Biochemia XIII - 21.02.2001

Zacznijmy proszę państwa od tego po co w ogóle węglowodany spożywamy. Główna funkcja węglowodanów to funkcja energetyczna. To nie jest dobry materiał energetyczny i z tego wynika że będzie używany wyłącznie w sytuacjach kryzysowych, a tą sytuacją kryzysową jest okres głodu między posiłkami. Natomiast w okresie bezpośrednio po posiłku, jak to za chwilę się okaże jest raczej nastawienie na syntezę węglowodanów, a nie na wykorzystywanie. Prawidłowa dieta Europejczyka powinna zawierać tyle węglowodanów, żeby zabezpieczyć zapotrzebowanie kaloryczne na poziomie 55 - 65%. Głównymi węglowodanami, które powinny być spożywane to cukry złożone, a zwłaszcza skrobia. Skrobia składa się w 20% - --> to układ liniowy amylozy[Author:ZBDiK] , 80% - to struktura rozgałęziona amylopektyny. Trawienie rozpoczyna się już w jamie ustnej tam mamy enzym alfa - amylazę. Ale z punktu --> widzenie [Author:ZBDiK] ilości uzyskiwanej glukozy jest to etap mało istotny, z tego względu, że kontakt enzymu z substratem jest krótki. Natomiast praktyczny moment trawienia skrobi zachodzi w jelicie cienkim, gdzie z sokiem trzustkowym alfa amylaza trzustkowa, która jest funkcjonalnie tym samym enzymem, który jest wydzielany przez ślinianki. Czasem nazywa się tą alfa amylaze - diastazą (starsze pielęgniarki i lekarze jeszcze używają takiej nazwy), jest to nazwa błędna bo pod nazwą diastaza rozumiemy mieszanianę alfa i beta amylazy, a to o czym mówimy to alfa amylaza. No i w wyniku procesu trawienia skrobia --> przekształcają [Author:ZBDiK] się w kolejne dekstryny, w konsekwencji powstaje w ostatnim etapie maltoza i tu jest krytyczny moment, mianowicie trawienie kontaktowe przez nabłonek jelitowy, przez ektoenzymy mianowicie maltazę, którą nazywa się alfa glukozydazą i to jest punkt uchwytu substancji, które hamują trawienie węglowodanów, a łatwo zgadnąć po co hamować trawienie - po to żeby mniej glukozy się wchłaniało. I jest taka substancja, która nazywa się akarboza, jest to inhibitor alfa glukozydazy stosowany w leczeniu cukrzycy. --> Hamowanie [Author:ZBDiK] degradacji enzymatycznej maltozy i w ten sposób nie rozkłada się nam maltoza do glukozy. --> drugim [Author:ZBDiK] ilościowo istotnym cukrem dla osób, które słodzą np. herbatę jest sacharoza. To jest dwucukier w wyniku hydrolizy którego otrzymujemy glukozę i fruktozę. Z tego wynika, że słodzenie cukrem z buraków cukrowych nie jest specjalnie mądrym posunięciem, bowiem mamy duży ładunek glukozy, który się wchłania. Z tego wynika że jeżeli cukry mają być spożywane to nie --> mają [Author:ZBDiK] być to cukry proste i głównym źródłem węglowodanów --> mają [Author:ZBDiK] być skrobia. Nieprawidłowe żywienie to jest spożywanie cukrów prostych lub dwucukrów, czyli objadanie się słodyczami, ciastkami.

Jak nam już węglowodany trafią do jelita tam zachodzi proces trawienia to kolejny etap to proces wchłaniania. W zależności od cukru mamy, albo transport aktywny a ściślej transport wtórnie aktywny, dla innych cukrów mamy dyfuzję ułatwioną. Ten rodzaj transportu aktywnego, który występuje w jelicie, występuje również w nerce w kanalikach nerkowych. Transport wtórnie aktywny nazywa się tak ponieważ mamy tutaj układ transportera, który nosi nazwę symportu, albo symportera sodowego, tzn. po stronie światła jelita przenośnik akceptuje glukozę oraz jon sodowy. Po przejściu do wnętrza enterocyta odłącza się jon sodowy od glukozy i następnie glukoza na powierzchni antyluminalnej, czyli na powierzchni enterocytu która styka się z naczyniem krwionośnym a ściślej z przestrzenią międzykomórkową w sposób bierny dyfunduje. Natomiast co dzieje się z sodem? Sód, który napłynął do wnętrza komórki musi być wyrzucony na zewnątrz a w jego miejsce zostają wprowadzone jony potasowe. Na powierzchni antyluminalnej znajduje się pompa sodowo - potasowa (ATP-aza Na zależna) i to właśnie na tą pompę zużywane jest ATP. Nie na wstępny etap , który polegał na przeniesieniu za pomocą symporteru glukozy i sodu do wnętrza kom. tylko po to żeby wypompowywać sód z komórki. Osiąga się przez to dostatecznie niskie stężenie sodu w cytoplazmie komórki nabłonka jelitowego i to sprawia, że gradient sodowy skierowany jest do wnętrza komórki i on jest siłą napędową wprowadzającą glukozę do komórki, gradient jonów sodowych osiągamy poprzez aktywacje pompy sodowo - potasowej.

W programie ćwiczeń jest grupa związków, które państwo muszą znać - glikozydy (związki występujące w organizmach roślinnych). Wśrśśód nich mamy grupę związków mianowicie glikozydy nasercowe. Każdy glikozyd zbudowany jest z części cukrowej, czyli glikonu i części niecukrowej, czyli aglikonu. Tutaj częścią niecukrową, czyli aglikonem jest układ steranu. Olbrzymie znaczenie glikozydów nasercowych, które występują w naparstnicy, miłku wiosennym, konwalii majowej znacznie straciło na znaczeniu, bo pojawiły się znacznie lepsze leki kardiologiczne, ale mechanizm działania glikozydów nasercowych polega na hamowaniu pompy sodowo - potasowej. Dawniej to był poważny problem, ponieważ jeśli ktoś przyjmował drogą doustną glikozydy nasercowe, poprzez zaburzenie pompy sodowo - potasowej następowało zaburzenie wchłaniania glukozy.

Druga kategoria transportu to transport o charakterze dyfuzji ułatwionej, czyli musi być skierowany zgodnie z gradientem stężeń. A dyfuzja ułatwiona znaczy tyle że transport musi się odbywać przy pomocy przenośnika, ale bez zaangażowania energii pochodzącej z ATP. Te transportery klasyfikuje się jako tzw. GLUT. Występuje 5 typów transporterów GLUT, chociaż w publikacjach pojawiają się już kolejne numery, ale w tych kolejnych pojawiają się znaki zapytania. Znaczy to, że nie wiadomo co tak naprawdę transportują, gdzie transportują, nie wiadomo z jakim powinowactwem

GLUT 1 - jego stała Michaelisa dla glukozy jest stosunkowo wysoka, jest to transporter konstytucyjny i występuje w tkankach niezależnych od insuliny. Dawniej klasyfikowano to jako transport glukozy w formie dyfuzji ułatwionej niezależnej od insuliny. Z tego wynika, że musi to funkcjonować w tkankach w których bez względu na to czy jest insulina czy nie ma, czy działa czy nie działa, glukoza musi się obligatoryjnie do tych komórek dostać i są to komórki, których metabolizm jest glukozo zależny w 100%, a więc znajdujemy tu OUN, który jest bardzo wybredny i tylko spala glukozę, w małych ilościach ciała ketonowe, erytrocyty, które są wyłącznie glukozo zależne, oraz występuje w komórkach śródbłonka. Dostępność glukozy dla tego przenośnika zależna jest wyłącznie od stężenia glukozy, nie ma żadnego czynnika ograniczającego w postaci ułatwienia transportu.

GLUT 2 - również jest przenośnikiem niezależnym od insuliny i jest specyficzny dla komórek beta trzustki. Łatwo zgadnąć dlaczego nie zależy od insuliny - powstało by błędne koło, wydzielanie insuliny zależało by od wydzielania insuliny. Oprócz tego w mniejszej ilości występuje w nerce, w jelicie cienkim. Tu widzimy jeszcze wyższą stała Michaelisa, czyli powinowactwo jest niskie. Z tego wynika, że dla osiągnięcia prawidłowego wydzielania insuliny, ważne jest w miarę wysokie stężenie glukozy i to wyjaśnia odpowiedź trzustki w formie wydzielenia insuliny, w odpowiedzi na duży bodziec glukozowy związany z wchłanianiem glukozy z przewodu pokarmowego. Podobnie występuje w wątrobie taki GLUT 2, też jest to transport niezależny od insuliny. To nie znaczy, że glukoza nie wpływa na metabolizm glukozy w wątrobie.

GLUT 3 - występuje w łożysku i w neuronach. Jest transporterem o niskiej stałej Michaelisa i ma duże powinowactwo do glukozy.

GLUT 4 - najbardziej istotny i najciekawszy. Jest transporterem zależnym od insuliny. Jeśli insuliny nie ma lub nie działa, występuje stan nazywany opornością obwodową na insulinę, wówczas nie następuje synteza GLUT 4, lub w wyniku jakiegoś defektu może dojść do braku przemieszczania GLUT 4 do błony cytoplazmatycznej i efekt jest taki, że nie ma dostępnej glukozy dla komórek, w których powinna być ona metabolizowana. Dawniej klasyfikowano to jako dyfuzja ułatwiona insulino zależna (nazwa obecnie nie uznawana). Główna lokalizacja GLUT 4 to mięśnie szkieletowe i tkanka tłuszczowa.

GLUT 5 - tak naprawdę nie jest transporterem glukozy, ale transporterem fruktozy (fruktoza jest transportowana w formie dyfuzji ułatwionej, a nie tak jak galaktoza i glukoza na drodze transportu aktywnego). Wchłanianie fruktozy w jelicie zachodzi za pośrednictwem GLUT 5, powinowadztwo do glukozy jest bardzo niskie.

SCHEMAT KOM. BETA

Glukozo 6 P

Glukokinaza ATP

ADP

GLUT2

VOC

Insulina

To wszystko wokół czego kręci się cała patologia człowieka w zakresie gospodarki węglowodanowej dotyczy GLUT 4, 2, 1 w takiej kolejności istotności.

Zacznijmy od kluczowego zjawiska mianowicie od wydzielenia insuliny, w komórkach beta trzustki mamy już wspomniany wcześniej GLUT 2, wchłania się glukoza z przewodu pokarmowego dopływa z dorzecza krwi żyły wrotnej do wątroby, to jest transport jak wspomniałem niezależny od insuliny, czyli im więcej glukozy tym więcej się dostaje do komórki beta trzustki, następnie glukoza ulega przemianom metabolicznym o których będzie dalej mowa, tą główną przemianą jest glikoliza w wyniku której powstaje ATP. Wzrost zawartości ATP we wnętrzu kom. beta trzustki powoduje zamknięcie kanału potasowego, w efekcie tego zamknięcia komórka beta ulega depolaryzacji, następstwem depolaryzacji jest otwarcie kanału wapniowego sterowanego potencjałem (to jest wg klasyfikacji kanałów wapniowych VOC), napływ jonów Ca do cytoplazmy komórki, powoduje wyrzut insuliny. Glukoza przy udziale GLUT 2 dostaje się do wnętrza. Następuje spalanie glukozy w glikolizie, uzyskanie ATP. Wzrost A ATP zamyka kanał potasowy, komórka się depolaryzuje, jony Ca napływają przez kanał wapniowy, wydziela się insulina. Ale to nie jedyny sposób w jaki można wydzielić insulinę z komórki beta. Mianowicie w błonie cytoplazmatycznej komórki beta jest zidentyfikowane białko, które nazywa się SUR 1 (sulfonylomocznik). Jest to grupa związków stosowana jako doustne leki przeciw cukrzycowe. I to białko jeśli pobudzić pochodną sulfonylomocznika wywołuje dokładnie taki efekt jak wzrost ATP wewnątrz komórki w wyniku wejścia tam glukozy, czyli zablokowanie kanału potasowego, depolaryzacja, napływ Ca, wyrzut insuliny. To jest podłoże molekularne, działania pochodnych sulfonylomocznika. Jest to jedna z dwóch grup leków stosowana w doustnym leczeniu cukrzycy typu drugiego. Teraz okazuje się, że SUR 1 to cała nadrodzina ogromnych białek.

Wszystko poszło sprawnie a widać, że po drodze wiele rzeczy mogło się zepsuć, bo sam system wydzielania insuliny jest dość skomplikowany, a tu nam poszło tym razem gładko. Insulina się wydzieliła, dopływa do komórki posiadającej dla niej receptor, będzie to komórka w której jest transport zależny od insuliny, czyli głównie komórka mięśniowa, mięśnie szkieletowe, oraz adipocyt i tu znajduje się receptor insulinowy, zbudowany z podjednostek zewnętrznych alfa i dwóch podjednostek beta, i tu z podjednostkami wewnętrznymi sprzężona jest kinaza tyrozyno swoista. W efekcie dość skomplikowanego procesu dochodzi do aktywacji szeregu procesów metabolicznych związanych z insuliną, a więc wpływu insuliny na gospodarkę węglowodanową, białkową, lipidową, to będzie nam się jeszcze wielokrotnie przewijało, ale jednym z ważnych aspektów pobudzenia tego układu wewnątrzkomórkowego jest synteza GLUT 4. Jak należy to rozumieć? W komórkach w których jest transport insulinozależny, pobudzenie receptora insulinowego prowadzi do wytworzenia białek błonowych, które mają wpuścić glukozę do wnętrza komórki i tym białkiem jest GLUT 4. Po wytworzeniu GLUT 4 musi ulec wbudowaniu w błonę i dopiero wtedy potrafi wpuścić glukozę do wnętrza komórki. W tym mechanizmie, albo receptor, albo poza receptorem, albo czasem przed receptorem defekt prowadzi do tego, że nie ma możliwości wpuszczenia glukozy do wnętrza komórki, to jest insulinopprorność. Insulina jest ale nie działa. Insulina połączyła się z receptorem następuje pobudzenie IRS-u, uruchomienie syntezy GLUT 4 który zostaje wbudowany w błonę, ale to nie jedyny sposób aby GLUT 4 został wbudowany w błonę, istnieje drugi sposób niezależny od tej kaskady insulinowej, natomiast zależny od wysiłku fizycznego, i to wyjaśnia czemu osoby, które mają oporność na insulinę, są chore na cukrzyce typu drugiego, zaleca się stały acz umiarkowany wysiłek fizyczny. Następuje wtedy na drodze niezależnej od insuliny wbudowywanie GLUT 4 do błony cytoplazmatycznej. Takie osoby muszą pamiętać, że nadmiar leków, albo nie zjedzenie czegoś przed wyjściem na spacer, może spowodować hipoglikemię w tym właśnie mechanizmie. Również osoby nie chore na cukrzycę odczuwają po dużym wysiłku zawroty głowy i zmęczenie spowodowane tym, że ich mięśnie zjadły im za dużo glukozy.

GLUT 4 został wytworzony, wbudowany do błony, uległ fuzji w błonie, wypuścił glukozę, ale ilość insuliny się zmienia w osoczu, więc siłą rzeczy nie może być cały czas otwarty transport dokomórkowy glukozy. Jeśli stężenie insuliny się obniży, komórki beta trzustki w okresie posiłkowym przestają wydzielać insulinę, wówczas następuje schowanie transportery GLUT do wnętrza komórki i układ jak z tego widać jest bardzo oszczędny, mianowicie wprowadzone do wnętrza transportery GLUT nie ulegają degradacji do poziomu aminokwasów, ale ulegają zdeponowaniu i ulegają następującemu recyclingowi, mianowicie ponownie mogą być wbudowane do pęcherzyków i ponownie w miarę potrzeby wbudowane do błony cytoplazmatycznej. Z tego wynika, że ilość transportera obecnego w błonie to nie jest tylko efekt netto syntezy de novo ale również wykorzystania tych GLUT, które są zdeponowane w formie gotowej we wnętrzu komórki. W patologii człowieka występuje szereg zaburzeń związanych z rozmaitymi nowo odkrytymi białkami, które zaburzają transport tych glutów do błony cytoplazmatycznej. Jest to jeden z intensywnie rozwijanych tematów w zakresie zaburzeń gospodarki węglowodanowej GLUT 4 i należy się spodziewać za to nagrody Nobla.

Mogło nam się to pochrzanić w różnych miejscach ale nam się nie pochrzaniło, wszystko poszło jak trzeba, GLUT został wbudowany w błonę cytoplazmatyczną kom. mięśnia szkieletowego, glukoza weszła do komórki. Przypominam - dyfuzja ułatwiona tzn., że może zachodzić w obie strony zgodnie z gradientem i coś trzeba z tą glukozą zrobić, po tym jak została wpuszczona to przez jakiś okres czasu gradient zostaje skierowany na zewnątrz komórki. I wtedy gdyby jej nie uwięzić we wnętrzu komórki to by nam uciekła, więc trzeba jej przywiązać taką stalową kule do nogi, mianowicie trzeba ją przykuć do komórki poprzez ufosforylowanie. Z chwilą gdy się ją ufosforyluje traci powinowadztwo do układu przenośnikowego i już nam na zewnątrz nie wypłynie. Jest to kluczowy moment w uwięzieniu glukozy we wnętrzu komórki, fosforylacja w pozycji 6 przez jeden z dwóch enzymów, albo heksokinaze, albo glukokinaze. Jak glukoza zostanie uwięziona w formie glukozo 6 fosforanu, podlega licznym przemianom metabolicznym, zależnym od tkanki, to co jest typowe akurat dla mięśnia, bo to jest przykład wybrany, albo jest to spalenie w glikolizie, ewentualnie przekształcenie w glikogen.

Zajmijmy się tymi dwoma enzymami, czyli heksokinazą i glukokinazą. Glukokinaza jest to enzym charakterystyczny wyłącznie dla komórki wątrobowej. Heksokinaza występuje w różnych komórkach. Obydwa wprowadzają resztę fosforanową w pozycję 6 i zawsze powstaje glukozo 6 fosforan. Kolejna różnica to swoistość substratowa. Glukokinaza jak sama nazwa mówi wyłącznie wykazuje powinowactwo do glukozy, heksokinaza może fosforylować inne heksozy, chociaż część z nich, ta o znaczeniu praktycznym, czyli ta która fosforyluje cukry trafiające do nas w diecie np. galaktoza, czy fruktoza mają swoje enzymy fosforylujące i wielkiego powinowactwa do heksokinazy nie wykazują.

Regulacja aktywności - zupełnie odrębnie jest regulowana heksokinaza inaczej glukokinaza. Heksokinaza zwrotnie jest hamowana przez produkt reakcji glukozo 6 fosforan, natomiast kluczowe znaczenie w regulacji glukokinazy ma hormon insulina.

Transport do komórki wątrobowej za pomocą GLUT 2 jest niezależny od insuliny, ale ulokowanie glukozy we wnętrzu kom. wątrobowej i wciągnięcie w przemiany metaboliczne jest zależne od insuliny, bo enzym glukokinaza jest aktywowany przez insulinę. To jest ważne bo w medycynie funkcjonuje pojęcie oporności wątrobowej na działanie insuliny. To nie chodzi o brak transportu, bo to jest transport nie zależny od insuliny, ale oporność kom. wątrobowej na efekty wywoływane przez insulinę.

Kinetyka (ryc.) jak widać z tej kinetyki heksokinaza jest enzymem, który ma bardzo małą stałą Michaelisa dla glukozy, czyli ma bardzo duże powinowactwo. Przy bardzo niskich stężeniach glukozy w momencie ulega aktywacji i fosforyluje glukozę, czyli powoduje, że żadna molekuła glukozy nie ma prawa się pętać w osoczu bezpańsko i nie podlegać fosforylacji. Glukokinaza aktywuje się przy dużych stężeniach glukozy. Jak to należy interpretować? Jeśli trafia się glukoza jako ładunek energetyczny z przewodu pokarmowego po posiłku w pierwszym rzędzie ulega aktywacji heksokinaza i ona fosforyluje glukozę, jeśli jeszcze pozostanie wysokie stężenie glukozy to wówczas pod wpływem insuliny glukokinaza się aktywuje i dopycha tą glukozę do wnętrza komórki fosforylując ją żeby nie uciekła i to jest przejaw działania insuliny na kom. wątrobową. Oporność wątrobowa na działanie insuliny to może być niezdolność do aktywacji glukokinazy i wtedy część glukozy pozostaje nam w osoczu.

Teraz w telegraficznym skrócie przebrniemy przez kilka szlaków metabolicznych, którym podlega glukoza.

Glikoliza - spalanie glukozy proces energetycznie mało wydajny, z tego wynika, że może być wykorzystywany wyłącznie w sytuacjach krytycznych, ale ma jedną zaletę. Mimo, że jest mało energodajny, to może zachodzić w warunkach beztlenowych. Kiedy zachodzi glikoliza? Wtedy kiedy nie ma dostępu tlenu a w warunkach dostępu tlenu mogą być spalane kwasy tłuszczowe, czyli glikoliza zachodzi w warunkach niedoboru tlenowego. O długu tlenowym można mówić tylko w tych komórkach, które normalnie mają metabolizm tlenowy, ale w warunkach kryzysowych tlenu nie mają. Jest pewna grupa kom., które nie mają metabolizmu tlenowego (erytrocyty) tam glikoliza zachodzi zawsze jako jedyne źródło wykorzystania glukozy, czyli główne bo 90 - 95% dla uzyskania energii. Jeśli w komórce jest wyłącznie metabolizm beztlenowy to glikoliza przebiega do końcowego produktu jakim jest mleczan, natomiast jeśli glikoliza zachodzi w warunkach tlenowych, tak się dzieje w ośrodkowym układzie nerwowym, który wykorzystuje energię wyłącznie ze spalania glukozy stąd tam jest transport niezależny od insuliny, czyli GLUT 1 to wówczas biegnie szlak metaboliczny do pirogronianu, a pirogronian nie przekształca się w mleczan tylko wchodzi do cyklu Krebsa takie spalanie dostarcza znacznie więcej energii niż glikoliza w warunkach beztlenowych.

GDP

J₂

FGP

ATP

ADP

F 1,6 P

PGA DHAP

Pi

NAD⁺

NAD + H⁺

NAD⁺

1,3 difosfoglicerynian

ADP NADH + H⁺

ATP pirogronian mleczan

3 fosfoglicerynian

2 fosfoglicerynian

--> fosfoenol pirogronianu[Author:ZBDiK]

ADP

ATP

pirogronian

Podstawowe dwa etapy w glikolizie to:

1. Wytworzenie fosfotrioz, czyli fosfodihydroksyacetonu i aldehydu 3 fosfoglicerynowego. Dalszy szlak metaboliczny ulega duplikacji, bowiem każda z fosfotrioz ulega przemianie metabolicznej, albo do pirogronianu, albo do mleczanu, czyli wszystko co dalej wkładamy lub uzyskujemy musimy mnożyć razy 2.

2. Drugi etap mamy od powstania fosfotrioz

W pierwszym etapie powstał nam glukozo 6 fosforan (Glu-6-P), następnie ulega on przekształceniu - izomeryzacji do fruktozo 6 fosforanu - tu musimy włożyć energię i mamy enzym fosfofruktokinazę, tu się odbywa kluczowy etap regulacji glikolizy, takie „wąskie gardło” w glikolizie. Następnie mamy aldolazę fruktozo 1,6 difosforanową, która generuje nam te dwie fosfotriozy: fosfodihydroksyaceton i aldehyd 3 fosfoglicerynowy. Jedna w drugą przechodzi i dalej to co się dzieje dla każdej z nich oddzielnie dzieje się razy 2.

Drugi etap od powstania fosfotrioz, mamy aldehyd 3 fosfoglicerynowy i enzym dehydrogenaza aldehydu 3 fosfoglicerynowego, to jest z kolei drugie „wąskie gardło” bo na nim jeśli nie sprawny jest mechanizm regeneracji NAD-u to glikoliza się zatrzyma. Mianowicie jest to enzym, który jako koenzymu używa NAD, on się redukuje i wszystko tak trwa dopóki dostępny jest NAD, który musi się zregenerować, sprawa jest prosta jeśli jest sprawny układ mitochondrialny łańcucha oddechowego. Jeśli natomiast są warunki beztlenowe musi nam się zredukować jakiś związek i to jest wyjaśnienie dlaczego kończy nam się zabawa w warunkach beztlenowych na mleczanie. Pirogronian przy udziale dehydrogenazy mleczanowej redukuje nam się do mleczanu, odtwarza się NAD i wszystko może trwać dalej i mamy 1,3 difosfoglicerynian, 3 fosfoglicerynian, kinazę glicerynianową. Uzyskujemy ATP ponieważ są dwie fosfotriozy potrzebne są dwie cząsteczki ATP i mamy drugi enzym kinaze pirogronianową gdzie uzyskujemy kolejne dwie cząsteczki ATP 2+2=4 ale wcześniej dwie cz. ATP musieliśmy włożyć w etapie przed wytworzeniem fosfotrioz 4-2=2, jedną na fosforylację glukozy do glukozo 6 fosforanu, drugą do powstania 1,6 difosfo fruktozy. W warunkach beztlenowych mamy zysk 2 cz. ATP. Czasem się zdarza defekt enzymatyczny, który można wykryć w krwinkach czerwonych, mianowicie wrodzony defekt kinazy pirogronianowej, kinazę pirogronianową w skrócie określa się PK, i wówczas co się dzieje? Jeśli jest to defekt pełny to jest on letalny, albo następuje obumarcie w życiu płodowym, albo krótko po urodzeniu. Przyczyna tego zjawiska jest taka: skoro nie wytworzył nam się pirogronian to nie może tym samym przy udziale dehydrogenazy mleczanowej ulec regeneracji zredukowany NADH(H⁺). Prawda? bo tu jest pirogronian, redukuje do mleczanu, wytwarza nam się NAD. Reakcja zatrzymuje się w tym miejscu ustaje glikoliza, a bez glikolizy erytrocyty nie mogą funkcjonować bo glukoza w nich jest w ten sposób katabolizowana. Daje to efekt letalny w postaci niedoboru kinazy pirogronianowej. Jeśli wszystko odbywa się w warunkach beztlenowych to regeneracja NAD-u dla dehydrogenazy aldehydu 3 fosfoglicerynowego musi się odbywać głównie poprzez przemianę pirogronianu w mleczan, który jest końcowym produktem wraz z dwoma molami ATP. Natomiast jeśli wszystko odbywa się w warunkach tlenowych to NADH ulega spaleniu w łańcuchu oddechowym. To równocześnie powstały pirogronian wchodzi nam do cyklu Krebsa i globalny zysk jest 38 cz. ATP Regeneracja NAD-u poprzez redukcje pirogronianu do mleczanu nie jest jedynym sposobem regeneracji NAD-u. Jeśli rzecz odbywa się w krwince czerwonej to zredukowany NAD może nam zredukować methemoglobinę do hemoglobiny, przy okazji się utlenić i wówczas glikoliza kończy nam się w erytrocycie na pirogronianie a nie na mleczanie - to ta reakcja nie zajdzie albo mogą być dwa produkty końcowe glikolizy, mleczan i pirogronian w wyniku niecałkowitej redukcji mleczanu do pirogronianu. W mięśniach szkieletowych przemiana następuje poprzez pirogronian do mleczanu i tylko tak, natomiast w warunkach tlenowych dochodzi do przeniesienia równoważników na łańcuch oddechowy, ale tu zwróćmy uwagę. Glikoliza zachodzi w cytozolu, łańcuch oddechowy w mitochondrium, błona mitochondrialna nie jest przepuszczalna dla zredukowanego NAD-u i tu trzeba zrobić mitochondria sposobem, żeby „kupiły” zredukowany NAD. Do tego celu potrzebne są dwie reakcje. Jedna reakcja to redukcja fosfodihydroksyacetonu do glicerofosforanu, a druga to przemiana szczawiooctanu w jabłczan. Po co się wykonuje jeden z tych dwóch ruchów? Po to, że jeśli zredukować fosfodihydroksyaceton do glicerofosforanu dla którego błona mitochondrialna jest przepuszczalna - wówczas on wchodząc do mitochondrium może być utleniony z powrotem do fosfodihydroksyacetonu a równoważniki redukcyjne zostają przeniesione na łańcuch transportu elektronów. Natomiast zredukowany NAD nie potrafi redukować i jest to jego reakcja pośrednia na wprowadzenie go do mitochondrium. Podobna jest funkcja drugiej reakcji, czyli konwersja szczawiooctanu do jabłczanu, jabłczan penetruje przez błonę mitochondrialną tam jest ponownie dehydrogenaza jabłczanowa ale działa w drugą stronę i równoważniki redukcyjne zostają przeniesione wprost na łańcuch oddechowy (zapamiętać). Tak jest w warunkach tlenowych, a w warunkach beztlenowych jest redukcja do mleczanu, a w erytrocytach jest to redukcja methemoglobiny do hemoglobiny - czyli pieczemy dwie pieczenie na jednym ogniu.

1. Redukujemy methemoglobinę, która jak wiadomo ma zmniejszone powinowactwo do tlenu.

2. Uzyskujemy utlenioną formę NAD-u po to żeby dehydrogenaza aldehydu 3 fosfoglicerynowego mogła nam się wprowadzać do glikolizy.

Oprócz „wąskich gardeł” o których wspominałem, które mają funkcje regulatorową mamy trzy reakcje nieodwracalne, musimy je poznać z tego względu, że glikoliza ma swój szlak, który w jakiś sposób ją naśladuje, a który biegnie w drugą stronę i który ma wytworzyć glukozę a w ostateczności glikogen - glukoneogeneza.

Natomiast te reakcje, które muszą być ominięte to jest reakcja kinazy pirogronianowej, która jest reakcją nieodwracalną, reakcja fosfofruktokinazy też jest reakcją nieodwracalną i reakcja przemiany glukozy w glukozo 6 fosforan. I te dwie fosforylacje, w których powstaje fosfotrioza, zachodzą przy udziale heksokinazy ewentualnie glukokinazy... działaniem fosfofruktokinazy... działaniem kinazy pirogronianowej.

Regulacja glikolizy następuje na drodze

1. Metabolicznej, czyli na drodze powstałych produktów.

2. Stanu metabolicznego komórki.

3. Na drodze hormonalnej.

Wspomniane „wąskie gardło” regulatorowe najważniejszy etap regulatorowy w glikolizie to jest działanie fosfofruktokinazy 1. Jest to enzym przekształcający fruktozo 6 fosforan w fruktozo 1,6 difosforan. Na drodze metabolicznej, czyli przez powstałe produkty jest hamowane przez ATP i cytrynian. Dlaczego? W glikolizie uzyskujemy energię, skoro energii w komórce jest dużo, a jest ona pozyskana w wyniku spalania kwasów tłuszczowych to po co uruchamiać spalanie glukozy, która jest mało energetycznie wydajna, a poza tym trzeba je utrzymywać na ciężkie czasy kiedy zabraknie tlenu w komórce - dług tlenowy, no i reakcja staje. Skąd cytrynian? Bo cytrynian jest jednym z produktów pośrednich cyklu Krebsa, skoro zachodzi cykl Krebsa, czyli mamy warunki tlenowe, skrajną głupotą byłoby uruchamiać glikolizę, bo mielibyśmy mało energii, dużo kłopotu i zużycie glukozy. Odwrotna sytuacja jest wtedy kiedy jest AMP, czyli mamy małe tworzenie ATP - wtedy uruchamiamy glikolizę bo widocznie jest deficyt energii w komórce, więc czerpmy ją z glikolizy. Podobna regulacja następuje na poziomie kinazy pirogronianowej, też jest hamowana przez ATP, oraz hamowana jest przez acetylo-CoA, który to przekształca się w pirogronian w mechanizmie dekarboksylacji oksydacyjnej. Ale najważniejsze znaczenie regulacji fosfofruktokinazy 1 mają hormony, a konkretnie zawartość cAMP. Jeśli działają hormony obniżające stężenie c AMP w komórce np. insulina, dochodzi do aktywacji fosfataz, defosforylacji enzymów i spalania glukozy, czyli glikolizy.

PFK₁

Fruktozo 6 fosforan fruktozo 1,6 difosforan

- PFK₂

cAMP

fruktozo 2,6 difosforan

+

H₂O

Jak to się dzieje? Obniżona zawartość cAMP w komórce aktywuje inny enzym fosfofruktokinazę 2, która wprowadza resztę fosforanową w pozycję drugą i powstaje fruktozo 2,6 difosforan i ten związek jest aktywatorem fosfofruktokinazy 1. Insulina działa na komórkę, ma spalać glukozę, poziom glukozy w osoczu ma się obniżać, glukoza wchodzi do komórki zostaje ufosforylowana, wprowadzamy ją na szlak metaboliczny, spada cAMP, aktywuje się fosfofruktokinaza 2 powstaje fruktozo 2,6 difosforan, aktywuje fosfofruktokinazę 1 i „wąskiego gardła” nie ma. Glukoza jest przekształcana w kierunku pirogronianu i wprowadzana do cyklu Krebsa. Odwrotna sytuacja jest gdy działają hormony hiperglikemizujące np. aminy katecholowe wywołują wzrost cAMP wewnątrz kom., jeśli rośnie cAMP następuje aktywacja fosfatazy fruktozo 2,6 difosforanu, czyli enzymu, który degraduje fruktozo 2,6 difosforan, czyli stężenie tego związku ulega obniżeniu i następuje spowolnienie fosfofruktokinazy 1 i to „wąskie gardło” się ujawnia. To jest główny etap regulacji poprzez hormony w całym szlaku glikolizy. Drugi etap o mniejszym znaczeniu - aktywacja glukokinazy w wątrobie pod wpływem insuliny jako dopychanie glukozy do wnętrza kom., ale tak naprawdę mechanizm regulacji glikolizy poprzez hormony to cAMP działający na fosfofruktokinazę 2.

Jedna z reakcji nieodwracalnych - powstają fosfotriozy, następnie spalenie do pirogronianu i to są trzy reakcje nieodwracalne w glikolizie, które jeśli chcemy ten szlak odwrócić w celu pozyskania glukozy, musimy je obejść. Komórką szczególną w zakresie metabolizmu glukozy jest erytrocyt

1. Obligatoryjnie korzysta z glukozy

2. Jest to jedno z miejsc obok neuronu z transportem insulinoniezależnym wg dawnej klasyfikacji - związany z GLUT 1.

Jest to zawsze glikoliza beztlenowa ponieważ erytrocyty nie posiadają mitochondriów. 95% glukozy zużywa glikoliza. Odmiennością jest to, że regeneracja NAD-u nie zawsze musi zachodzić przez przekształcenie pirogronianu w mleczan, może to być redukcja methemoglobiny do hemoglobiny. Czasem może się zdarzyć, że zysk energetyczny równa się zero(0). 5 - 10% glukozy spalane jest w alternatywnym szlaku - cyklu pentozowym. Następuje on po to aby uzyskać zredukowany NAD, bądź NADP do działania reduktazy glutationowej. Jak wiadomo w komórkach, w których jest intensywny metabolizm tlenowy, albo jest dużo tlenu, a w erytrocytach akurat gromadzi się dużo tlenu, powstają aktywne formy tlenu - wolne rodniki. One muszą być redukowane i jest taki enzym - peroksydaza glutationowa. Sens polega na używaniu glutationu do redukcji. Związek utleniający glutation ulegnie zredukowaniu, żeby to wszystko działało w kółeczko forma utleniona glutationu musi się zredukować i jest tutaj enzym reduktaza glutationowa - bardzo wybredny, korzysta wyłącznie z NADPH. Jak glukozo 6 fosforan włączy się w cykl pentozowy zadziała tu dehydrogenaza glukozo 6 fosforanowa, powstaje nam zredukowany NADPH on wspomoże reduktazę glutationową, zredukuje się utleniony glutation, a zredukowany glutation działa z peroksydazą glutationową i neutralizuje wolne rodniki. Jeżeli coś złego dzieje się w cyklu pentozowym, a dzieje się to w sposób nabyty lub wrodzony to efektem jest deficyt zredukowanego NADP, a generalnie deficyt równoważników redukcyjnych dla wolnych rodników, a te rodniki hemolizują erytrocyty. Teraz pora wyjaśnić co oznacza, że mamy zysk energetyczny zero i jak się to może dziać w erytrocycie. Mianowicie w erytrocycie jest alternatywna droga w glikolizie jest to tzw. cykl Rapaporta - Lueberinga. Wówczas w tym miejscu, w którym ma powstać e energia, jest to miejsce działania kinazy glicerynianowej - przemiana 1,3-difosfoglicerynianu -- tu ma powstać energia. Szlak metaboliczny robi zwrot i 1,3-DPG przekształca nam się w 2,3-DPG i od tego związku wraca na szlak glikolizy, ale omija miejsce gdzie powstaje energia.

Kinaza pirogronianowa działa bez przeszkód powstają 2 cząsteczki ATP (po jednej dla każdej fosfotriozy, 2 musieliśmy włożyć na wstępie - heksokinaza i fosfofruktokinaza 2-2=0 i efekt równa się zero). Pominęliśmy etap kinazy fosfoglicerynianowej, czyli przemiany 1,3-DPG w dół zrobiliśmy to po to, żeby coś uzyskać mianowicie pojawienie się 2,3-DPG oznacza przesunięcie się krzywej dysocjacji hemoglobiny w prawo. 2,3-DPG jest ligandem allosterycznym hemoglobiny i powoduje odłączenie tlenu. Przesunięcie krzywej dysocjacji w prawo znaczy, że przy danym ciśnieniu parcjalnym tlenu stopień wysycenia hemoglobiny tlenem w obecności 2,3-DPG jest znacznie niższy niż przy nieobecności. Oznacza to , że oksyhemoglobina oddała tlen tkankom. Odwrotne znaczenie ma przesunięcie tej krzywej w lewo tzn. że saturacja wzrasta, czyli oddawanie tlenu tkankom maleje. Po co wobec tego zrobić coś co sprawi, że tlen łatwiej dyfunduje do tkanek ? Przede wszystkim w stanach hipoksjiw erytrocytach zmienia się metabolizm glukozy żeby wytworzyć ligand, który przesunie krzywą dysocjacji w prawo. Spowoduje to, że więcej tlenu zostanie oddane tkankom. Dalej powstaje pytanie co się dzieje z gromadzącym się kwasem mlekowym. W naszym organizmie występują receptory nocyceptywne, są to receptory, które aktywują się w przypadku obniżenia pH środowiska czyli zakwaszenia. Czynnikiem zakwaszającym pośród związków endogennych jest kwas mlekowy. Efektem pobudzenia nocyreceptorów jest ból. To wyjaśnia czemu osoby uprawiające intensywny wysiłek w warunkach długu tlenowego w pewnym momencie muszą zaprzestać ponieważ bolą je mięśnie. W skrajnym przypadku występuje to u osób z niedokrwieniem kończyn, które przez to, że mają niedokrwione kończyny mają dług tlenowy nie z powodu wysiłku fizycznego tylko w sposób naturalny. Te osoby przechodząc parę metrów muszą się zatrzymać to się nazywa klinicznie chromanie przestankowe, muszą chwilę postać, kwas mlekowy odpłynie z mięśni, wystąpi minimalna perfuzja i mogą wykonać parę kroków dalej. Kwas mlekowy musi ulec przetransportowaniu do miejsc wykorzystania. Tym jedynym miejscem jest kom. wątrobowa i tam z kwasu mlekowego w procesie glukoneogenezy powstaje glukoza, która trafia dalej do mięśnia i w czasie wysiłku fizycznego jest spalana, powstaje kwas mlekowy. Krążenie kwasu mlekowego z mięśni oraz erytrocytów do wątroby i wypływanie z wątroby w przerwach między posiłkami glukozy nosi nazwę cyklu CORICH albo cyklu kwasu mlekowego.

Glukoneogeneza jest to szlak metaboliczny prowadzący do wytworzenia glukozy ze składników niecukrowych. Są to aminokwasy zwane aminokwasami glukogennymi, jest to pirogronian, a pośrednio mleczan, który prowadzi do powstania pirogronianu w tym procesie i wreszcie glicerol, który powstaje z hydrolizy tłuszczów. Pełny zestaw enzymów do glukoneogenezy występuje wyłącznie w wątrobie, niektórzy uważają, że również w nerce, ale ilościowo proces glukoneogenezy nie ma tu większego znaczenia. Tak więc jedynym źródłem glukozy w przerwach między posiłkami czyli w okresie głodu w mechanizmie glukonegenezy jest kom. wątrobowa. Proces przypomina glikolizę poza 3 etapami, mianowicie ominięcie działania kinazy pirogronianowej, fosfofruktokinazy, heko- i glukokinazy. Dotąd mogą prowadzić związki niecukrowe aby powstała glukoza. Część aminokwasów glukogennych kończy swój żywot na pirogronianie. Kwas mlekowy po utlenieniu przez dehydrogenazę mleczanową również przekształca się w pirogronian. Kolejny związek z którego powstaje nam glukoza to są aminokwasy glukogenne, które się katabolizują do szczawiooctanu. Kolejna grupa aminokwasów katabolizuje je do glicerofosforanów, no i wreszcie glicerol, który powstaje z hydrolizy kwasów tłuszczowych kończy swój żywot na fosfotriozach, czyli gdzieś osiada na przystanku pośrednim, natomiast te aminokwasy, których przemiana szkieletu węglowego prowadzi do pirogronianu i szczawiooctanu, przechodzą całą drogę glukoneogenezy. Szczególnym ich źródłem w glukoneogenezie są mięśnie w warunkach głodu. Podczas głodówki w krótkim okresie czasu wyczerpują się rezerwy węglowodanów, przy dodatkowym wysiłku następuje to szybciej. Również nie mogą być spalane tłuszcze, bo one spalają się w ogniu węglowodanów, to jest usprawiedliwienie dla deseru po obfitym posiłku, potem dochodzi do ketoneogenezy. Głodujący zaczyna pachnieć ciałami ketonowymi, dochodzi do sytuacji ekstremalnej, czyli do wykorzystywania białka do celów energetycznych, jest to wyjątkowo złe źródło energii ponieważ samo spalenie białka wymaga dostarczenia energii. Jest to tzw. swoiste dynamiczne działanie białek. Jak to się dzieje? W wyniku rozpadu mięśni uwalniają nam się aminokwasy, ich szkielet węglowy jest spalany i prowadzi do powstania pirogronianu. W warunkach głodu zablokowana jest droga dekarboksylacji oksydacyjnej pirogronianu do acetylo CoA dlatego pirogronian nie wchodzi nam do cyklu Krebsa. Co się z nim dalej dzieje? Przekształca się w wyniku transaminacji w alaninę, ona płynie do wątroby, ponownie ulega transaminacji do pirogronianu i pirogronian daje glukozę w glukoneogenezie, czyli z aminokwasów głownie z alaniny w tzw. cyklu alaninowym powstaje nam glukoza zwłaszcza w okresie głodu - źródłem alaniny są mięśnie a efektem ich zaniki. Przyjrzyjmy się kolejnej reakcji, którą trzeba ominąć. Ponieważ dwie wcześniejsze reakcje, czyli pierwsza i druga patrząc od góry w glikolizie, czyli ufosforylowaniu w pozycji 6 glukozy, przemiana glukozo 6 fosforanu w 1,6 difosforan, to te reakcje drugie odwrotnie biegnące to proste odwrócenie. Inne są enzymy bo są to reakcje nieodwracalne. Ostatnia reakcja, czyli ta która jest katalizowana przez kinazę pirogronianową to jest reakcja, która wymaga dodatkowych reakcji. Dalej pirogronian w wyniku działania karboksylazy pirogronianowej przekształca nam się w szczawiooctan. Pod wpływem karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej przekształca nam się w fosfoenolopirogronian, ale istnieje niebezpieczeństwo, że mogła by nam się odwrócić, mogła by nam tu nastąpić reakcja glikolizy. Czyli zamiast fosfoenolopirogronian wejść do glukoneogenezy automatycznie przekształcił by nam się z powrotem pod wpływem kinazy pirogronianowej w pirogronian. W wątrobie istnieje precyzyjny mechanizm hamujący ten enzym, jest to mechanizm hormonozależny - zależy od cAMP.

Glukoneogeneza ostatecznie dostarczy nam glukozy do osocza, czyli wystąpi zjawisko hiperglikemii i tak zadziałają na aminy katecholowe, tak zadziała glukagon. Są to wszystko te hormony, które hamowały glikolizę, na etapie fosfofruktokinazy 1 i 2. Wtedy kiedy poziom cAMP rośnie, kiedy aktywuje się glukoneogeneza cAMP hamuje kinazę pirogronianową. Gdyby tak się nie działo to w wątrobie wszystko by się kręciło w kółko, kinaza prowadziła by do powstania pirogronianu, karboksylaza pirogronianowa do szczawiooctanu, karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa odtwarzała by nam PEP. Zablokowanie przez cAMP prowadzi do skierowania fosfoenolopirogronaianu do glukoneogenezy. Jest to jedna z ważniejszych regulacji hormonalnych w zakresie glukoneogenezy - modyfikacja posttranslacyjna, bo jest to zmiana sprawności katalitycznej enzymu, bo tak naprawdę ważniejsze są modyfikacje hormonalne glukoneogenezy na drodze syntezy białek enzymatycznych de novo.

Szczawiooctan

CO₂ PEP CK GTP ADP + Pi karboksylaza

pirogronianowa

GDP ATP

PEP Pirogronian

glukoneogeneza

Glukoza

Cykl pentozowy. Najpierw musi nam powstać glukozo 6 fosforan, następuje wciągnięcie go w szlak przemian. Po co następuje? W tych komórkach, które wymagają pentoz dochodzi do ich wytworzenia, w tych komórkach, w których potrzebne są równoważniki redukcyjne tzw. syntez redukcyjnych - jest to synteza steroidów, kwasów tłuszczowych. Kora nadnerczy, jajnik, jądro, tkanka tłuszczowa, gruczoł sutkowy w okresie laktacji, erytrocyty celem pozyskania NADPH dla reduktazy glutationowej i wątroba to miejsca, w których zachodzi cykl pentozowy. Jakie przemiany zachodzą w komórce wątrobowej? Wszystko zależne jest od stosunku stanu energetycznego organizmu do przyjmowanych posiłków. W okresie międzyposiłkowym - w okresie głodu dominującym procesem metabolicznym w wątrobie jest glukoneogeneza. Po to aby dostarczyć glukozę do osocza niezbędną mózgowi do pracy, czyli dochodzi do wytworzenia toru metabolicznego prowadzącego do wytworzenia glukozy, natomiast w okresie po posiłku, czyli w stanie absorbcji, następuje skierowanie glukozy do tworzenia glikogenu, czyli dominującym procesem jest glikoneogeneza.

No i teraz zobaczymy jak to jest precyzyjnie regulowane. Synteza glikogenu. Zachodzi głównie w dwóch miejscach, mianowicie w wątrobie i w mięśniach szkieletowych, ale po co innego zachodzi w wątrobie, a po co innego zachodzi w mięśniach szkieletowych. W wątrobie zachodzi po to by w okresach między posiłkami można było zaktywizować glikogenolizę i żeby glikogen był źródłem glukozy dla organizmu, czyli jest magazynem glukozy, który można uruchomić. Do tego aby można było glukozę uwolnić z glikogenu potrzebny jest kluczowy enzym glukozo 6 fosfataza, to jest enzym, który działa przeciwstawnie do hekso lub glukokinazy. Następuje degradacja glikogenu, powstaje glukozo 6 fosforan i enzym glukozo 6 fosfataza uwalnia nam wolną glukozę do osocza, czyli uwalnia tą kulę która była do nogi przywiązana i zgodnie z zasadami dyfuzji ułatwionej zgodnie z transportem stężeń uruchomienie glukozy wewnątrz komórki powoduje że ona wypływa z komórki wątrobowej. W mięśniu szkieletowym glikogen służy do pozyskania energii. Powstaje glukozo 6 fosforan, ale w mięśniu szkieletowym nie ma glukozo 6 fosfatazy, czyli mięśnie nie mogą dostarczyć glukozy do osocza, wobec czego jedyna rzecz jaka może się zdarzyć to spalenie glukozo 6 fosforanu, czyli jedyny kierunek wykorzystania glikogenu w mięśniach to jest wpuszczenie go w glikolizę, tylko celem uzyskania energii. W wątrobie jest to źródło glukozy, w mięśniu jest to źródło energii do spalenia w glikolizie. Niewielka ilość glikogenu znajduje się również w nerce, ale nerka nie jest źródłem glukozy tak jak wątroba. Cała synteza glikogenu zachodzi od pewnego etapu, który jest wspólny dla wszystkich procesów, czyli trzeba wprowadzić najpierw glukozę do komórki, ufosforylować ją, następnie działa enzym fosfoglukomutaza i powstaje z glukozo 6 fosforanu, glukozo 1 fosforan, następnie glukoza musi przyjąć formę aktywną, powstaje UDP glukoza i następnie poprzez przyłączanie primera glikogenu, następuje wydłużanie glikogenu na długość. Podobnie jak skrobia jest to cukier rozgałęziony i w momencie kiedy uzbiera się już trochę linearnie przyłączonych jednostek (min. 6), dochodzi do głosu tzw. enzym rozgałęziający, który tworzy wiązanie 1,6 glikozydowe i następuje rozgałęzienie. Dokładnie przebiega to wszystko w drugą stronę podczas glikogenolizy, kiedy po odcięciu określonej liczby wiązań 1,4 glikozydowych powstaje fragment 4-o cukrowy, wówczas następuje przeniesienie na kolejny łańcuch, trzy cząsteczki zostają przeniesione a jedna pozostaje i następuje hydroliza wiązania 1,6 glikozydowego, likwiduje efekt rozgałęzienia. W patologii człowieka występują takie glikogenozy, są to choroby warunkowane genetycznie, spowodowane defektami enzymów w syntezie i degradacji glikogenu. Jest kilka typów tych chorób, najczęściej występuje choroba von Gierkego, czyli glikogenoza typu pierwszego. Teraz co się dzieje jak mamy taką glikogenozę? Jeśli jest defekt enzymów, które rozgałęziają, czyli glikogen jest wówczas linearny zamiast rozgałęzionego to jest kłopot żeby go pomieścić w komórce i w efekcie dochodzi do zmian zwyrodnieniowych komórki, często dotyczy to wątroby, albo mięśni. W przypadku wątroby dochodzi do marskości wątroby, w przypadku mięśni dochodzi do dystrofii mięśni. Ale teraz jak sobie uświadomimy po co glikogen jest, a defektowi ulegają enzymy degradujące glikogen, to w przypadku kom. wątrobowej, jeśli nie możemy pozyskać glukozy z glikogenu to w przerwach między posiłkami będzie nam spadał poziom glukozy, czyli wpadniemy w hipoglikemie. Jeśli dotyczy to mięśni to wtedy glukozo 6 fosforan nie może być spalany w glikolizie, czyli występują zaburzenia w pozyskiwaniu energii. Najcięższa postać choroby von Gierkego, w niej jest deficyt glukozo 6 fosfatazy, czyli tego enzymu, który przekształca glukozo 6 fosforan w glukozę i łatwo zgadnąć, że dana choroba dotyczy wątroby, jest to glikogenoza wątrobowa. Skoro nie ma glukozo 6 fosfatazy w przerwach między posiłkami nie ma wolnej glukozy dostarczanej do osocza i występują hipoglikemie. Jeśli jest to drastyczny niedobór enzymu to choroba kończy się zgonem po kilku dniach od urodzenia. Natomiast jeśli jest to aktywność nieznacznie obniżona to taka osoba musi cały czas cukry proste spożywać po to żeby utrzymywać glikemię na stałym poziomie. Regulacja glikogenolizy i glikogenogenezy odbywa się poprzez zmiany stężenia cAMP w komórce. cAMP jest aktywatorem kinazy białkowej A, a generalnie kinaza białkowa A jest aktywatorem kolejnych kinaz i dochodzi do uruchomienia kaskady kinaz. To oznacza, że pewne białka enzymatyczne będą ulegały fosforylacji i tak się dzieje w przypadku fosfatazy jak i fosforylazy glikogenowej. Enzym fosforylaza glikogenowa to jest enzym, który degraduje glikogen. Fosforylaza glikogenowa jest aktywna jeśli się ją ufosforyluje tzn., że aktywuje się wtedy kiedy rośnie cAMP w komórce, a cAMP rośnie kiedy katecholaminy działają na komórkę, kiedy glukagon działa na komórkę itd. Wtedy dochodzi do aktywacji fosforylacji glikogenu i wtedy następuje degradacja glikogenu i uwalnia się glukoza. Ten proces glikogenolizy ulega aktywacji i równocześnie musi ulec zahamowaniu proces glikogenogenezy, ta sama fosforylacja w przypadku syntazy glikogenowej, czyli enzymu wchodzącego w glikogen, czyli jeśli rośnie cAMP w komórce synteza glikogenu zostaje obniżona. Ponieważ w efekcie działania insuliny dochodzi do obniżenia cAMP w komórce, tym samym fosforylaza glikogenowa będzie w stanie nieaktywnym, czyli insulina hamuje glikogenolizę, a równocześnie będzie aktywna syntaza glikogenu, bo nie będzie ufosforylowana, czyli insulina aktywuje glikogenogenezę.

Dwa słowa o dwóch cukrach:

1. Galaktoza - trafia do naszego organizmu z cukrem mlecznym, czyli laktozą (mleko) i musi być wciągnięta w przemianę glukozy.

Galaktoza

ATP

Galaktokinaza

ADP + Pi

Galaktozo 1 fosforan

UDP glukoza

transferaza UDP epimeraza

urydylowa galaktozowa

UDP galaktoza Galaktozemia - defekt

Glukozo 1 fosforan

Jak to się dzieje? W pierwszym etapie działa na galaktozę galaktokinaza tj. swoisty enzym występujący w wątrobie, który wprowadza resztę fosforanową w pozycję pierwszą i powstaje galaktozo 1 fosforan, związek silnie toksyczny. Uszkadza kłębuszki nerkowe, soczewkę oka i erytrocyty. Dlatego szybko musi być włączony w dalsze przemiany metaboliczne. Przy udziale urydylotransferazy UDP - glukoza przerzuca to UDP na galaktozę, powstaje UDP - galaktoza i uwalnia się glukozo 1 fosforan. Jest on wykorzystywany, albo w przekształceniu w glukozo 6 fosforan i wciągnięty do glikolizy, albo w cykl pentozowy, a najczęściej glukozo 1 fosforan zostaje wciągnięty w syntezę glikogenu. Powstała UDP - glukoza zostaje wciągnięta w przemianę glikogenu przy udziale epimerazy. UDP - galaktoza przekształca się w UDP glukozę i galaktoza zostaje wciągnięta, albo w glikolizę, albo w glikogenogenezę co sumarycznie prowadzi do powstania glukozy. Powstała nam UDP galaktoza - epimeraza - UDP glukoza i zostaje wciągnięta w glikogenogenezę. To samo spotyka glukozo 1 fosforan, przy udziale UTP przekształca się w UDP glukozę i to samo go czeka. Albo przekształca się w glukozo 6 fosforan i wciągnięty jest, albo w glikolizę, albo w cykl pentozowy, albo glukozo 6 fosfataza powoduje uwolnienie glukozy. jeśli jest niedobór urydylo transferazy występuje galaktozemia, (lubię o to pytać).

2. Fruktoza - składnik sacharozy.

Fruktoza

heksokinaza

fruktokinaza

Fruktozo 6 fosforan

Frktozo 1 fosforan

Aldolaza fruktozo - monofosforanowa

Aldehyd glicerynowy

Może podlegać działaniu heksokinazy i wtedy powstanie nam fruktozo 6 fosforan, ale powinowactwo fruktozy do heksokinazy jest niewielkie. Fruktoza ma swój enzym podobnie jak galaktoza, mianowicie fruktokinazę i ona fosforyluje w pozycji 1. Dalej metabolizm podobny jest jak w przypadku fruktozo 1,6 difosforanu w glikolizie. Tu była aldolaza fruktozo 1,6 difosforanu, a tu jest aldolaza fruktozo monofosforanowa. Główny tor metaboliczny biegnie do powstania fosfodihydroksyacetonu, oraz aldehydu glicerynowego, z tego wynika, żeby wciągnąć aldehyd glicerynowy do przemian glikolizy to trzeba go ufosforylować odpowiednią kinazą. Został nam jeszcze jeden szlak metaboliczny dotyczący fruktozy, mianowicie szlak uronowy. Znowu glukoza weszła do komórki, powstał nam glukozo 6 fosforan, przy użyciu fosfoglukomutazy powstał glukozo 1 fosforan. Nastąpiło powstanie aktywnej glukozy, czyli UDP glukozy i tu działa enzym dehydrogenaza UDP glukozy i powstaje kwas UDP glukuronowy. Służy do sprzęgania różnych związków nierozpuszczalnych - stają się one przez to rozpuszczalne w wodzie, mogą być wydalone z żółcią lub moczem. Dzieje się to w wątrobie, najlepiej znany związek to bilirubina. Również leki mogą ulegać glukuronizacji - biotransformacja ksenobiotyków. Druga rzecz do której mogą być wykorzystane glukuroniany to jest synteza cukrów złożonych - glikozaminoglikanów, jak również synteza tłuszczów złożonych. Inne znaczenie - kwas glukuronowy przekształca się poprzez kwas gulonowy i gulonolakton do kwasu askorbinowego - ale nie u człowieka i tu powstaje blok metaboliczny.

Regulacja glikemii. Następuje przede wszystkim na drodze hormonalnej, dominują hormony hiperglikemizujące. Mamy tylko jeden hormon hiperglikemizujący i dlatego w przypadku jego deficytu występuje hiperglikemia, rzadko występuje u nas hipoglikemia. Hipoglikemia jest bardziej niebezpieczna bo bezpośrednio prowadzi do śmierci, natomiast hiperglikemia prowadzi do śmierci z pewnym opóźnieniem. Glukagon, aminy katecholowe - to wszystko działa przez cAMP. Glikokortykoidy dla których wzrost cAMP jest nieswoisty a następuje tu głównie ekspresja genów kodujących enzymy glukogenogenezy. Hormony tarczycy również należą do hiperglikemizujących, a jedynym hormonem hipoglikemizującym jest insulina. Insulina wykazuje kilka punktów uchwytu w zakresie gospodarki węglowodanowej, przede wszystkim jest to wzrost transportu dokomórkowego glukozy w następstwie aktywacji syntezy i transportu dobłonowego GLUT4. Dalej aktywuje tory metaboliczne, które prowadzą do utylizacji glukozy, czyli albo do spalania, albo do oszczędzania. Tzn. aktywacja glikolizy, główny punkt uchwytu to fosfofruktokinaza 1, drugi to glukokinaza, aktywacja cyklu pentozowego, aktywacja glikogenogenezy poprzez aktywację syntazy glikogenowej. Dalej powstały pirogronian ulega przemianie w acetylo CoA, czyli może być kompletnie spalony w cyklu Krebsa, natomiast procesy, które prowadzą do wzrostu stężenia glukozy, albo w wyniku uruchomienia magazynów, albo syntezy de novo, tzn. glukoneogeneza i glikogenoliza poprzez obniżenie cAMP w komórce ulega zahamowaniu. Oprócz wpływu na gospodarkę węglowodanową insulina istotne działanie na inne przemiany np. aktywacje transportu aminokwasów, czyli działanie, anaboliczne w zakresie gospodarki lipidowej przyspieszające katabolizm lipoprotein osocza, oszczędzanie białek.

Następne substancje to są hormony hiperglikemizujące glukagon, aminy katecholowe, mechanizm działania to aktywacja glikogenolizy - to główny punkt uchwytu poprzez wzrost cAMP i równocześnie hamowanie glikolizy na etapie fosfofruktokinazy 1 poprzez obniżenie stężenia fosfofruktokinazy 2.

Hormon wzrostu działa hiperglikemizująco chociaż efekty działania są dwojakie. Wyróżnia się tzw. efekt wczesny, który występuje podczas jednorazowego podania hormonu, lub w krótkim okresie po podaniu hormonu wzrostu, jest to efekt hipoglikemizujący, manifestuje się on w ten sposób, że dochodzi do wzrostu transportu dokomórkowego glukozy, czyli stężenie glukozy w osoczu ulega obniżeniu. Natomiast dominujący wpływ to jest działanie antagonistyczne w stosunku do insuliny (efekt późny), następuje w kilka do kilkunastu godzin po iniekcji hormonu wzrostu, lub w przypadku ciągłego wydzielania efekt hiperglikemizujący związany jest ze wzrostem cAMP, czyli aktywacją glikogenolizy, ale równocześnie z syntezą inhibitorów insuliny. Glikokortykoidy również wykazują działanie hiperglikemizujące, jako efekt swoisty i nieswoisty. Jeśli chodzi o efekt swoisty, to dochodzi do zmniejszenia powinowactwa insuliny do receptora, jest to efekt wczesny, oraz wzrostu glukoneogenezy - efekt późny. Ponieważ glukoneogeneza zabiera trochę czasu, potrzeba kilku godzin aby sygnał odpowiedzi dotarł do jądra komórkowego. Wczesny efekt nieswoisty - wzrost cAMP, to uzasadnia czemu w hipoglikemii podaje się pacjentom sterydy dożylnie, nie czekając na kilkunastogodzinny efekty, tylko żeby był szybki efekt.

Hormony tarczycy mają efekt hiperglikemizujący globalnie, a na niego składają się dwa efekty przeciwstawne: Efekt hiperglikemizujący - efekt późny, charakteryzujący się zwiększeniem uwrażliwienia tkanek na działanie insuliny, czyli wzrost dokomórkowego transportu glukozy. Efekt hiperglikemizujący wynika z kilku działań. Jednym z działań jest wzrost wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego, to jest łatwe klinicznie do udowodnienia, u osób u których wykonuje się test doustnego obciążenia glukozą. U osoby z nadmiarem hormonów tarczycy następuje gwałtowny wzrost stężenia glukozy tj. glikemia spowodowane wzrostem transportu z jelita glukozy. Duże stężenie uzyskiwane jest w wyniku aktywacji glukoneogenezy i hamowania glikoneogenezy, czyli nie jest glukoza wpychana do wątroby i tam magazynowana, ale u takiej osoby z nadczynnością jak się decydujemy robić ten test to trzeba być bardzo ostrożnym, bo wspomniany przeze mnie efekt późny, czyli wzrost wrażliwości tkanek wątrobowych na działanie insuliny, może spowodować w końcowej fazie testu na obciążenie doustne hipoglikemie. Dlaczego? Duże stężenie glukozy spowodowało wyrzut insuliny, tkanki uwrażliwione na działanie insuliny więcej nam jej zjadły i występuje hipoglikemia. Zwróćmy teraz na poszczególne etapy na poziomie których glikemia jest kontrolowana: wchłanianie z jelita, stosowanie pewnych leków typu glikozydy nasercowe, zaburza wchłanianie. Dalej utylizacja tkankowa glikemia jest wypadkową procesów magazynowania glukozy lub jej utylizacji tzn. glikogenogeneza i glikoliza obniża nam glikemię, natomiast glukoneogeneza i glikogenoliza podwyższa glikemię. (te terminy proszę sobie poćwiczyć i się na pamięć nauczyć).

Jak się ma glikemia do odżywiania? Mianowicie cały nasz dzień z punktu widzenia żywienia możemy podzielić na trzy okresy:

1. Okres przyjęcia pokarmu i krótkiego okresu po przyjęciu pokarmu.

2. Okres absorbcji i po absorbcji - wszystko to co się wchłania z naszego układu pokarmowego, gdzieś tam po organizmie krąży - razem 1. I 2. To około 12 h.

3. Okres głodu - około 12 h - w okresie głodu, czyli wtedy kiedy glikemia jest obniżona z trzustki wydzielany jest glukagon, on wpływając na komórkę wątrobową wpływa na wzrost cAMP, czyli następuje uruchomienie glikogenolizy, a ponieważ te magazyny nie są takie duże, to drugie takie działanie to aktywacja glukoneogenezy i w tym stanie następuje zaopatrywanie mózgowia w glukozę. W tym czasie wydzielanie insuliny jest zahamowane. Dalej glukagon działając na tkankę tłuszczową również wywołuje wzrost cAMP, aktywuje lipolizę, czyli uwalniają nam się wolne kwasy tłuszczowe, które też płyną do wątroby i dostarczają --> na[Author:ZBDiK] energii w okresie głodu. Równocześnie z uwalnianymi wolnymi kwasami tłuszczowymi uwalniany jest glicerol (hydroliza tłuszczu obojętnego), a glicerol wchodzi nam w glukoneogeneze, czyli dostarcza nam kolejnych cząsteczek glukozy, aby mózg cały czas był zaopatrywany. Wolne kwasy tłuszczowe płynąc do mięśni dają energię między posiłkami, pod warunkiem, że zbyt intensywnie nie uprawiamy wtedy wysiłku fizycznego. Dalej w okresie głodu jeśli --> dłużej trwa [Author:ZBDiK] z mięśni zaczynają się uwalniać aminokwasy, głównie alanina, również dopływa do wątroby i razem z glicerolem daje pule z której w mechanizmie glukoneogenezy jest sytetyzowana glukoza. Można powiedzieć, że w okresie głodu mechanizm jest nastawiony na pozyskiwanie glukozy na drodze glikogenolizy aktywowanej przez glukagon, a następnie na drodze glukoneogenezy pochodzących z mięśni glicerolu, aminokwasów, oraz pirogronianu i mleczanu. Po to żeby glukoza zabezpieczała pewną homeostazę w pracy OUN.

Ad 1. Przyszła pora na jedzenie. To jest istotne, że jabłko podajemy drogą doustną, a nie dożylną. Jak się okazuje ten sam bodziec pokarmowy wywołuje znacznie większy wyrzut insuliny niż po podaniu dożylnym. To mogło by się wydawać absurdalne. Dlaczego? Mianowicie zanim glukoza dopłynie do trzustki to już z przewodu pokarmowego trzustka dostaje sygnały „jedzenie jest już w przewodzie pokarmowym”, jest to grupa różnych hormonów jelitowych, bowiem jest taki hormon jak enteroglukagon, GEP, VIP, peptyd jelitowy. Ta droga hormonalna sygnalizuje trzustce, że ma się spodziewać za chwilę rzutu glukozy, ten etap jest bardzo ważny, bowiem następuje rzut insuliny zanim dojdzie glukoza do trzustki. Pierwszy pik wydzielenia insuliny jest związany z prawidłowym --> funkcjonowanie[Author:ZBDiK] osi jelitowo - trzustkowej i uprzedzając bieg wypadków najczęstszej patologii cukrzycy mianowicie w cukrzycy typ 2, a na cukrzyce typ 2 choruje 90% wszystkich chorych na cukrzyce, ten pik ulega amputacji, trzustka nie wydziela w tym mechanizmie insuliny. Póki nie zobaczy glukozy to nie wydzieli. Co się stanie jeśli insuliny nie wydzieli. Insulina przede wszystkim --> insulina[Author:ZBDiK] aktywuje glukokinazę w wątrobie, czyli wątroba nie jest zdziwiona dużym stężeniem glukozy, to szybko upycha glukozę w komórce, czyli nie mamy --> hiperglikemi [Author:ZBDiK] zbyt gwałtownej po posiłku. Co się dzieje jeśli tego piku nie ma? Leje się glukoza do osocza osiągając bardzo wysokie stężenia i wtórnie powoduje bardzo gwałtowny wyrzut insuliny, czyli występuje zjawisko nazwane hiperinsulinemią. U osoby, która ma ten pik prawidłowo zachowany, dalszy rzut insuliny już w odpowiedzi na bodziec glukozowy jest zrównoważony. Insulina u osoby zdrowej jest wydzielana dwufazowo.

Ad 2. W okresie resorbcyjnym zaczyna się wydzielać insulina i ona musi doprowadzić do ważnego zjawiska w wątrobie, musi mianowicie zahamować glukoneogenezę (aktywną podczas głodu). Jeśli jest defekt wydzielenia insuliny w tym właśnie etapie to mówi się o oporności na insulinę wątroby. Pomimo, że glukoza jest już w przewodzie pokarmowym to wątroba dalej jest w fazie glukoneogenezy, jest podwójny efekt hiperglikemii posiłek + glukoneogeneza. Płynie sobie glukoza do wątroby. W wątrobie musi być zaktywowana glikogenogeneza, czyli gromadzenie w formie glikogenu, natomiast tej glukozy co nie zje wątroba dociera do OUN. Natomiast zahamowaniu ulega uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z tk. tłuszczowej. Co w zamian? Ponieważ posiłek rzadko kiedy jest glukozowy to równocześnie dochodzi do wzmożonego trawienia tłuszczów i w tym czasie metabolizm zostaje przestawiony na zużywanie tłuszczów. Insulina oszczędza glukozę, włącza spalanie glukozy, tłuszcz zaczyna być odkładany, a to co nie zostanie odłożone zostanie wykorzystane w formie spalenia.

Cukrzyca znana jest od tysięcy lat. Pierwsze opisy pochodzą z przed 1500 lat z papirusa Ebersa i nazwa łacińska diabetes mellitus (cukrzyca) znaczy słodkie przeciekanie. Natomiast punktem zwrotnym w badaniach nad cukrzycą to był rok 1889 kiedy Milkowski wykroił trzustkę psa i zobaczył, że on też słodko przecieka, czyli wydala ogromne ilości moczu słodkiego, bo do roku 1889 nie łączono trzustki z cukrzycą, uważano że są to czary, wiatr. Drugi punkt zwrotny to wtedy, kiedy zdolni studenci stwierdzili, że wyciąg trzustki podawany zwierzęciu, które nie ma trzustki przywraca prawidłową glikemię. Dalej to następny krok w roku 1922. Potem już potoczyło się gładko. Jeszcze do niedawna insulina była izolowana z trzustek zwierzęcych dziś uzyskiwana jest drogą inżynierii genetycznej. Do roku 1922 cukrzyca była ostrą chorobą, która w przeciągu kilku tygodni kończyła się zgonem. Współczesna klasyfikacja (do przyswojenia) mówi o cukrzycy typu 1 (arabską cyfrą), cukrzycy typu 2 (też już nie wolno pisać rzymską cyfrą), inne typy spowodowane np. wycięciem trzustki, nowotworem typu pheochromocytoma i wydzielają się katecholaminy, ciążą (cukrzyca ciężarna). Jeśli by przyjąć, że typy 1, 2 to 100% to cukrzyca nowotworowa to 5 - 10%, a ciążowa to 90 - 95%. Chory na cukrzycę typu 1 jest chudy, słaby, zmęczony, choroba rozpoczyna się w młodym wieku, często u dzieci, niektórzy przypuszczają, że to są osoby, które mają specyficzny układ antygenów HLA, mogą być też mutacje antygenów w komórkach beta trzustki. Komórki są niby prawidłowe ale nie wydzielają insuliny, a sam proces wydzielenia jest skomplikowany. Bardzo ważna rola to jest działanie czynników uszkadzających komórki beta trzustki np. wirusy, epidemia zapadalności na cukrzycę jest większa u dzieci w okresie infekcji górnych dróg oddechowych, najbardziej patogenny jest wirusy grupy --> coxacki[Author:ZBDiK] e. Ale szczyt zachorowań występuje jesienią i zimą, podczas jakiejś banalnej infekcji, a wszystko zależy od predyspozycji genetycznej. Tu mamy pokazany naciek limfocytów, które w mechanizmie autoagresji niszczą kom. beta trzustki. Inaczej wygląda osoba z cukrzycą typu 2, większość pacjentów jest otyła, choroba rozpoczyna się w wieku późniejszym, często występuje w rodzinach, czyli predyspozycja genetyczna jest znacznie silniejsza niż cukrzycy typu 1, czynniki środowiskowe, obżarstwo, siedzący tryb życia prowadzący do otyłości i wystąpienie oporności tkanek na działanie insuliny. Niektórzy przypisują zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego, zaraz wyjaśnię w jakim mechanizmie, w krajach rozwijających się rośnie z roku na rok częstość cukrzycy. Dlaczego? Matka, która ma 20 (+-5), dorastała w warunkach względnej nędzy, ale teraz kapitalizm i ludzie nie są przyzwyczajenie do frykasów i nagle się okazuje, że ich trzustka wymięka i w efekcie takie dziecko już w okresie życia płodowego nie jest przystosowane do napływu takiej ilości węglowodanów (cukry proste - słodycze). Teraz jedna ważna do zapamiętania rzecz, cukrzyca typ 1 jest związana z bezwzględnym brakiem insuliny. W cukrzycy typu 2 są dwie rzeczy. Po pierwsze jest oporność tkanek na działanie insuliny (będziemy się szczegółowo zajmować diagnostyką stanu insulinooporności), a z czasem dochodzi również do defektu kom. beta, czyli na początku mamy nadmiar insuliny bo jest oporność tkanek na insulinę i trzeba ten opór pokonać, z czasem trzustka nie jest w stanie sobie poradzić z oporem i występuje defekt kom. beta trzustki, pojawia się niedobór insuliny. Przypominam jeszcze raz, że u osoby z prawidłową kom. beta następuje pod wpływem bodźca glukozowego włączenie glukozy do przemian metabolicznych, uzyskanie ATP, zamknięcie kanałów, wpuszczenie Ca, wydzielenie insuliny. U osoby z cukrzycą typ 2 następuje amputacja tego piku, tu jest główny defekt w wydzielaniu i tu nie ma wzrostu wydzielania, natomiast glukoza sobie płynie do trzustki i wywołuje gwałtowny wzrost z czasem - mamy hiperinsulinemię. Zaburzenia trzustki mogą być ostre i przewlekłe ale o tym na biochemii narządowej. Dawniej umierało się na powikłania ostre - powikłania cukrzycy typu 1, czyli tam gdzie nie ma insuliny, to może być śpiączka ketonowa, mleczanowa, hiperosmotyczna. Powikłania przewlekłe to są takie na które obecnie ludzie umierają i to są powikłania cukrzycy typu 2, są to zmiany na dnie oka i w nerkach, które noszą nazwę mikroangiopatii, efektem tego jest ślepota i niewydolność nerek, oraz powikłania o typie makroangiopatii, dotyczące dużych naczyń krwionośnych i to jest przyspieszony proces miażdżycowy. Trzecie powikłania to jest neuropatia, czyli uszkodzenie nerwów obwodowych.

Dlaczego rozwijają się powikłania przewlekłe? Głównym czynnikiem jest hiperinsulinemia, wydaje się absurdalne, że nadmiar hormonów może wywoływać zaburzenia, a nie hipoglikemie, właśnie przyczyną jest oporność tkanek na działanie insuliny i hiperglikemia (dwie ważne przyczyny).

Hiperglikemia - jeśli glukoza nie jest prawidłowo wprowadzana do komórki wówczas wchodzi na boczne szlaki, pierwszy ważny szlak to szlak poliolowy, w tym szlaku dochodzi do syntezy sorbitolu, on gromadzi się w nerwach obwodowych, wywołuje wzrost ciśnienia osmotycznego i do nerwów obwodowych zaczyna być ściągana woda, i szlak trafia te nerwy, to jest przyczyna neuropatii. W przypadku hiperglikemii dochodzi do aktywacji szlaku cyklooksygenazowego i wreszcie dochodzi do nieenzymatycznej modyfikacji białek, którą w odróżnieniu od enzyamtycznej nie nazywamy glikozylacją tylko glikacją. Najważniejszym powikłaniem glikacji jest powstanie związków, które wspólnie nazywamy AGE (Advanced Glication End Products) (było w zeszłym semestrze), które mają swoje receptory w różnych komórkach, głównie w krwinkach białych. Pobudzenie tego receptora powoduje eksplozje tlenową z uwalnianiem wolnych rodników, a oprócz tego produkty zawansowanej glikacji, powodują ekspresje molekuł adhezyjnych na powierzchni śródbłonka i następuje przenikanie kom. krwi, krwinek białych do ściany naczyniowej, czyli odczyn zapalny ściany prowadzący do miażdżycy. Nie zawaham się stwierdzić, że znacznie ważniejsze od działania hiperglikemii jest działanie insuliny w nadmiernym stężeniu. Indukuje proliferacje miocytów, czyli działa jak typowy czynnik wzrostu poprzez obecność receptorów dla IGF-u, następuje wzrost syntezy PDGF-u, następuje zwiększone wydzielanie angiotensyny 2, działa na receptor AT₁, dalej ekspresja molekuł adhezyjnych na śródbłonku, czyli zwiększona penetracja krwinek białych i dalej pod wpływem insuliny kom. mięśni gładkich oraz makrofagi wychwytują w dużej ilości cholesterol, przekształcając się w komórki piankowate.

Pod koniec roku 2000 została zaakceptowana nowa klasyfikacja i nowa diagnostyka cukrzycy, w żadnym z dostępnych państwu podręczników tej klasyfikacji i sposobu diagnozowania nie ma, a my wg tego nowego trybu musimy wymagać, to co nas obowiązuje jest w skrypcie. Historycznie do roku 1979 było pytanie: jest cukier w moczu, czy go nie ma?, jeśli nie było to ok., bowiem ustalono próg glikemii na poziomie 180 mg%, a jest rzeczą wiadomą, że im dłużej trwa cukrzyca, tym bardziej uszkodzone są nerki w efekcie nie przepuszczają 180 ale 200, czyli można mieć bardzo wysoką glikemię i nie mieć cukromoczu. W roku 1979 światowa organizacja zdrowia ustaliła poziom na 140 mg% i tak było aż do roku 1997, kiedy to wprowadzono nowe 126 mg%, ale amerykanie w niektórych sprawach liczą dość mocno pieniądze i lekarze stwierdzili, że FPG (Fasting Plasma Glucose) jest łatwiejszy do przeprowadzenia, mniej kosztowny i bardziej odtwarzalny, niż (Oral Glucose Toleration Test) test doustnego obciążenia glukozą. W roku 1999 zebrało się forum ekspertów europejskich i okazało się, że jeśli zastosować kryteria amerykańskie do populacji europejskiej to 30% osób chorych na cukrzycę uzna się za osoby zdrowe, dlatego w roku 1999, a w Polsce w roku 2000 zaakceptowano normę FPG na 126 mg%, ale w Europie test doustnego obciążenia glukozą jest obligatoryjny nie tak jak w Ameryce. W populacji europejskiej 30% byśmy poświęcili. W europie sposób postępowania jest taki, że jeśli oznaczona o dowolnej porze glikemia przekracza wartość 200, na pewno jest cukrzyca i nie należy tej osoby obciążać żadnymi testami, jest to pewne rozpoznanie. Jeśli jest oznaczona glikemia na czczo i dwukrotnie przekracza 126 mg% to na pewno jest to cukrzyca. Jeśli u osób które mają glikemię poniżej 126 mg% wykonać test doustnego obciążenia glukozą to można wykryć tych co mają cukrzycę, tych co mają nieprawidłową tolerancję glukozy. Przy nieprawidłowej glikemii na czczo trzeba osoby obserwować i stosować prewencje bo inaczej wkrótce rozwiną cukrzycę. Tym to się różni od kryteriów amerykańskich, w Europie dla tych pacjentów, którzy mają glikemię na poziomie 110 - 126 mg% wykonuje się cały ten bajer z testem doustnego obciążenia glukozą. To jest bardzo ważne bo obok zaburzeń gospodarki lipidowej, zaburzenia gospodarki węglowodanowej są najczęstszymi chorobami. Dzisiaj kładziemy na diagnostyczne postępowanie ogromny nacisk. (cała diagnostyka lipidów i węglowodanów w małym paluszku).

z amylozy o łańcuchu liniowym

widzenia

przekształca się

hamuje degradację enzymatyczną

Drugim

mogą to

musi

fosfoenolopirogronian

nam

trwa dłużej

funkcjonowaniem

wykreśl

hiperglikemii

cocsackie

Glukoza

depolaryzacja

K⁺

Ca²⁺

Glukoza

---