13.12.2010 Ciałko Barra
INAKTYWACJA CHROMOSOMU X- CHROMATYNA PŁCIOWA
Chromosomy płci zwane heterochromosomami oznaczamy symbolami X i Y, różnią się:
długością ( X dwa razy dłuższe od Y), morfologią, układem prążków, zestawem loci genów. Chromosomy homologiczne tworzą identyczne pary, geny autosomalne występują w dwóch kopiach, ale nawet niewielkie zmiany w strukturze autosomów powodują poważne defekty lum śmierć. Zmiany w obrębie chromosomów płci nie są tak groźne np. brak lub nadmiar X nie powoduje śmierci osobnika.
W żeńskich komórkach rozrodczych są 2 identyczne chromosomy XX, a w męskich 2 różne chromosomy płci- XY.
Większość genów zlokalizowana na chromosomie X nie ma swoich homologów na Y. Y jest uboższy w informacje genetyczną, większość jego DNA to sekwencje powtarzalne niekodujące żadnego produktu, zawiera niewiele genów m.in. gen SRY determinujący rozwój płci męskiej. Zatem kobiety mają 2 kopie genów umiejscowionych na chromosomie X, a mężczyźni są hemizygotami pod względem tych loci. Wyjątkiem są geny umiejscowione w regionach pseudoautosomalnych chromosomów X iY, które umożliwiają koniugację i crossing-over w mejozie.
Dlaczego kobiety mając 2 XX nie cierpią na nadmiar produktów genów sprzężonych z X, a mężczyźni, mając tylko 1 X na ich niedobór? Jaki jest mechanizm kompensacji dawki
?
Ciałko Barra- nieaktywny chromosom X w komórkach somatycznych samic ssaków, widoczne w postaci zasadochłonnej grudki w jądrze kom. tuż przy błonie kom., najlepiej widoczne w interfazie.
Wykryta w badaniach:
1940r.- badanie mózgu kota przez kanadyjskich naukowców
1949r.- Barr i Bertram odkryli w interfazowych jądrach kom. żeńskich zasadochłonne grudki chromatyny. Która wyróżniała się intensywniejszym zabarwieniem i zbitą strukturą- ciałko Barra (chromatyna płci X)
1970r.- Pearson, stosując metody fluorescencyjne, zaobserwował w jądrach kom. męskich jasno świecącą chromatynę Y
Hipotezy inaktywacji chromosomu X
Badania były prowadzone w Anglii na myszach przez Mary Lyon w 1961roku. Zaproponowała ona,że:
Skondensowany chromosom X w somatycznych kom. żeńskich ssaków jest genetycznie nieaktywny.
Inaktywacja zachodzi we wczesnych etapach rozwoju(w stadium 32 lub 64 komórek), chromosom pochodzenia matczynego lub ojcowskiego ulega inaktywacji z jednakowym prawdopodobieństwem.
Inaktywacja zachodzi w sposób niezależny, losowy i nieodwracalny w każdej komórce embrionu. Wzór inaktywacji zostaje zachowany w komórkach potomnych tzn., że gdy inaktywacji ulega pierwotnie X matczyny, to we wszystkich komórkach potomnych zinaktywowany pozostanie chromosomom pochodzenia matczynego.
Proces inaktywacji chromosomu X- lyonizacaja, prowadzi do zrównoważenia fenotypu męskiego i żeńskiego przez kompensację dawki(kobiety posiadające 2 X mają taką samą liczbę aktywnych kopii genów sprzężonych z X jak mężczyźni. Lyonizacji towarzyszy metylacja cytozyny w kontrolujących obszarach DNA, w wyniku kondensacji chromosom X zostaje wyłączony ( nie zachodzi transkrypcja genów)
Inaktywacja obejmuje większość genów chromosomu X z wyjątkiem genów w obszarze psedoautosomalnym oraz położonych w proksymalnej części ramienia krótkiego i długiego.
Etapy inaktywacji:
inicjacja- wymaga obecności dwóch chromosomów XX
zliczenie całkowitej ilości chromosomów X w jądrze
wybór chromosomu który ulegnie inaktywacji
zablokowanie centrum inaktywacji chromosomu, który pozostanie czynny
rozprzestrzenienie się inaktywacji na drugim chromosomie
utrzymanie stanu inaktywacji podczas podziałów komórkowych
Dowody na losową inaktywację chromosomu X - badania nad żeńskimi osobnikami będącymi heterozygotami pod względem cech sprzężonych z płcią
badania Lyona na myszach. Jednolicie zabarwieni rodzice -XX ciemna, XY -jasny, łaciate potomstwo tylko samiczki, komórki z nieaktywnym Xmat wytwarzały barwnik jasny, Xpat wytwarzały barwnik ciemny.
Efekt wariegacji (fenotypowej mozaikowatości) obserwowany u kotek. Tylko u heterozygotycznych samic pojawia się futro łaciate czarno- żółto- białe. Kotka otrzymuje od rodziców jeden gen- barwa czarna, a drugi- barwa żółta) na skutek losowej inaktywacji jednego z X w pewnych klonach komórek dochodzi do ekspresji genów barwy czarnej, w innych glonach- genów barwy żółtej. Barwę sierści warunkują tez inne geny dlatego zwykle na futerku pojawiają się białe plamy
Anhydrotyczna ektodermalna dysplazja- choroba recesywna u ludzi. Chorzy mężczyźni nie mają gruczołów potowych, zębów i owłosienia na ciele. Heterozygotyczne kobiety cechuje brak gruczołów potowych na skórze oraz utrata lub uszkodzenie pojedynczych zębów. Miejsca pozbawione gruczołów są rozmieszczone nieregularnie na skórze w zależności od tego, który z chromosomów X został wyłączony.
Objawy dysplazji manifestują się zmianami w zakresie skóry, błon śluzowych, włosów, paznokci i zębów. Chorzy mają bladą, cienką skórę, często z pigmentacjami powiek, łokci i kolan, skąpą podściółkę tłuszczową, szeroki, siodełkowaty nos, odstające, nisko osadzone małżowiny uszne, skąpe i jasne owłosienie głowy, często brak rzęs i brwi, grube wywinięte wargi, zniekształcone płytki paznokci, niekiedy zaburzenia neurologiczne i niedorozwój soczewki oka.
Rozróżnia się: postać hydrotyczną - dziedziczoną na drodze autosomalnej dominującej oraz postać anhydrotyczną - dziedziczoną na drodze autosomalnej recesywnej, sprzężoną z płcią męską kobiety są nosicielkami.
W tej postaci stwierdza się brak gruczołów potowych i łojowych lub zaburzenia ich czynności, objawiające się suchością skóry i błon śluzowych oraz zmniejszonym wydzielaniem łez
Badanie poziomu enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (metabolizm glukozy) kodowanej przez gen G6PD znajdujący się na chromosomie X, wykazały że poziom tego enzymu jest inny u kobiet i mężczyzn. U kobiet 46, XX i mężczyzn 46, XY oraz 47, XXY, poziom enzymu jest jednakowy, co może świadczyć o aktywności tylko jednego allelu u kobiet, mężczyzn i mężczyzn z zespołem Kinefeltera.