Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego. Leki blokujące receptory adrenergiczne typu beta

dr n. med. Krystyna Knypl

Warszawa

Układ współczulny odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi oraz patogenezie nadciśnienia tętniczego, toteż leki działające na receptory adrenergiczne od ponad 35 lat są trwale obecne pośród leków hipotensyjnych. Podwaliny teoretyczne stosowania leków blokujących receptory adrenergiczne stworzył R.P. Ahlquist, publikując w 1948 r. w American Journal of Physiology artykuł o teorii receptorowej, według której wyodrębnia się dwa typy receptorów adrenergicznych: alfa i beta. Ahlquist początkowo próbował opublikować swoją teorię w Journal of Pharmacology and Therapeutics, ale artykuł został przez redakcję odrzucony, ponieważ poddawał w wątpliwość „obowiązującą” w owych czasach teorię Cannona i Rosenbleutha o „sympatynie”. Terminy „alfa-bloker” oraz „beta-bloker” zostały po raz pierwszy zaproponowane w roku 1958 przez Morana i Perkinsa w artykule „Ocena blokady adrenergicznej w sercach ssaków” opublikowanym w Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics. Kolejnym etapem prac nad beta-blokerami była sugestia Jamesa W. Blacka, który zaproponował, aby w leczeniu choroby wieńcowej stosować nie tylko leki zwiększające przepływ wieńcowy, ale również leki, które zmniejszyłyby zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. James W. Black od 1959 r. kierował zespołem badawczym Imperial Chemical Industries, którego owoc prac w postaci propranololu narodził się w 1964 roku. W początkach mojej praktyki lekarskiej zalecaliśmy „ICI-52172”, tak bowiem nazywał się propranolol wyprodukowany przez Imperial Chemical Industries, zanim otrzymał firmową nazwę inderal. Propranolol początkowo był zalecany w leczeniu choroby wieńcowej.

W roku 1982 w amerykańskim piśmie medycznym Journal of American Medical Association ukazał się artykuł „Porównanie propranololu i hydrochlorotiazydu w początkowym leczeniu nadciśnienia tętniczego. Wyniki krótkotrwałej obserwacji z uwzględnieniem różnicy reakcji zależnej od rasy”. Artykuł ten zapoczątkował długą i trwałą karierę leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta w nadciśnieniu, która trwa do chwili obecnej.

Wpływ układu współczulnego na ciśnienie krwi odbywa się poprzez katecholaminy, które wytwarzane są na zakończeniach włókien nerwowych (noradrenalina) oraz w rdzeniu nadnerczy (adrenalina). Katecholaminy wywierają swe działanie poprzez receptory adrenergiczne znajdujące się w błonie komórkowej. Receptory adrenergiczne beta dzielą się na dwa podtypy: beta₁ oraz beta₂.

Leki blokujące receptory adrenergiczne działają poprzez współzawodnictwo z katecholaminami. Leki te łączą się z receptorem wskutek większego powinowactwa, niż powinowactwo wykazywane przez katecholaminy. Niektóre z preparatów poza zdolnością blokowania receptora adrenergicznego typu beta wykazują równoczesną zdolność do pobudzania receptora. Zdolność do pobudzania receptora jest zwykle o wiele słabsza niż do blokowania, która dominuje w mechanizmie działania. Leki, które wykazują jednoczesną zdolność do blokowania i niewielkiego pobudzania receptora określane są jako antagoniści receptora adrenergicznego z zachowaną wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną (ISA - intrinsic sympathomimetic activity). W ocenie działania leku blokującego receptor adrenergiczny znaczenie ma jego zdolność do selektywnego powinowactwa do podtypu receptora, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna oraz rozpuszczalność w tłuszczach. Leki, które blokują oba podtypy receptorów beta₁ oraz beta₂ określane są mianem nieselektywnych. Natomiast preparaty wykazujące wybiórcze powinowactwo do receptorów beta, są określane mianem kardioselektywnych, bowiem receptory beta₁ są zgromadzone głównie w sercu. Rozpuszczalność w tłuszczach leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta wpływa na szybkość przemiany leku w wątrobie oraz przenikanie bariery krew-mózg. Leki słabo rozpuszczalne w tłuszczach są wydalane głównie w postaci niezmienionej, działają przez to dłużej oraz słabiej przenikają barierę krew-mózg. Podział leków blokujących receptory adrenergiczne w zależności od ich właściwości przedstawiono w tabeli 1 (wg Kaplana).

Tabela 1. Klasyfikacja leków blokujących receptory adrenergiczne

Nieselektywne		Selektywne		Blokujące również receptory alfa
ISA (-)	ISA (+)	ISA (-)	ISA (+)
propranolol	pindolol	atenolol	acebutolol	labetalol
nadolol	karteolol	esmolol	ceriprolol	bucyndolol
tymolol	penbutolol	metoprolol		karwedylol
sotalol	alprenolol	bisoprolol
tertalolol	oksprenolol	betaksolol
		bewantolol

Mechanizm działania hipotensyjnego leków blokujących receptory adrenergiczne beta₁ jest złożony. Leki te powodują zmniejszenie pojemności minutowej serca, zmniejszenie uwalniania reniny oraz prawdopodobnie zmniejszenie oporu obwodowego. Zmniejszenie pojemności minutowej serca następuje w następstwie zablokowania receptorów beta₁ w mięśniu sercowym, co powoduje zmniejszenie częstości serca oraz zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego. Pojemność minutowa serca obniża się zwykle o 15-20% w porównaniu z wartościami sprzed leczenia. Wpływ leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta na pojemność minutową serca oraz opór obwodowy jest zmienny w zależności od czasu stosowania leków. Objętość minutowa serca zmniejsza się zwykle dość szybko na początku leczenia i pozostaje zmniejszona podczas przewlekłego leczenia. Natomiast wpływ na opór obwodowy jest zależny od długości stosowania leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta. W przewlekłym stosowaniu leków opór obwodowy może powrócić do wartości prawidłowych. Obniżający wpływ na wydzielanie reniny powoduje, że leki blokujące receptory adrenergiczne beta są szczególnie skuteczne u osób z wysoką aktywnością reninową osocza.

Zastosowanie leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta w leczeniu nadciśnienia tętniczego było i jest przedmiotem wielu doniesień oraz dużych prób klinicznych. Leki blokujące receptory adrenergiczne beta mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Jest to grupa leków zalecana u osób z nadciśnieniem tętniczym skojarzonym z chorobą wieńcową, nadczynnością tarczycy oraz wysokim poziomem stresu w życiu codziennym. Mniejszą skuteczność beta-blokery wykazują u osób w podeszłym wieku oraz mających niską aktywność reninową osocza. Amerykańskie doniesienia wskazują również na mniejszą podatność pacjentów rasy czarnej na leczenie hipotensyjne za pomocą beta-blokerów. W odniesieniu do skuteczności beta-blokerów u osób w podeszłym wieku zdania są podzielone. Można spotkać w piśmiennictwie pogląd, że leki te są również skuteczne u osób w podeszłym wieku.

Panuje zgodność poglądów co do skuteczności beta- -blokerów u osób z nadciśnieniem tętniczym przebiegającym z niepokojami. Norman M. Kaplan tak pisze o tym wskazaniu w znakomitej monografii o nadciśnieniu tętniczym: Objawy somatyczne niepokoju - drżenia mięśniowe, nadmierne pocenie się, tachykardia - mogą być zmniejszone przez zastosowanie beta-blokerów, jak to wykazano u przeżywających tremę przed występami muzyków, aktorów, chirurgów, kierowców samochodów wyścigowych oraz osób cierpiących na fobie i napady paniki (Fogari i wsp. 1992).

Ulegając sugestii N.M. Kaplana zaleciłam swego czasu pewnemu muzykowi z Opery Kameralnej beta-bloker na czas największego stresu, jakim w ocenie pacjenta była premiera. Zaleciłam też holterowskie badanie ciśnienia krwi, aby uzyskać obiektywne potwierdzenie nauki mistrza. Oczekiwałam na wizytę pacjenta i wynik badania holterowskiego w wielkiej emocji. Muzyk wkroczył do mojego gabinetu ze słowami, że najgorzej było w czasie pauz. Poprosiłam o wyjaśnienie. Otóż oboje zapomnieliśmy o tym, że pompowaniu mankietu do pomiaru ciśnienia towarzyszy pewien hałas, który był całkiem wyraźny gdy w partyturze były pauzy. Rozbieżność życia z partyturą tak zestresowała muzyka, że ciśnienie było wyższe niż przed kuracją.

Inną okolicznością, w której beta-blokery są korzystne jest tachykardia u osób z objawami abstynencji po odstawieniu alkoholu.

Objawy niepożądane w czasie leczenia beta-blokerami wynikają na ogół z faktu, że mechanizm ich działania jest następstwem zablokowania receptorów beta₁ i beta₂. Kardioselektywne beta-blokery blokujące receptor beta dają na ogół mniej objawów ubocznych, niż beta-blokery nieselektywne. Jednym z przykro znoszonych objawów ubocznych spotykanych w przebiegu leczenia beta-blokerami nieselektywnymi są koszmarne sny. Pacjenci bardzo rzadko tę dolegliwość kojarzą z leczeniem, dlatego warto aktywnie pytać o sen w czasie leczenia tą grupą leków. Wystąpienie koszmarnych snów i ich względnie stała obecność stanowi moim zdaniem wskazanie do odstawienia leku. Inne objawy niepożądane ze strony centralnego układu nerwowego w przebiegu leczenia beta-blokerami to bezsenność oraz obniżenie nastroju, a u osób leczonych z powodu depresji nawet może wystąpić nawrót choroby. Taka okoliczność również powinna spowodować odstawienie beta-blokeru.

Wiele uwagi w literaturze poświęcono wpływowi beta-blokerów na gospodarkę węglowodanową i lipidową.

U chorych na cukrzycę stosowanie beta-blokerów może prowadzić do trudności w rozpoznaniu stanów hipoglikemicznych. Reakcja na hipoglikemię zależy od adrenaliny (zwłaszcza u pacjentów leczonych insuliną), której działanie zostaje zablokowane w wyniku wpływu leków na receptory beta. Sytuacja taka opóźnia normalizację stężenia glukozy we krwi, a jedynym objawem hipoglikemii może być tylko pocenie się. Tak więc u osób ze skłonnością do hipoglikemii powinniśmy unikać leczenia beta-blokerami. U chorych leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi po podaniu beta-blokerów, zwłaszcza w skojarzeniu z diuretykami tiazydowymi, może wystąpić hiperglikemia.

Beta-blokery mogą również wywierać negatywny wpływ na gospodarkę lipidową. Beta-blokery nieselektywne mogą zwiększać stężenie trójglicerydów oraz zmniejszać stężenie frakcji HDL. Działania te są mniej wyraźne po zastosowaniu beta-blokerów kardioselektywnych.

Jak powszechnie wiadomo, beta-blokery są przeciwwskazane u chorych z astmą oskrzelową. Należy również unikać stosowania beta-blokerów, zwłaszcza nieselektywnych, u pacjentów z przewlekłą, obturacyjną chorobą płuc. Istnieją doniesienia o wystąpieniu ataku astmy oskrzelowej po zastosowaniu tymololu podanego dospojówkowo w związku z leczeniem jaskry.

Leki blokujące receptory adrenergiczne beta mogą zmniejszać zdolność do wykonywania wysiłków fizycznych: pacjenci odczuwają zmęczenie oraz mają wrażenie, że wysiłek przekracza ich możliwości. Sugeruje się, że za te objawy odpowiedzialne są ośrodkowe mechanizmy działania.

Znanym działaniem ubocznym jest możliwość wystąpienia zaburzeń potencji w czasie leczenia beta-blokerami. Objaw ten może wystąpić u kilkunastu procent leczonych.

Beta-blokery mogą wywierać również negatywne skutki w sferze życia seksualnego kobiet (obniżenie libido, trudności w uzyskaniu orgazmu), jednakże problem ten jest niezwykle rzadko zgłaszany przez pacjentki. Również literatura fachowa o tych zagadnieniach jest bardzo ograniczona.

Gdy w trakcie przewlekłego leczenia beta-blokerami, zwłaszcza w dużych dawkach, zachodzi potrzeba ich odstawienia, należy przez kilka dni zmniejszać dawkę.

Wzmożona aktywność układu współczulnego, jaka pojawia się po nagłym odstawieniu beta-blokera, może być odpowiedzialna za nasilenie dolegliwości dławicowych, a zdaniem niektórych autorów może wystąpić nawet nagły zgon.

Odrębnego omówienia wymagają najnowsze beta-blokery trzeciej generacji. W Polsce dostępne są bisoprolol oraz nebiwolol.

Bisoprolol jest lekiem o wysokim stopniu selektywności, nie ma (w dawkach terapeutycznych) wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani klinicznie znaczących właściwości stabilizujących błonę komórkową. Wykazuje 11-krotnie większe powinowactwo z receptorem beta₁ niż z beta₂. Bisoprolol nie wykazuje wpływu na cholesterol całkowity, frakcję LDL oraz trójglicerydy. Wpływ na frakcję HDL jest zmienny - w początkowym okresie kuracji obserwuje się obniżenie stężenia, natomiast po ok. 3 miesiącach leczenia obserwuje się powrót do wartości wyjściowych. Również wpływ bisoprololu na gospodarkę węglowodanową nie wykazuje cech negatywnych. Dawki stosowane w leczeniu nadciśnienia wynoszą 5-20 mg, zaleca się rozpoczynanie leczenia od 2,5-5 mg na dobę i w razie potrzeby powolne zwiększenie dawki. Korzystne skojarzenie powstaje w wyniku połączenia bisoprololu w dawce 5 mg (jedna dawka rano) z hydrochlorotiazydem w dawce 6,25 mg.

Podobnie jak wszystkie inne beta-blokery bisoprolol jest przeciwwskazany u osób z bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym II i III°, hipotonią. Względnym przeciwwskazaniem jest astma oskrzelowa, objawy bronchospastyczne oraz zaburzenia krążenia obwodowego.

Nebiwolol jest beta-blokerem szczególnym przede wszystkim ze względu na najwyższą beta₁ - selektywność spośród wszystkich beta-blokerów. Dane ilustrujące tę cechę przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Kardioselektywność beta-blokerów mierzona stosunkiem b1/b2 w izolowanym prawym przedsionku serca i/lub tchawicy świnki morskiej (wg Van de Watera 1988 oraz Jassensa 1994, 1996).

Beta-bloker	Współczynnik 1/2*
Propranolol	1,9
Celiprolol	4,8
Atenolol	15,0
Metoprolol	25,0
Bisoprolol	26,0
Nebivolol	293,0

* Im wyższa wartość, tym większa kardioselektywność.

Drugą cechą wyróżniającą nebivolol jest działanie naczyniorozszerzające spowodowane uwalnianiem tlenku azotu w komórkach śródbłonka naczyń. Działaniu naczyniorozszerzającemu nie towarzyszy hipotonia ortostatyczna, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania tego leku. Najczęściej stosowane dawki wynoszą 2,5-5,0 mg na dobę.

Ponieważ dysfunkcja śródbłonka jest jednym z najważniejszych elementów składowych patogenezy chorób układu sercowo-naczyniowego, można sądzić, że leki działające poprzez śródbłonkowy mechanizm relaksacyjny stanowią obiecującą perspektywę nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ale również choroby niedokrwiennej serca oraz miażdżycy.

---