Antybiotyki
Antybiotyki są to substancje wytwarzane przez żywy organizm, mające w małych stężeniach właściwości hamowania rozwoju drobnoustrojów. Wiele specjalistów zalicza fluorochinolony - związki syntetyczne oraz inne syntetyczne chemioterapełtyki - również do antybiotyków.
Zdolność wytwarzania antybiotyków mają zresztą nie tylko drobnoustroje, ale również większość organizmów wielokomórkowych zwierzęcych i roślinnych, m.in. człowiek.
Obecnie wiele antybiotyków jest otrzymywanych syntetycznie lub półsyntetycznie.
Wszystkie antybiotyki wykazują jedną wspólną właściwość - mają zdolność hamowania rozwoju drobnoustrojów.
Antybiotyki mogą działać na drobnoustroje bakteriostatycznie lub bakteriobójczo.
Działanie bakteriostatyczne polega na hamowaniu zdolności podziału komórki bakteryjnej bez upośledzania innych jej czynności.
Nie rozmnażający się drobnoustrój ulega zniszczeniu przez siły obronne organizmu - fagocyty i przeciwciała.
Mechanizm działania
Antybiotyki, określając ogólnie, hamują procesy przemiany materii i upośledzają przyswajanie niektórych substancji niezbędnych do życia i rozmnażania się drobnoustrojów.
W zależności od mechanizmu i punktu uchwytu działania dzielimy antybiotyki na następujące grupy:
Uszkadzające strukturę i funkcję ściany komórkowej bakterii (penicyliny, cefalosporyny, linkozamidy).
Wywołują zaburzenia funkcji lub biosyntezy ściany komórkowej (polimyksyny).
Hamują wewnątrz komórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych (chloramfenikol, tetracykliny, aminoglikozydy).
Hamują inne enzymy odgrywające istotną rolę w funkcji komórki bakteryjnej; fluorochinolony hamują enzym gyrazę (inhibitory gyrazy), co uniemożliwia „zwijanie” się nici DNA.
Antybiotykooporność
Podstawowym problemem ograniczającym skuteczność antybiotyków jest antybiotykooporność, czyli uodpornienie się drobnoustrojów na bakterjostatyczne lub bakteriobójcze działanie antybiotyków.
Nabywanie odporności przez bakterie powstaje w skutek selekcji lub adaptacji.
Selekcja polega na eliminowaniu bakterii wrażliwych. Pozostają wówczas przy życiu tylko osobniki oporne.
Adaptacja może wytwarzać oporność na różnej drodze.
Uodpornienie się drobnoustrojów może polegać na zmianie ich metabolizmu w wyniku czego zostaje ominięta „zablokowana” przez antybiotyk droga przemiany, lub na wytwarzaniu enzymów rozkładających antybiotyki (np. Penicylinooporny szczep gronkowca złośliwego wytwarza enzymy-penicylinazę, która rozkłada penicylinę). Jest to oporność chromosomalna.
Oporność na antybiotyki może być również wywołana zahamowaniem przenikania antybiotyków do wnętrza komórki bakteryjnej. Ten rodzaj oporności wytwarza się np. w stosunku do teracyklin.
Oporność na antybiotyki może być również przekazywana między drobnoustrojami na drodze pozachromosomalnej (plazmidy).
Podział
Pod względem charakteru (typu) działania na drobnoustroje antybiotyki dzielimy na:
Bakteriobójcze - penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimyksyny, wankomycyna, refampicyna.
Bakteriostatyczne - makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny, linkozamidy, kwas fusydowy, wiomycyna, cykloseryna, nowobiocyna.
Ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego antybiotyki dzielimy na dwie grupy:
O wąskim zakresie działania:
Działające głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie - penicyliny, makrolidy, nowiobiocyna, likozamidy, ryfampicyna, wankomycyna.
Działające głównie na drobnoustroje Gram-ujemne - aminoglikozydy, polimyksyns, monobaktamy.
Działające głównie na prątki gruźlicy - cykloseryna, wiomycyna, streptomycyna.
Działające głównie na grzyby - gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B, hachimycyna.
Działające pierwotniakobójczo - fumagilina, trychomycyna.
O szerokim zakresie działamia
Ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny II i III generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy.
Farmakokinetyka
Pod względem stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego antybiotyki możemy podzielić na:
Nie wchłaniające się - polimoksyny, aminoglikozydy, wiomycyna, amfoterycyca B, niektóre cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy.
Słabo wchłaniające się (20-40% podanej dawki) - gryzeofulwina, benzylopenicylina, cefaloglicyna, chlorotetracyklina, ampicylina, likomycyna.
Średnio wchłaniające się (40-60% podanej dawki) - fenoksymetylopenicylina, nowobiocyna, oksytetracyklina, metacyklina, kloksacylina, tetracykliny.
Dobrze wchłaniające się (powyżej 60% podanej dawki) - doksycylina, cykloseryna, chlorafenikol, cefaloksyna, cefradyna, cefadroksyl.
Antybiotyki są wydalane głównie przez nerki z moczem.
Niektóre tylko, np. ryfampicylina i makrolidy, w większym stopniu z żółcią.
Czas utrzymywania się stężenia przeciwbakteryjnego we krwi jest bardzo istotnym wskaźnikiem warunkującym m.in. częstość podania pojedynczych dawek.
Liczbowym miernikiem tego jest tzw. biologiczny okres półtrwania, tzn. czas, w którym stężenie antybiotyków zmniejsza się do połowy wartości wyjściowej. Okres półtrwania np. benzylopenicyliny wynosi poniżej 1 godz., a gryzeofulwiny 18 godz. Z tego powodu benzylopenicylinę należy podawać co 4 godz., a gryeofulwinę co 12-24 godz.
Objawy niepożądane
Antybiotyki należą do najmniej toksycznych leków. Są środkami o wybiórczej toksyczności - znacznie większej w stosunku do komórek drobnoustrojów niż komórek organizmu wyższego.
Mogą jednak wywołać objawy niepożądane, które można podzielić na 3 podstawowe grupy:
Bezpośrednie działanie toksyczne,
Reakcje alergiczne,
Dysbakteriozy i ich następstwa.
Penicyliny
Penicyliny naturalne są to antybiotyki wytworzone przez pleśń Penicillium notatum i Penicillium chrysogenum.
Zostały one odkryte przez Fleminga w 1928 r. Jednak dopiero na początku II wojny światowej udało się wyosobnić z przesączu tej pleśni penicylinę w tej postaci, w której można było stosować ją leczniczo. Była to benzylopenicylina.
Niektóre penicyliny wchłaniają się z jelit, jednak większość z nich (poza fenoksymetylopenicyliną, ampicyliną, piwmecylinamem i in.) jest rozkładana pod wpływem kwasów i nie może być podawana doustnie.
Po podaniu pozajelitowym osiągają szybko duże stężenie, ale są szybko wydalane przez nerki z moczem.
W organizmie penicyliny są rozkładane przez enzym penicylinazę.
Zakres działania
Penicyliny działają silnie bakteriobójczo głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie, jak paciorkowce, maczugowce błonicy oraz niektóre Gram-ujemne, jak gonkoki, menigokoki, krętki blade i inne.
Niektóre penicyliny, np.. Ampicylina, karbecylina, mezlocylina i azlocylina, należą dp antybiotyków o szerokim zakresie działania. Poza drobnoustrojami Gram-dodatnimi działają również na takie drobnoustroje Gram-ujemne, jak pałeczka okrężnicy, enterokoki.
Działanie niepożądane
Penicyliny są antybiotykami o wyjątkowo małej toksyczności.
Współczynnik terapełtyczny benzylopenicyliny w stosunku do zakażenia pneumokokiem wynosi około 300000, tzn., że benzylopenicylina jest 300000 razy bardziej toksyczna w stosunku do tych drobnoustrojów niż do komórek organizmu człowieka.
Penicyliny odznaczają się natomiast silnymi właściwościami uczulającymi. Wywołują względnie często (u 3-10% leczonych) różnorodne odczyny uczuleniowe, od różnopostaciowych zmian skórnych przez zmiany we krwi aż do wstrząsu anafilaktycznego.
Po domięśniowym podaniu penicyliny prokainowej występuje niekiedy (1-3/1000) tzw. Zespół Hoigne.
Zespół ten występuje w kilkanaście sekund do 3 minut po wstrzyknięciu preparatu, po czym następnie samoistnie ustępuje.
Spowodowany jest on najprawdopodobniej mikrozatorami w naczyniach płuc i mózgu przez cząsteczki źle rozpuszczone w płynach ustrojowych preparatu penicyliny prokainowej.
Występuje wówczas niepokój, uczucie lęku przed śmiercią, zaburzenia świadomości, widzenia i mowy.
Wystarczy wówczas podanie 10mg diazepamu dla uspokojenia pacjenta.
W celu upewnienia się, czy pacjent nie jest uczulony na penicylinę, należy wykonać próbę uczuleniową.
Obecnie stosujemy próbę ze specjalnym odczynnikiem penicyloilopolilizynowym (Testarpen).
Próba śródskórna polega na tym, że wstrzykuje się śródskórnie 0,1-0,2ml roztworu penicyliny zawierającej 400-10000 j.m/1ml.
Wykonanie próby z Testarpenem polega na śródskórnym wstrzyknięciu 0,1ml roztworu Testarpenu (jako próbę kontrolną stosuje się śródskórne wstrzyknięcie 0,1ml izotonicznego chlorku sodowego).
Wyniki próby odczytujemy po 60min. Jeśli w miejscu wstrzyknięcia pojawi się grudka obrzękowa, przekraczająca średnicę 1 cm, uważa się próbę za dodatnią, co oznacza, że pacjent uczulony jest na penicylinę.
Zastosowanie
Zakażenia gronkowcowe - ropnie, czyraki, zastrzały, ropowice, zapalenia szpiku, posocznice.
Zakażenia paciorkowcowe - ropowice, róże, ropnie, zastrzały, anginy, posocznice, płonice.
Zapalenie płuc pneumokokowe.
Zapalenie opon mózgowych meningokokowe.
Rzeżączka, kiła.
Błonica, tężec, zgorzel gazowy, różyca, wąglik, promienica.
Zakażenie dróg moczowych.
Zakażenia chirurgiczne, ginekologiczne i położnicze wywołane przez beztlenowce.
Zakażenia wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej.
Benzylopenicylina (Penicillin G)
Penicillinum crystallisatum - penicylina krystaliczna (sól potasowa) - fiolki 100000, 200000, 600000, 1000000, 3000000 i 5000000 j.m. Podaje się głównie domięśniowo 1200000 j.m., dziennie w 4-6 dawkach, żadziej dożylnie w dawkach 20mln j.m (wlew krótkotrwały) i do 100mln j.m (wlew długotrwały).
Penicillin Sodium - sól sodowa penicyliny krystalicznej; fiolki 1,5 i 10mln j.m.; stosowane jak wyżej.
Penicillinum Crystalisatum-Natrium - sól sodowa penicyliny krystalicznej; fiolki 1,3 i 5mln. J.m.; stosowane jak wyżej.
Penicillinum procainicum - penicylina prokainowa, połączenie penicyliny z prokainą o działaniu przedłużonym. Fiolki 600000, 1200000 i 2400000 j.m. Po podaniu pojedyńczej dawki stężenie bakteriostatyczne utrzymuje się przez 24 godz. Dawkowanie - 1200000-2400000 j.m. raz dziennie.
Debecylina (Retarpen) - penicylina benzatynowa, połączenie benzylopenicyliny z dibenzyloetylenodiaminą. Fiolki 600000 i 1200000 j.m po podaniu pojedyńczej dawki stężenie bakterjostatyczne utrzymuje się przez 10-14 dni. Stosuje się średnio 1200000-2400000 j.m. co 7-10 dni.
Polbicillinum - mieszanina penicyliny krystalicznej i prokainowej. Fiolki 400000 i 800000 j.m. Stosuje się raz dziennie w dawce 800000-1200000 j.m. (nawet do 2400000 j.m.).
Fenoksymetylopenicylina (Penicillin V)
V-cylina (Ospen, V-penicillin) - tabletki 400000, 500000, 1000000 i 1500000 j.m. oraz substancja do zawiesiny 200000 j.m./5ml, 750000 j.m./5ml; stosuje się 400000-800000 j.m. co 4-6godz. doustnie.
Penicyliny izoksazolilowe (oksacylina, kloksacylina)
Syntarpen - kloksacylina, kapsułki 0,25 i 0,5g, fiolki 0,25 i 0,5g. Stosuje się doustnie lub domięśniowo 4 razy dziennie po 0,5-1,0g.
Oxacillin (Oxacillin natrium) - oksacylina, kapsułki 0,25g, fiolki 0,25 i 0,5g. Stosuje się doustnie lub pozajelitowo (i.m. lub i.v.) co 6 godz. 0,25-1,0g.
Aminopenicyliny (Ampicylina i Amoksycylina)
Ampicyllina - kapsułki 0,25 i 0,5g, fiolki 0,25, 0,5 i 1,0g. Stosuje się doustnie 1-2 kapsułki co 4godz. lub pozajelitowo (i.m. lub i.v.) 0,5-2,0g.
Pivampicylina - piwampicylina, ester ampicyliny o lepszej wchłanialności z przewodu pokarmowego. Stosuje się 3-4 razy dziennie po 1 kapsułce 0,35g lub 0,7g.
Amoxicilline (Hiconcil, Amotax, Amoxil, Amoxycylin, Duomox, Apo-Amoxi, Ospamox) - amoksycylina, kapsułki i tabletki 0,125, 0,25, 0,5, 0,75 i 1,0g. Ampułki 0,125g/5ml i 0,25g/5ml, substancja do zawiesiny 0,125g/5ml i 0,25g/5ml oraz granulat 0,125g/5ml, 0,25g/ml i 0,375g/5ml. Stosuje się co 8 godz. 0,25-0,5g oraz i.m. lub i.v. 0,5-1,0g co 8 godz.
Karbenicylina i jej pochodne
Cerbenicillin - fiolki 1,0g, stosuje się domięśniowo po 1,0g co 6 godz. przez 5-10 dni.
Carfecillin (Uticillin) - karfecylina, kwasoopotny ester fenylowy karbenicyliny. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, a następnie hydrolizuje do kerbenicyliny. Tabletki powlekane 0,25 i 0,5g, stosuje się co 8 godz. 0,5-1,0g.
Geopen - karyndacylina, kwasooporny ester indanylowy karbenicyliny. Tabletki 0,5g; stosuje się 0,5-1,0g co 6 godz.
Wzmaganie efektywności penicyliny i cefalosporyn przez inhibitory penicylinazy
Większość penicylin rozkładają wytwarzane przez drobnoustroje penicylinaz (beta-laktamazy).
W wyniku intensywnych poszukiwań wykryto wiele swoistych inhibitorów beta-laktamaz, niektóre z nich wywierają ponadto pewne działania przeciwbakteryjne.
Do tych inhibitorów należą m.in..:
Kwas klawulanowy,
Sulbaktam,
Tazobaktam.
W ciągu ostatnich lat wprowadzono do lecznictwa kilkanaście preparatów złożonych, zawierających beta-laktamy (penicyliny lub cefalosporyny) oraz i9nhibitory beta-laktamaz.
Augmentin (Amoksiklav) - fiolki 0,6 i 1,2g, tabletki 0,375 i 0,625g, syrop 0,156g/5ml i 0,312g/5ml; stosuje się co 8 godz. 1-2 tabletki oraz i.v. 1,2g co 8 godz.
Unasyn - tabletki 0,375g, proszek do zawiesiny 0,25g/5ml oraz ampułki i fiolki 0,75, 1,5 i 3,0g; stosuje się doustnie co 12 godz. 0,375g oraz i.m. lub i.v. 1,5-12,0g na dobę w 2-4 dawkach (co 6-12 godz.)
Timentin - fiolki 1,6 i 3,2g; stosujemy co 8 godz, 3,2-5,2g
Tazocin - fiolki 2,25 i 4,5g; stosuje się i.v. 4,5g co 8 godz.
CEFALOSPORYNY
Cefalosporyny są, podobnie jak penicyliny, antybiotykami beta-laktamowymi (pochodne kwasu aminocefalosporynowego).
Są to antybiotyki o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego - działają bakteriobójczo na drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, tlenowce oraz (niektóre) na beztlenowce.
Farmakokinetyka
Cefalosporyny łączą się z białkami krwi w bardzo różnym stopniu - od 10% (cefaleksyna) do ponad 90% (ceftriakson).
Na ogół są wydalane szybko przez nerki z moczem oraz niektóre (np.. Cefamandol, ceftriakson) również przez wątrobę z żółcią.
Działanie niepożądane
Cefalosporyny są na ogół mało toksyczne.
Niektóre I generacji (cefalorydyna i cefalotyna) działają nefrotoksycznie.
Cefalosporyny podawane doustnie lub wydalane w większym stopniu z żółcią do jelit - mogą wywoływać objawy dyspetyczne.
Przy podawaniu pozajelitowym wywołują podrażnienie miejscowe i bolesność - nacieki przy podaniu i.m. Lub zapalenia żył przy podawaniu i.v.
Zastosowanie
Zastosowanie cefalosporyn jest obecnie bardzo szerokie.
Stosuje się je m.in. w chemioprofilaktyce, tzn. w zapobieganiu zakażeniom pooperacyjnym, ran pourazowych, otwartych złamaniach i inne.
Cefalosporyny są stosowane również w zakarzeniach układu oddechowego, dróg moczowych (cefalosporyny II i III generacji), w zakażeniach chirurgicznych, ginekologicznych i położniczych (cefalosporyny działają zwłaszcza na Bacteroides fragilis), w posocznicach oraz we wszystkich innych zakażeniach zagrażających życiu.
Stosuje się je w monoterapii lub niekiedy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi.
Preparaty
I generacji
Sefril (Sefril A, Cefradinum) - cefradyna, kapsułki 0,5g, fiolki 1,0g granulat do zawiesiny 0,25g/5ml. Stosuje się doustnie i.m. lub i.v. 0,5-2,0g co 6 godz.
Keflin - ceflotyn, fiolki 1,0g. Stosuje się i.v. lub i.m. w dawce 1,0-3,0g co 8 godz.
Cefaleksyna (Cephalexin, Keflex, Oracef) - cefaleksyna kapsułki 0,25 i 0,5g, zawiesina 0,125g/5ml. Stosuje się doustnie w dawce 0,25-1,0g co 6 godz.
Kefzol (Cefamenzin, Biodroxil) - cefazolina, fiolki 0,25 i 1,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. w dawce 0,5-1,0g co 8-12 godz.
Duracef - cefadroksyl, kapsułki 0,25 i 0,5g, tabletki 1,0g, granulat do zawiesiny 0,125g/5ml, 0,25g/5ml i 0,5g/5ml. Stosuje się doustnie 1,0-2,0g w 1-2 dawkach.
II generacja
Panclor (Cefaclor, Alfacet) - cefaklor, kapsułki 0,25 i 0,5g, tabletki 0,375 i 0,75g, substancja do zawiesiny 0,125g/5ml i 0,25g/5ml. Stosuje się doustnie w dawce 0,5-1,0g co 6-8 godz.
Tarcefandol (Mandol) - cefamandol. Stosuje się i.m. lub i.v. w ampułkach 0,5, 1,0 i 2,0g w dawce 0,5-2,0g oraz fiolki 0,5 i 1,0g co 6-8 godz.
Biofuroxym (Biocefal, Zinacef) - cefuroksym. Stosuje się i.m. lub i.v. w ampułkach 0,25, 0,75 i 1,5g w dawce 0,75-1,5g co 6-8 godz.
Bioracef (Zinnat) - ester acetoksyetylowy cefuroksymu, tabletki 0,125, 0,25 i 0,5g, granulat do zawiesiny 0,125g/5ml. Stosuje się doustnie 0,25-0,5g 2 razy diennie.
Monocid - cefonicyd, fiolka 0,5, 1,0 i 10g; stosuje się i.v. lub i.m. 0,5-2g jeden raz dziennie.
Precef - ceforanid, fiolki 0,5 i 1g; stosuje się i.m. i i.v. 0,5-1g dwa razy dziennie.
Karbet - lorakarbef, kapsułki 200mg; 1h przed lub 2h po posiłku 1 kapsułka co 12 godz.
III generacji
Moxalactam - latamoksef, fiolki 1,0 i2,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. 1,0g co 8-12 godz.
Biotum (Fortum, Biofort, Kefadim) - ceftazidym, fiolki 0,25, 0,5, 1,0 i 2,0g. Stosuje się 1,0-2,0g co 8-12 godz. i.v. lub i.m.
Tarcefoksym (Biotaksym, Claforan) - cefotaksym, fiolki 0,5, 1,0 i 2,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. w dawce 1,0-2,0g co 6-8 godz.
Suprax - cefiksym, tabletki 0,2 i 0,4g, zawiesina 0,1g/5ml. Stosuje się 0,4g jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych.
Biocefazon (Cefobid) - cefoperazon, fiolki 0,5, 1,0 i 2,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. 1,0-4,0g co 12 godz.
Monaspor - cefsulodyna, fiolki 1,0g. Stosuje się i.m. lub i.v. w dawce 1,0-2,0g 3 razy dziennie.
Biotraxon (Longaceph, Lendacin, Rocephin) - ceftriakson, fiolki 0,25, 0,5 i 1,0g do wstrzyknięć i.m. oaz 0,25, 0,5, 1,0 i 2,0g do wstrzyknięć i.v. Stosuje się najczęściej w dawce jednorazowej 1,0-4,0g.
IV generacja
Cefrom - cefpirom, fiolki 1g/10ml i.v.
Axepim - cefpim, ampułki 0,5, 1,0 i 2,0g i.v. I/lub i.m.
Monobaktamy
Monobaktamy są nową grupą antybiotyków beta-laktamowych zbliżonych chemicznie do penicylin, lecz mających układ jednopierścieniowy (monocykliczny), a nie dwupierścieniowy, jak penicyliny czy cefalosporyny.
Budowa ta warunkuje dużą stabilność i oporność na destrukcyjne działanie beta-laktamaz.
Monobaktamy stosuje się głównie w zakażeniach dróg moczowych i oddechowych oraz w posocznicach wywołanych drobnoustrojami gram-ujemnymi.
Preparaty:
Azactam - ampułki 0,5 i 1,0g stosuje się i.v. 1,0-2,0g co 6-12 godz. Oraz i.m. 1,0g co 8 godz.
Karbapenemy
Karbapeptynemy są nową grupą antybiotyków beta-laktamowych.
Przedstawicielami tej grupy, wprowadzonymi do lecznictwa są imipenem, meropenem, panipenem, cerumonam.
Można powiedzieć, że antybiotyki te łączą skuteczność przeciwbakteryjną penicylin w stosunku do drobnoustrojów Gram-dodatnich, działanie przeciwbakteryjne aminoglikozydów i nowych cefalosporyn w stosunku do drobnoustrojów Gram-ujemnych oraz skuteczność klindamycyny lub metronidazolu w stosunku do beztlenowców.
Preparaty:
Tienam (conte) - fiolki 1,0g, stosuje się go w postaci wstrzyknięć i.m. Oraz i.v. w dawce dziennej 1,0-4,0g podzielonej na 3-4 równe dawki co 6-8 godz.
Meronem - meropenem, fiolki 0,5 i 1,0g; stosuje się i.v. 0,5-1,0g co 8 godz.
7