FARMAKOKINETYKA, FARMAKODYNAMIKA, INTERAKCJE LEKOWE

FARMAKOLOGIA

(gr. pharmacon - lek, logos - słowo, nauka)

• nauka o działaniu na organizm różnych związków chemicznych i substancji biologicznie czynnych

• zajmuje się właściwościami fizyczno-chemicznymi leku, wpływem leku i mechanizmem działania na organizm, działaniami niepożądanymi i toksycznymi leku

• KIERUNKI: farmakodynamika, farmakoterapia, farmakologia kliniczna, farmakologia doświadczalna, toksykologia, farmakokinetyka

• DZIAŁY: psychofarmakologia, farmakogenetyka, immunofarmakologia, chronofarmakologia, farmakoekonomia

LEK - (ang. drug) każda substancja wywierającą określone działanie, mogące być wykorzystane w leczeniu

RODZAJE DZIAŁAŃ LEKU:

• Przyczynowe (patogenetyczne)

• hamuje proces chorobowy.

• Działanie objawowe

• (lek nie wpływa na proces chorobowy, eliminuje towarzyszące objawy; leki p/gorączkowe, hipotensyjne).

• Substytucyjne (zastępcze)

• (hormony w stanach ich niedoboru).

• Działanie ośrodkowe

• na ośrodkowy układ nerwowy.

• Działanie obwodowe

• na tkanki i narządy poza OUN.

• Działanie ogólne

• na cały organizm.

• Działanie miejscowe

• tylko w miejscu podania.

• Działanie wybiórcze

• wyłącznie na czynność jednego narządu, tkanki lub typu receptora.

• LECZENIE: ALLOPATYCZNE, HOMEOPATYCZNE

• Allopatia - leki wywołują zmiany czynności przeciwne do chorobowych.

• Homeopatia - małe dawki leku wywołują objawy takie same jak chorobowe.

Mechanizmy działania leków:

• Mechanizm działania

wpływ leku na żywy organizm, w wyniku którego dochodzi do zmian czynności komórek i tkanek organizmu i w efekcie do powstania określonego działania farmakologicznego.

• Mechanizm fizykochemiczny

• zmiana przepuszczalności błon komórkowych (leki znieczulające ogólnie), obniżenie napięcia powierzchniowego (kwasy żółciowe, saponiny), leki neutralizujące kwas solny żołądka, osmotyczne środki przeczyszczające.

• Mechanizm biochemiczny

• lek może reagować chemicznie z enzymem, koenzymem lub substratem reakcji. W efekcie dochodzi hamowania lub nasilania czynności enzymów, a wynikiem tej reakcji jest zmiana czynności komórki, tkanki lub narządu.

• Mechanizm receptorowy

• lek łączy się z receptorem i powoduje zmianę jego czynności, prowadząc do zmiany procesów metabolicznych zachodzących w komórce

Czynniki wpływające na działanie leków:

1. Budowa chemiczna

2. Różna wrażliwość rasowa i gatunkowa

3. Wiek

4. Płeć

5. Stany fizjologiczne

6. Stany chorobowe

7. Uwarunkowania genetyczne działania leku

Działania niepożądane i toksyczne:

• Działanie niepożądane

• Szkodliwy, niezamierzony skutek działania leku obserwowany w dawkach, które służą zapobieganiu, diagnozie, leczeniu lub modyfikacji czynności fizjologicznych. Działania te są charakterystyczne dla danego leku i mogą, ale nie muszą wystąpić przy jego stosowaniu w dawkach leczniczych, zgodnie ze wskazaniami. Nie dotyczą one skutków przedawkowania lub błędnego zażycia leku.

• Działania te można podzielić na dwie grupy:

• Dające się przewidzieć, związane z mechanizmem działania leku, ustępujące po zaprzestaniu podawania leku

• Nie dające się przewidzieć, niezależne od dawki, o podłożu immunologicznym lub genetycznym

• Działanie toksyczne

• Powstaje w wyniku przedawkowania leku (przekroczenia maksymalnej D leczniczej)

Działania związane z efektem farmakologicznym:

• Tachyfilaksja (odwrażliwienie)

• zachodzi gdy kolejne podania leku wywołują coraz słabszy efekt aż do całkowitego zaniku działania.

• Tolerancja

• gdy dla uzyskania tej samej reakcji konieczne są coraz wyższe dawki leku. Zwykle jest używane na określenie zjawiska rozwijającego się wolniej niż tachyfilaksja.

Oba zjawiska mogą być spowodowane zmianami w receptorach, zmniejszeniem ilości receptorów, wyczerpaniem mediatorów, zwiększeniem szybkości metabolizmu, adaptacją fizjologiczną.

• Kumulacja

• gromadzenie się leku w organizmie; może wystąpić, gdy lek jest podawany w zbyt krótkich odstępach czasu i ustrój nie nadąża z eliminacja leku. Skutkiem może być przedłużenie działania leku, zwiększenie siły działania a nawet przedawkowanie.

• Lekozależność

• przymus przyjmowania leku w celu osiągnięcia określonych doznań.

DEFINICJE:

• FARMAKOKINETYKA

• What the body does to the drug

• Oddziaływanie organizmu na lek

• FARMAKODYNAMIKA

• What the drug does to the body

• Oddziaływanie leku na organizm

FARMAKOKINETYKA

Schemat losów leku w ustroju:

TABLETKA

Losy leku w organizmie:

• L - liberation (uwolnienie)

• A - absorbtion (wchłanianie)

• D - distribution (rozmieszczenie)

• M - metabolism (metabolizm)

• E - excretion (wydalanie)

Uwalnianie substancji leczniczych (L) :

• Polega na rozpadzie postaci leku (tabletki, kapsułki itp.), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji z miejsca podania do miejsca wchłaniania. Szybkość uwalniania zależy od postaci leku.

• Występują postacie leków o przedłużonym działaniu

• tabletki wielowarstwowe do podania doustnego,

• olejowe roztwory estrów niektórych leków,

• leki do wstrzyknięć w postaci zawiesin.

Wchłanianie leku (A):

We wszystkich drogach podania z wyjątkiem dożylnej

• Podanie pozanaczyniowe nie zapewnia całkowitego wchłonięcia leku z krążenia

• Przenikanie leku

Transport leków przez błony biologiczne:

• Dyfuzja bierna

• zgodnie z gradientem stężeń, bez zużycia energii; o szybkości decyduje wielkość cząsteczki (im mniejsza tym łatwiej lek dyfunduje), rozpuszczalność w lipidach (im lepiej rozpuszczalna, tym lepiej dyfunduje), stopień jonizacji (niezdysocjowane cząsteczki przechodzą łatwiej niż zdysocjowane).

• dotyczy większości leków

• słabe wchłanianie (transport bierny) silnych elektrolitów - wysoki stopień jonizacji w jelitach

• np. wekuronium, suksametonium - N 4-rz. silne zasady podawane IV

• Dyfuzja ułatwiona

• zgodnie z gradientem stężeń, bez zużycia energii, przy pomocy nośników białkowych.

• aminokwasy, cukry, wit. B12

• Transport czynny (aktywny)

• wbrew gradientowi stężeń, przy udziale nośników i nakładzie energii (ATP), np. lewodopa (parkinsonizm), fluorouracyl (przeciwnowotw.), Fe2+, Ca2+

• Pinocytoza

• przenikanie kuleczek cieczy w postaci wodniczki przez błony do komórek.

DROGI PODANIA LEKU:

Droga doustna:

• wchłanianie w znacznej większości w jelitach

• czynniki wpływające na wchłanianie leków

• Szybkość pasażu jelitowego

• perystaltyki (migrena, neuropatia cukrz., blokery muskaryn.) wchł.

• perystaltyki wchł. (metoklopramid w migrenie) wchł p-bólowych)

• perystaltyki wchł.

• posiłek szybk. wchł. (wyjątki np. propranolol)

• Przepływ krwi przez naczynia trzewne

• przepł. (np. posiłek) wchł.

• hipowolemia przepł. wchł.

• Rozmiar cząstek leku / postać preparatu

• kapsułki / tabletki opłaszczone szybk. uwalniania i wchł.

• minipompy osmotyczne

• Czynniki fizykochemiczne

• wiązanie się leków z innymi lekami lub innymi związkami (tetracykliny + Ca 2+, warfaryna/tyroksyna + cholestyramina) wchł.

• Niektóre leki specjalnie nie ulegają wchłonięciu, bo służą do leczenia chorób przewodu pokarmowego:

• wankomycyna, mesalazyna, olsalazyna

• Biodostępność - procent ilości leku, która dostaje się do krwi z miejsca podania; może być różna w różnych preparatach tej samej substancji aktywnej!

• nie uwzględnia szybkości wchłaniania (ważne! szybkość osiągane początkowe stężenie we krwi)

• Biorównoważność - ta sama substancja + te same własności biofarmaceutyczne i farmakokinetyczne

Droga podjęzykowa

• wtedy, gdy lek jest nietrwały w kwaśnym środowisku żołądka/ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (pominięcie układu wrotnego - bezpośrednie przejście do krążenia obwodowego)

• Nitrogliceryna

Droga doodbytnicza

• efekt miejscowy (np. przeciwzapalny, leki na hemoroidy)

• efekt ogólny u pacjentów nie mogących przyjmować leków doustnie (operacje, wymioty) lub dożylnie (dzieci w stanie padaczkowym)

• duże różnice międzyosobnicze

• wchłanianie niepewne (zazwyczaj niewielki stopień wchłaniania)

Na skórę

• efekt miejscowy (np. przeciwzapalny)

• efekt ogólny - leki transdermalne, toksyny (np. insektycydy fosforoorganiczne)

• leki w plastrach (preparaty nikotyny, Evra)

• brak efektu pierwszego przejścia (ominięcie wątroby, stała szybkość uwalniania)

• aerozole donosowe (leki peptydowe)

Droga inhalacyjna

• wziewne narkotyki chirurgiczne (płuca - droga wchłaniania i wydalania) możliwość szybkiej korekty stężenia leków w osoczu

• efekt miejscowy na oskrzela (glikokortykosteroidy, rozszerzające oskrzela) powinny słabo wchłaniać się na śluzówce (np. ipratropium - zawiera N 4-rz)

Iniekcja dożylna

• najszybsza i najbardziej pewna droga podania

• bolus bardzo wysokie stężenie leku

• podawanie w kroplówkach uniknięcie wysokich dawek w osoczu

• lidokaina, anestetyki (propofol), przeciwpadaczkowe (diazepam)

Iniekcja podskórna/domięśniowa

• szybszy efekt niż podanie doustne

• szybkość zależy od miejsca podania

• dyfuzja przez tkanki

• szybkość przepływu krwi i unaczynienie

Droga podoponowa

• niektóre leki (metotreksat - białaczki u dzieci)

• bupiwakaina (znieczulenie całego obszaru ciała lekiem znieczulającym miejscowo)

• opioidowe leki przeciwbólowe

• aminoglikozydy w leczeniu lekoopornych infekcji OUN

Dystrybucja leków w ustroju (D

• Kompartment

• zespół tkanek lub narządów, których wspólną cecha jest zdolność do równoczesnej dystrybucji leku.

• Komparment centralny (1)

• krążenie ogólne.

• Kompartment obwodowy (tkankowy, 2)

• tkanki i narządy organizmu.

• Model jednokompartmentowy

• równomierne rozmieszczenie leku w całym organizmie, szybka dystrybucja leku.

• Model dwukompartmentowy

• gdy lek ma określone powinowactwo do tkanek i narządów i jego rozmieszczenie w organizmie jest nierównomierna.

• Substancja lecznicza ulega dystrybucji z kompartmentu 1 do kompartmentu 2. Proces dystrybucji polega na przenikaniu leków i ich metabolitów przez błony biologiczne na zasadzie transportu biernego i czynnego. O szybkości dystrybucji decyduje szybkość przepływu krwi przez tkanki, szybkość transportu przez błony biologiczne, wiązanie leku z białkami krwi i tkanek.

• Szybkość przepływu krwi

• ponieważ jest różna w równych tkankach i narządach ze względu na ich zróżnicowane ukrwienie, rozmieszczenie leku jest niejednakowe, lek jest szybciej transportowany do tkanek dobrze ukrwionych.

• w wodzie równowaga między związanymi z białkami a wolnymi, w tłuszczach tylko formy wolne (mogą przenikać przez błony)

• Bariera krew-mózg, bariera naczyniowo-mózgowa

Składa się z kilku barier (krew-mózg, krew-PMR, PMR-mózg).

Z punktu widzenia fizjologicznego zachowuje się jak błona komórkowa i leki przenikają przez nią według ogólnych zasad - cząsteczki małe niezjonizowane, niezwiązane z białkiem i rozpuszczalne w tłuszczach przechodzą najłatwiej.

Szczelniejsza niż inne bariery, ponieważ w OUN praktycznie nie ma przestrzeni pozakomórkowej, a komórki glejowe mogą utrudniać docieranie leku do neuronów

• przechodzą tylko leki lipofilowe (penicylina)

• w niektórych miejscach nieszczelna

• rozszczelnia się pod wpływem stresu

• Jej przepuszczalność zwiększa się znacznie dla wielu leków i innych związków w stanach zapalnych opon mózgowych

• Bariera łożyskowa

• Każdy lek działający na ciężarną działa również na płód (opóźnienie 40-60 min.)

• Objętość dystrybucji (V_d)

• całkowita wchłonięta dawka leku podzielona przez jego stężenie we krwi. Jeżeli lek jest równomiernie rozmieszczony w organizmie, to wielkość ta odpowiada objętości, w której rozpuszczony jest lek, a więc rzeczywistej objętości dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji - objętość płynu, w jakiej należałoby rozpuścić wchłoniętą dawkę leku, aby uzyskać takie stężenie jak we krwi. Wskazuje w jakim stopniu lek rozprzestrzenia się w organizmie. Mała wartość wskazuje na duże stężenie leku we krwi, duża świadczy o rozprzestrzenieniu leku w tkankach i narządach.

Metabolizm leków (M):

• biochemiczny proces przemian leków w organizmie. Zachodzi głównie w wątrobie przy udziale enzymów mikrosomalnych.

• Wiele leków może działać nie tylko jako forma wyjściowa, ale ulega przemianie do czynnych metabolitów, mających pożądane działanie farmakologiczne.

• Metabolit może wykazywać działanie silniejsze i dłuższe niż macierzysty związek.

• Możliwa jest też taka sytuacja, że podawany lek jest nieczynny (prolek, prekursor, pro-drug), a czynny jest dopiero metabolit.

• Niekiedy metabolity posiadają nieco inne działanie niż pierwotna postać (kwas salicylowy, feksofenadyna).

Metabolizm zachodzi w 2 fazach:

• Reakcje I fazy - procesy rozkładu, do których zalicza się utlenianie, redukcję, hydrolizę. Mogą one:

• Zmienić charakter leku - kierunek i siłę działania leku

• Stanowić przygotowanie do II fazy

• Spowodować unieczynnienie leku

• W wyniku reakcji I fazy mogą powstać metabolity aktywne lub nieaktywne.

• Reakcje II fazy - procesy syntezy, do których zalicza się acetylację, sprzęganie z aminokwasami (glicyna, kwas glukuronowy), węglowodanami, lub kwasem siarkowym. W wyniku tych reakcji powstają związki nieaktywne, niespolaryzowane, ulegające szybkiemu wydaleniu z organizmu.

Reakcje I fazy

• Układ cytochromu P-450 (max absorbcji 450 nm) - enzymy mikrosomalne wątroby

• enzym polimorficzny - liczne formy o określonej specyfice substratowej, polimorfizm w obrębie jednej formy

• oksydacja (zamiana -H na -OH) przy udziale O2, jonów Fe zawartego w hemoproteinie P-450 oraz reduktazy NADPH-P450

• różne formy enzymu u różnych gatunków - znaczenie przy badaniach przedklinicznych leku

• niektóre leki współzawodniczą o te same izoformy cytochromu P-450, a niektóre leki nie są substratami, ale hamują te enzymy (np. chinidyna, ketokonazol) - ma to istotne znaczenie przy interakcjach

• niektóre leki indukują enzymy mikrosomalne (rifampicyna, etanol, karbamazepina) - zwiększenie toksyczności paracetamolu

• zwiększanie metabolizmu leków - zwiększenie lub zmniejszenie ich toksyczności

• Inne enzymy

• dehydrogenaza alkoholowa metabolizm etanolu i metanolu

• oksydaza ksantynowa 6-merkaptopuryna

• monoaminooksydaza aminy katecholowe

• warfaryna - redukcja przy pomocy P-450

• hydroliza wiązań estrowych (szczególnie podatne) i amidowych w osoczu i tkankach

Reakcje II fazy

• Głównie - sprzęganie z kwasem glukuronowym

• α-glukuronian + związek zwiazek-β-glukuronian (katalizowane przez transferazę glukuronianową)

• mała specyfika enzymu - wiele leków i substancji endogennych (bilirubina, kortykosteroidy nadnerczowe)

• Acetylacja przy udziale acetylo-CoA

• Metylacja przy udziale S-adenozylo-metioniny

• najczęściej w wątrobie, częściowo również w płucach i nerkach

Efekt pierwszego przejścia (EPP, first pass effect)

• Metabolizm leków zanim dotrą do krążenia obwodowego (wątroba po przejściu przez układ wrotny lub ściana jelita)

• Zjawisko zmniejszania się ilości substancji leczniczej w czasie przenikania przez błony przewodu pokarmowego i przejścia przez wątrobę. Jest wynikiem metabolizmu SL między miejscem wchłaniania a krążeniem ogólnym

• przy podaniu doustnym - wyższe dawki niż przy podaniu dożylnym (nawet 10-krotnie!)

• duże zróżnicowanie osobnicze - trudno przewidzieć efekt określonej dawki leku u konkretnej osoby, ludzie bardzo różnią się między sobą szybkością metabolizmu wątrobowego, jest jedną z przyczyn indywidualnej wrażliwości na leki

• U osób z dużym uszkodzeniem wątroby leki podlegające EPP działają znacznie silniej niż u osób zdrowych

• nitrogliceryna, lewodopa, lidokaina, salbutamol

Aktywne farmakologicznie metabolity leków

• niektóre leki - proleki prekursory, których metabolity dopiero uzyskują aktywność biologiczną

• niekiedy metabolity posiadają nieco inne działanie niż pierwotna postać

• kw. salicylowy jest pozbawiony działania antyagregacyjnego aspiryny

• feksofenadyna nie posiada właściwości proarytmicznych terfenadyny

• toksyczne metabolity paracetamolu, cyklofosfamidu, metanolu, glikolu etylenowego

Czynniki wpływające na M leków:

• Czynniki genetyczne

• głównie genetycznie uwarunkowana aktywność enzymów

• Płeć

• mężczyźni maja większą aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby, stąd szybciej metabolizują leki

• Wiek

• aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby jest mniejsza u małych dzieci i w wieku podeszłym

• Stany patologiczne

• dotyczące głównie wątroby, mogą wydłużać czas działania lub upośledzać powstawanie aktywnych metabolitów

• Droga podania

• efekt pierwszego przejścia

• Interakcje

• z lekami wpływającymi na aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby

Eliminacja przez nerki (E):

• Filtracja kłębkowa

• wszystkie leki z wyjątkiem wysokocząsteczkowych (np. heparyny)

• w formie niezwiązanej z białkami osocza - leki silnie wiążące się z białkami (np. warfaryna) nie jest filtrowana

• Wydzielanie kanalikowe

• ok. 80% leków

• transport aktywny (wbrew gradientowi stężeń)

• niezależny od wiązania do białek osocza

• nieselektywne mechanizmy nośnikowe

• dla słabych kwasów (np. furosemid, indometacyna, penicyliny)

• dla słabych zasad (np. amylorid, morfina, chinina)

• konkurencja pomiędzy lekami o układ nośnika - probenecyd obniża aktywne wydalanie penicyliny

• Reabsorpcja

• wraz z wodą z moczu pierwotnego

• głównie dotyczy leków lipofilowych (np. digoksyna nie jest reabsorbowana i osiąga znacznie wyższe stężenia w moczu niż w osoczu - ok. 100x)

• może być regulowana poprzez zmianę pH moczu - leki kwaśne lepiej wydalają się w moczu zasadowym i odwrotnie bo wtedy są zjonizowane (alkalizacja moczu przy przedawkowaniu aspiryny)

Eliminacja z żółcią i krążenie jelitowo-wątrobowe

• W postaci sprzężonej z glukuronianami

• w jelicie następuje hydroliza wiązania z glukuronianem i reabsorpcja lek przechodzi z powrotem do wątroby i do krążenia obwodowego (morfina, estradiol)

PODSTAWOWE POJĘCIA FARMAKOKINETYCZNE

• Stała eliminacji (K)

• oznacza szybkość znikania leków z ustroju.

• Biologiczny okres półtrwania leku (t1/2)

• określa czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejszy się o połowę; t1/2 = 0,693/K.

• Stan stacjonarny stężenia leku

• występuje gdy po wielokrotnym podawaniu leku ustali się równowaga między szybkością wchłaniania i wydalania leku. Zwykle pojawia się po czasie równym 5 okresom biologicznego półtrwania leku.

• Powierzchnia pod krzywą (area under the curve; AUC)

• pole pod krzywą opisującą przebieg w czasie stężenia leku we krwi. Jest ono miarą biologicznej dostępności leku.

FARMAKODYNAMIKA

• Receptory

• wysoko wyspecjalizowane białka, które odbierają informacje ze środowiska zewnątrzkomórkowego i przekazują je do elementów wykonawczych komórki (efektorów). Leki naśladują działanie endogennych przekaźników lub hamują działanie receptorów.

• Powinowactwo

• zdolność wiązania leku z receptorem; określa stopień łączenia się cząsteczek leku z receptorem.

• Aktywność wewnętrzna

• zdolność do aktywacji receptora.

• Ligand

• związek łączący się z receptorem, czyli mający do niego powinowactwo.

• Agonista

• ligand aktywujący receptor, czyli mający powinowactwo i aktywność wewnętrzną; w wyniku jego związania z receptorem dochodzi do uruchomienia układów efektorowych (zmiana potencjału błony komórkowej, zmiana metabolizmu komórki lub ekspresji genów). Pełny agonista - może wywołać maksymalną reakcję, czyli największe działanie, jakie może być osiągnięte w danej tkance w danych warunkach; częściowy agonista - może wywołać tylko mniejsze działanie.

• Antagonista - ligand blokujący receptor, posiadający powinowactwo, ale pozbawiony aktywności wewnętrznej; blokując dostęp substancji aktywujących do receptora wywiera określone działanie farmakologiczne.

• Aktywność konstytutywna პ brak liganda faworyzuje stan spoczynkowy; pełny agonista - ma silne preferencje do stanu pobudzenia i przesuwa równowagę w tym kierunku; częściowy agonista - ma słabsza preferencję do stanu pobudzenia i nieznacznie przesuwa równowagę w tym kierunku; antagonista - nie ma preferencji, nie przesuwa stanu równowagi, ale uniemożliwia wiązanie agonistów z receptorami; odwrotny agonista - ma silną preferencję do stanu spoczynkowego i przesuwa równowagę w tym kierunku.

Interakcje leków

Zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich

Fazy wzajemnego oddziaływania leków:

• Faza farmaceutyczna

• niezgodności leków występują poza organizmem, najczęściej podczas mieszania kilku leków do iniekcji lub wlewu

• Faza farmakokinetyczna

• Na etapie jego wchłaniania, wiązania z białkami krwi, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji, biotransformacji, wydalania

• Faza farmakodynamiczna

Interakcje farmakokinetyczne

• Leki oddziałujące na wchłanianie innych leków

• szybkość wchłaniania

• ilość wchłoniętego leku - niektóre leki mogą wiązać inne leki i zapobiegać ich wchłanianiu np. cholestyramina, inne mogą wpływać ogólnie na wchłanianie wszystkich składników pokarmowych

• Leki oddziałujące na dystrybucję innych leków

• wiązanie z białkami osocza (warfaryna z tolbutamidem)

• Leki oddziałujące na metabolizm innych leków

• indukcja enzymów mikrosomalnych wątroby - barbiturany, gryzeofulwina, leki przeciwpadaczkowe, ryfampicyna - zwiększają metabolizm warfaryny i doustnych środków antykoncepcyjnych

• obniżenie aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby - cymetydyna, ciprofloksacyna, erytromycyna, ketokonazol.

• Leki oddziałujące na wydalanie innych leków

• np. NLPZ mogą obniżać kanalikowe wydalanie metotreksatu

Interakcje farmakodynamiczne

• Leki działające na ten sam receptor/biochemiczny układ efektorowy (np. β-blokery i leki antyastmatyczne oddziałujące β-agonistycznie)

• Leki działające na ten sam układ fizjologiczny (synergistyczne działanie grup leków) np. warfaryna i aspiryna

• występują u wszystkich lub wielu leków z danej grupy

• Leki stosowane równocześnie mogą działać niezależnie od siebie, lub efekt działania jednego z nich może być modyfikowany przez drugi zastosowany w tym samym czasie.

• Antagonizm farmakologiczny - występuje gdy leki działają przeciwnie, dając w efekcie zmniejszenie lub całkowite zniesienie działań farmakologicznych.

• Antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny) - gdy dwa leki (agonista i antagonista) współzawodniczą o ten sam punkt uchwytu na receptorze. Można wówczas znieść działanie agonisty przez podanie antagonisty w odpowiednim nadmiarze i odwrotnie.

• Antagonizm niekonkurencyjny (niekompetycyjny) - gdy dwa leki działają na ten sam receptor, ale maja na nim różne punkty uchwytu, czyli nie konkurują o miejsce wiązania. Nie można wówczas całkowicie znieść działania agonisty podając antagonistę.

• Antagonizm funkcjonalny (czynnościowy) - gdy dwa leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwny efekt.

• Antagonizm chemiczny - gdy dwa leki reagują ze sobą tworząc związek o słabszym działaniu lub nieczynny biologicznie.

• Synergizm farmakologiczny - jest to jednokierunkowe działanie leków, efekt działania jest wynikiem sumowania lub potęgowania działania równocześnie podanych leków.

• Synergizm addycyjny - gdy efekt działania dwóch lub więcej leków podanych razem jest równy sumie działania poszczególnych leków.

• Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) - gdy efekt działania leków podanych razem jest większy niż suma działania poszczególnych składników.

Rodzaje następstw interakcji leków:

• Osłabienie działania farmakologicznego i związana z tym utrata skuteczności leczniczej

• Farmakologiczny antagonizm

• Utrudnienie wchłaniania

• Nasilenie procesów biotransformacji

• Zwiększenie wydalania

• Zwiększenie siły działania farmakologicznego lub działań niepożądanych i związana z tym zwiększona toksyczność leku

• Farmakodynamiczny synergizm

• Wypieranie leków z połączeń z białkami

• Zahamowanie procesów biotransformacji

• Zmniejszenie wydalania

Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji:

• Polifarmakoterapia

• Ambulatoryjne leczenie chorych i związany z tym brak możliwości konsultacji postępowania terapeutycznego z innymi lekarzami

• Niebezpieczne zjawisko samoleczenia się chorych

• Starszy lub bardzo młody wiek chorych i związane z tym fizjologiczne odmienności czynności układu krążenia, OUN, wątroby i nerek

• Stosowanie leków działających, o niskim (wąskim) wskaźniku terapeutycznym oraz leków określonych jako substancje potencjalnie stwarzające największe niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji

• Ciężkość schorzenia, które współistnieje zwłaszcza z chorobami (niewydolnością) narządów eliminujących leki, jak wątroba i/lub nerki

Leki stwarzające największe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji:

• Stosowane w anestezjologii

• Wpływające na układ krzepnięcia krwi

• p/cukrzycowe

• NLPZ

• Stosowane w chorobach układu krążenia

• Hipolipemiczne

• Teofilina

• Antybiotyki

• Psychotropowe

• p/padaczkowe

• p/nowotworowe

• Cyklosporyna/takrolimus

Lek i jego metabolity w moczu, kale i żółci

Tkanki
Działanie leku

Dystrybucja

Lek w płynach

przewodu pokarmowego

Wchłanianie

Metabolizm

i wydalanie

Uwalnianie

Lek w ustroju

Lek we krwi

---