wielkość posiłku jest kontrolowana przez sygnały sytości pochodzące z przewodu pokarmowego oraz z krwi. Sygnały te SA odbierane głównie przez 2 struktury- jądro pasma samotnego oraz związany z nim narząd okołókomorowy-pola najdalsze - zlokalizowane w pniu mózgu. Tworzą one jednostkę funkcjonalną integrującą sygnały dochodzące z obwodu. Do NTS docierają włókna nerwowe z przełyku, żołądka, jelit i wątroby, natomiast w obrębie AP znajdują się chemosensory wrażliwe na pojawiające się stężenie substancji odżywczych w krwi. Z NTS wysyłana jest informacja do PVN a stąd informacja zwrotna do NTS o zakończeniu posiłku.
Przykłady Obecność pokarmu w żołądku-rozciagnięcie ścian żołądka, stymulacja receptorów mechanicznych- wysyłają sygnał ich włókna aferentne biegną do NTS nerwem błędnym
Śluzówka dwunastnicy- CCK - stymulacja włókien przenoszących informacje o rozciągnięciu ścian jelita
Długotrwała regulacja apetytu
Wiadomo, że jednym z najważniejszych „problemów” organizmu, szczególnie stałocieplnych kręgowców jest utrzymanie homeostazy, czyli stanu względnej równowagi wobec bezustannie zmieniającego się środowiska, zarówno zewnętrznego jak i wewnętrznego oraz olbrzymiej ilości bodźców do niego dochodzących. W toku ewolucji wykształciły się mechanizmy regulujące, obronne, transmitujące informacje, które są odpowiedzialne za utrzymanie tej homeostazy.
Jednym z mechanizmów odpowiadających za stan równowagi energetycznej organizmu jest system - układ regulujący pobieranie pokarmu, a jednym z elementów tego systemu są ośrodki nerwowe w podwzgórzu i działające w ich obrębie peptydy podwzgórzowe biorące udział w regulacji łaknienia.
Anatomicznym podłożem układu regulującego łaknienie są neurony zlokalizowane w jądrach podwzgórza. Najważniejsze z nich to jądro łukowate, jądro przykomorowe, jądro brzuszno-przyśrodkowe, grzbietowo przyśrodkowe, obszar bocznego podwzgórza oraz jądro nadskrzyżowaniowe będące częścią zegara biologicznego. Funkcjonalnym elementem tego układu są rozmaite związki, peptydy, neurotransmitery syntetyzowane na obszarze podwzgórza. Możemy je podzielić na 2 grupy. Najogólniej są to związki oreksygeniczne, czyli pobudzające łaknienie oraz związki anoreksygeniczne, czyli hamujące pobieranie pokarmu. Należy zaznaczyć, że wiele z tych czynników syntetyzowanych jest poza obszarem podwzgórza i mózgu także na obwodzie na przykład wiele z nich jest obecnych w przewodzie pokarmowym.
Jednym z najważniejszych jąder regulujących łaknienie jest jądro łukowate. Ułożone jest u podstawy podwzgórza, a brak występowania bariery krew -mózg powoduje, że jest miejscem bezpośredniej komunikacji OUN z sygnałami obwodowymi takimi jak leptyna, steroidy, insulina. Jądro to zawiera dużą ilość neuronów syntetyzujących czynniki oreksygeniczne. Neurony zlokalizowane w tym obszarze unerwiają wszystkie inne jądra biorące udział w regulacji pobierania pokarmu takich jak VMN, DMN i PVN. Istotne jest również to, że istnieją subpopulacje neuronów, w których występuje koekspresja dwóch czynników np. NPY i GABA. Istnieją także liczne połączenia synaptyczne tworząc sieć wzajemnie powiązanych, oreksygenicznych neuronów. Kolejne jądro to VMN uznawane za „ośrodek sytości”. Stwierdzono, że lezje w obszarze VMN powodują hyperfagię i przyrost masy ciała. Sygnały generowane w VMN odpowiedzialne są za toniczne hamowanie łaknienia. Podobnie jak ARC posiada połączenia włóknami eferentnymi z innymi jądrami podwzgórza. Stwierdzono ponadto występowanie na obszarze VMN peptydów syntetyzowanych w ARC, natomiast zaburzenia w VMN powodują zakłócenia w przepływie informacji do DMN i PVN. Z kolei lezje w obszarze bocznego podwzgórza (LH) wywołują czasową afagię i utratę masy ciała. Uważa się, że obszar LH pełni funkcję ośrodka głodu a sygnały generowane na jego obszarze hamowane są przez bodźce pochodzące z VMN. Także lezje wykonywane na terenie DMN powodowały zakłócenia w pobieraniu pokarmu. Duża ilość włókien nerwowych pochodzących z ARC sugeruje, że DMN może to być potencjalnym obszarem uwalniania NPY. Wydaje się także, że DMN jest prawdopodobnym miejscem interakcji NPY i leptyny, będąc tym samym elementem obwodu włączonego w hamujące działanie leptyny. Jednym z głównych ośrodków biorących udział w regulacji łaknienia jest jądro przykomorowe (PVN). Liczne eksperymenty prowadzone in vivo i in vitro sugerują, że jest to główne miejsce uwalniania NPY. Stwierdzono także występowanie w tym obszarze licznych miejsc receptorowych zarówno dla czynników oreksygenicznych jak i anoreksygenicznych. Na podstawie licznych prac można zaryzykować stwierdzenie, że PVN jest kluczowym miejscem uwalniania czynników oreksygenicznych i interakcji neuromodulatorów i neurotransmiterów hamujących uwalnianie NPY. Jądro nadskrzyżowaniowe będące częścią zegara biologicznego generuje sygnały dostosowujące pobieranie pokarmu do rytmu okołodobowego. Ma ono połączenia nerwowe z ARC, włókna nerwowe pochodzące z SCN unerwiają neurony syntetyzujące NPY i GAL. Stwierdzono także istnienie połączeń nerwowych z PVN, VMN i DMN, które tworzą linię komunikacyjną regulującą okołodobowy rytm pobierania pokarmu.
Jednym z najważniejszych, najlepiej poznanych i najsilniejszych czynników oreksygenicznych jest neuropeptyd Y (NPY). Jest to 36 aminokwasowy peptyd odkryty przez Tatemoto w 1982 r. Na podstawie dotychczas zgromadzonych informacji można przypuszczać, że NPY pełni rolę kluczowego elementu wspólnej końcowej ścieżki w regulacji pobierania pokarmu. Głównym miejscem syntezy NPY jest ARC i DMN, natomiast uwalniania PVN a także VMN i DMN. Jest to najsilniejszy poznany czynnik oreksygeniczny, powoduje pobudzenie pobierania pokarmu u najedzonych zwierząt oraz nasilenie pobierania pokarmu podczas karmienia. Stwierdzono, że NPY działa, w sposób zależny od dawki, na komponenty związane z pobieraniem pokarmu. Liczne prace wykazały, że głodzenie zwierząt powoduje u nich bardzo szybki wzrost poziomu m RNA NPY oraz NPY na terenie podwzgórza.
Innym silnym czynnikiem oreksygenicznym jest galanina, 29 aminokwasowy peptyd wzmacniający pobieranie pokarmu działając w sposób synergistyczny do NPY. Galanina syntetyzowana jest na terenie ARC, DMN i PVN. Neurony galaniny mają połączenia nerwowe z innymi neuronami oreksygenicznymi, stwierdzono występowanie koekspresji w neuronach NPY na terenie ARC i PVN, połączenia synaptyczne z neuronami β-endorfiny. Wykazano także obecność receptorów galaniny na terenie PVN, LH i VMN. Także endogenne peptydy opioidowe takie jak β - endorfina, dynorfina-A i enkefalina wykazują działanie oreksygeniczne, aczkolwiek dość słabe i raczej krótkotrwałe. Neurony proopiomelanokortyny, będącej prekursorem β -endorfiny, występują licznie na terenie ARC, a ich włókna nerwowe unerwiają inne jądra włączone w regulacje pobierania pokarmu (VMN, DMN i PVN). Także enkefalina i dynorfina występuje we wszystkich jądrach podwzgórzowych włączonych w regulację pobierania pokarmu. Podobnie jak w przypadku innych czynników oreksygenicznych stwierdzono występowanie morfologicznych połączeń pomiędzy neuronami syntetyzującymi β -endorfinę oraz NPY i galaninę.
Glutaminian i kwas γ-aminomasłowy (GABA) to aminokwasy pełniące rolę neurotransmiterów stymulujących pobieranie pokarmu. Oba te aminokwasy syntetyzowane są w większości jąder podwzgórza, natomiast ich receptory biorące udział w regulacji pobierania pokarmu zlokalizowane są głównie w obrębie bocznego podwzgórza. Stwierdzono obecność połączeń synaptycznych z neuronami syntetyzującymi β -endorfinę, oraz koekspresję z neuronami NPY i galaniny. Zarówno glutaminian, jak i GABA działają na poziomie postsynaptycznym. Wydaje się, że stymulują one uwalnianie innych czynników oreksygenicznych poprzez pobudzenie neuronów zlokalizowanych w bocznym podwzgórzu.
Kolejna grupa związków o silnym działaniu oreksygenicznym to stosunkowo niedawno, w 1998 r., odkryte oreksyny. Oreksyny (A i B) syntetyzowane są głównie w obszarze LH i DMN, a receptory dla tych czynników zlokalizowane są na terenie LH i PVN. Podobnie jak inne czynniki oreksygeniczne, neurony syntetyzujące oreksyny mają połączenia synaptyczne z neuronami NPY i leptyny zlokalizowanymi na terenie ARC i PVN. Także grelina odkryta w 1999 r. wykazuje właściwości oreksygeniczne. Stwierdzono jej występowanie na terenie ARC, ale jak do tej pory nie ma informacji potwierdzających syntezę greliny w podwzgórzu. Prawdopodobnie jest to grelina pochodzenia obwodowego. Stwierdzono natomiast obecność połączeń synaptycznych z neuronami NPY w ARC.
Na postawie powyżej przedstawionych informacji możemy postawić hipotezę, że neurony syntetyzujące czynniki oreksygeniczne zlokalizowane w jądrach podwzgórza tworzą wzajemnie wzmacniającą się sieć integrującą podwzgórzową regulację pobierania pokarmu.
Druga duża grupa związków biorących udział w regulacji łaknienia to czynniki anoreksygeniczne. Najlepiej poznanym przedstawicielem tej grupy czynników regulujących jest leptyna. Jest to stosunkowo niedawno odkryty związek (1994) uważany za obwodowy sygnał sytości, składnik pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy obwodem a mózgiem. Leptyna jest 167 aminokwasowym produktem syntezy genu ob., syntetyzowana jest głównie przez adypocyty. Długą, funkcjonalną formę receptora leptynowego zlokalizowano, techniką hybrydyzacji in situ na terenie ARC, VMN, PVN i LH. Głównym miejscem działania leptyny jest ARC, stwierdzono, na terenie tego jądra obecność subpopulacji neuronów syntetyzujących NPY, które posiadają na swojej powierzchni receptor leptynowy. Umożliwia to hamujący wpływ leptyny na ekspresję genu NPY. Leptyna obniża również uwalnianie NPY działając na obszarze ARC, PVN i DMN na poziomie postsynaptycznym. W podobny sposób, poprzez mechanizm postsynaptyczny, wpływa także na obniżenie uwalniania GAL i POMC oraz stymuluje uwalnianie neurotensyny.
Bardzo silne działanie anoreksygeniczne wywołuje także peptyd glukagono-podobny (GLP). Mikroiniekcje tego czynnika do III komory mózgu hamują pobieranie pokarmu nawet u głodzonych zwierząt. Stwierdzono syntezę GLP w neuronach zlokalizowanych na terenie ARC i PVN, natomiast występowanie receptorów GLP stwierdzono w ARC i PVN. Wydaje się, że GLP jest mediatorem funkcjonowania leptyny, a działając na poziomie postsynaptycznym moduluje funkcjonowanie neuronów NPY. Kolejnym związkiem o działaniu anoreksygenicznym jest CART. Czynnik ten jest syntetyzowany i uwalniany we wszystkich jądrach podwzgórza biorących udział w regulacji pobierania pokarmu. Podobnie jak GLP działa na poziomie postsynaptycznym. CRH i NR oraz SS i CCK - inne związki anoreksygeniczne mają zdecydowanie mniejszy wpływ na regulacje pobierania pokarmu i pełnią raczej role modulacyjna.
Podsumowując, można stwierdzić, że neuralne systemy, oreksygeniczny i anoreksygeniczny, są powiązane morfologiczne i funkcjonalnie. Potwierdza to hipotezę o istnieniu sieci nerwowej regulującej łaknienie, zlokalizowanej w ośrodkach nerwowych podwzgórza. Obszar receptorów i zakończeń nerwowych dla czynników oreksygenicznych pokrywa się z obszarem receptorów dla czynników anoreksygenicznych, co również świadczy o ich wzajemnym oddziaływaniu tych dwóch układów.
Koncepcja sieci regulującej pobieranie pokarmu zlokalizowanej w podwzgórzu zakłada istnienie kilku elementów. Pierwszy z nich to sieć oreksygeniczna, która uwalnia i przekazuje sygnały pobudzające łaknienie. Najważniejszym elementem jest NPY będący końcowym elementem szlaków integrujących regulacje pobierania pokarmu. Kolejny ważny element to sieć anoreksygeniczna generująca sygnały prowadzące do hamowania pobierania pokarmu. Mogą to być działania pośrednie, wywierane przez inne czynniki oreksygeniczne lub bezpośrednie poprzez NPY, najczęściej na poziomie postsynaptycznym. Obszar brzuszno-przyśrodkowego podwzgórza, neurony w DMN i VMN generują sygnały tonicznie hamujące działanie sygnałów ORX - ich działanie zaznacza się szczególnie w przerwach pomiędzy posiłkami. Ostatnim elementem jest zegar biologiczny, działający niejako równolegle z ARN i dostosowujący pobieranie pokarmu do rytmu okołodobowego całego organizmu (element ten jest znacznie osłabiony u naczelnych szczególnie u człowieka).
Ilość szlaków ORX i AORX robi wrażenie nadmiaru i wzajemnego dublowania funkcji. Jest to jednak cecha charakterystyczna dla mechanizmów regulujących kluczowe funkcje organizmu. Jest to rodzaj systemu zabezpieczającego wobec bezustannie zmieniających się potrzeb organizmu w środowisku.
3