Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego: leki moczopędne

dr n. med. Krystyna Knypl

Kompleksowe leczenie nadciśnienia tętniczego obejmuje metody niefarmakologiczne, czyli modyfikację stylu życia oraz - jeżeli uzasadnia to stopień zaawansowania nadciśnienia - leczenie farmakologiczne.

Uzyskanie skutecznego efektu farmakologicznego jest zadaniem trudnym zarówno z punktu widzenia medycznego, psychologicznego, jak i ekonomicznego. Aspekty medyczne wynikają z ograniczonej skuteczności poszczególnych grup farmaceutów. Aspekty psychologiczne wynikają z konieczności posiadania wysokiej stałej motywacji do przewlekłego stosowania leków. Natomiast aspekty ekonomiczne to bardzo wysokie koszty zarówno w wymiarze budżetów państwowych, jak i wymiarze budżetów domowych. Dla przykładu ocenia się, że we Francji około 3,5 mld USD rocznie stanowią koszty związane z leczeniem nadciśnienia tętniczego.

Leki moczopędne uważane są za bardzo wartościową grupę preparatów hipotensyjnych. Wśród nich wyróżniamy: tiazydy, związki sulfonamidowe o działaniu moczopędnym, diuretyki pętli Henlego oraz diuretyki oszczędzające potas. Najstarsze są diuretyki tiazydowe.

W 1957 r. po raz pierwszy ukazały się wstępne wyniki, opublikowane przez Freisa, wykazujące skuteczność hipotensyjną chlorotiazydu. W dwa lata później na rynku pojawił się hydrochlorotiazyd, który od przeszło 40 lat zajmuje mocną pozycję w terapii nadciśnienia. Na tę mocną pozycję składają się udokumentowane przez dziesięciolecia stosowania skuteczność, dobra tolerancja oraz niski koszt leczenia.

W 1963 r. przeprowadzono program badawczy leczenia nadciśnienia, w Veteran Administration Hospital w USA, który badał skuteczność działania hydrochlorotiazydu w porównaniu z placebo. Program ten wykazał znamienną skuteczność hipotensyjną hydrochlorotiazydu w porównaniu z placebo.

Działanie hipotensyjne diuretyków tiazydowych odbywa się poprzez zahamowanie transportu sodu i chloru w początkowym odcinku kanalika dystalnego nefronu, gdzie w warunkach fizjologicznych zwrotnemu wchłanianiu ulega 5-8% przefiltrowanego sodu. Ten mechanizm działania dotyczy początkowego okresu terapii diuretykami tiazydowymi. W pierwszych tygodniach leczenia dochodzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu pozakomórkowego, równocześnie zmniejsza się objętość minutowa serca. Wykazały to badania Wilsona i Freisa z 1959 r. Podczas długotrwałego leczenia diuretykami tiazydowymi objętość osocza powraca do stanu początkowego, ale następuje obniżenie oporu obwodowego. Ten mechanizm działania został wykazany przez Conwaya i Lauwersa w 1960 roku.

Reakcja hipotensyjna na diuretyki tiazydowe poszczególnych chorych jest zróżnicowana. Dobrą reakcję hipotensyjną wykazują pacjenci z niską aktywnością reninową osocza. Natomiast pacjenci z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron słabiej reagują na diuretyki tiazydowe. Ten fakt tłumaczy, że połączenie diuretyku tiazydowego oraz inhibitora enzymu konwertującego może wyraźnie zwiększyć skuteczność terapii hipotensyjnej.

Zbliżone budową chemiczną do diuretyków tiazydowych są związki sulfonamidowe o działaniu moczopędnym, do których należą: chlortalidon (hygroton) oraz indapamid (tertensif). Cząsteczka metyloindolowa zawarta w indapamidzie zapewnia dodatkowe (poza diuretycznymi) działanie w postaci zmniejszenia reaktywności naczyń oraz oporu obwodowego.

Następną grupą leków moczopędnych są diuretyki pętli Henlego; spośród tej grupy najczęściej stosowany jest furosemid. Mechanizm działania tej grupy leków polega na hamowaniu systemu transportowego dla sodu, potasu oraz chloru w ramieniu wstępującym pętli Henlego, gdzie zwrotnemu wchłanianiu (w warunkach fizjologicznych) ulega 35-45% przefiltrowanego sodu. Powoduje to, że efekt działania diuretyków pętli Henlego jest szybszy oraz silniejszy niż tiazydów. Z uwagi na powyższe właściwości są one szczególnie wskazane u chorych na nadciśnienie tętnicze z współistniejącą niewydolnością nerek.

Leki oszczędzające potas wywierają działanie w kanaliku dystalnym. Triamteren oraz amiloryd są bezpośrednimi inhibitorami wydzielania potasu, natomiast spironolakton działa jako antagonista aldosteronu poprzez wiązanie się z receptorem dla minerolokortikoidów w cytoplazmie komórek cewki dalszej i zbiorczej.

Leki moczopędne mogą być stosowane w nadciśnieniu łagodnym, umiarkowanym oraz w skojarzeniu z innymi preparatami w nadciśnieniu ciężkim. W lżejszych postaciach nadciśnienia zalecane jest rozpoczynanie leczenia od małych dawek diuretyków tiazydowych. W Polsce dostępny jest hydrochlorotiazyd w tabletkach 12,5 mg oraz 25 mg. Są to dawki wystarczające w początkowym okresie leczenia. Niektórzy sugerują, że korzystne jest również podawanie hydrochlorotiazydu w dawce 6,25 mg/dobę w połączeniu z innym lekiem hipotensyjnym. Program SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Programm) przeprowadzony w 1991 r. wykazał, że chlortalidon w dawce 12,5 mg obniżył skutecznie ciśnienie krwi u blisko 50% badanych. Warto podkreślić, że pełny efekt hipotensyjny małych dawek diuretyków może wystąpić dopiero po ok. 4 tygodniach leczenia. Niezbędne jest zatem poinformowanie pacjenta o konieczności zachowania cierpliwości w oczekiwaniu na efekty zalecanego leczenia. Rozmowa taka jest bardzo ważnym elementem opieki nad przewlekle chorym na nadciśnienie, większość bowiem pacjentów oczekuje szybkich i spektakularnych efektów obniżenia ciśnienia krwi. Zaletą małych dawek diuretyków jest mniejsze zagrożenie występowania objawów niepożądanych.

Czas działania hipotensyjnego leków moczopędnych jest dłuższy niż czas działania diuretycznego. Warto poinformować pacjentów o tym fakcie, ponieważ chorzy zwykle utożsamiają te dwa różniące się między sobą efekty.

Najdłuższe działanie hipotensyjne wykazuje chlortalidon. W wypadku tego preparatu wynosi ono 24-72 godziny. Błędne jest zatem zalecenie zażywania codziennie tak długo działającego hipotensyjnego leku! Należy pamiętać, że jeżeli decydujemy się na rozpoczęcie leczenia chlortalidonem, to powinien on być podawany nie częściej niż co 2-3 dni. Również długie działanie hipotensyjne wywiera indapamid, trwa ono 24 godziny. Zatem lek może być podawany raz na dobę. Działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu trwa 12-18 godzin. Optymalne jest więc podanie leku 2 razy na dobę. Natomiast jeżeli decydujemy się na leczenie skojarzone, to warto zalecić rano podanie hydrochlorotiazydu, a w godzinach wczesnych wieczornych inhibitora enzymu konwertującego. Tak skojarzone leczenie pozwoli uniknąć (zwłaszcza w początkowym okresie terapii) wzmożonej diurezy w ciągu nocy. Niekiedy jednak pacjenci, zwłaszcza aktywni zawodowo, sami decydują o zażyciu leku moczopędnego w godzinach przebywania w domu. Zmiana ta chroni ich przed zrozumiałymi kłopotami wynikającymi ze wzmożonej diurezy.

Najkrótszy czas działania hipotensyjnego ma furosemid; działanie to trwa 4-6 godzin. W grupie diuretyków oszczędzających potas najdłuższe działanie hipotensyjne wywiera amiloryd, wynosi ono 24 godziny. Działanie hipotensyjne spironolaktonu trwa 8-12 godzin, triamterenu zaś 12 godzin.

Podsumowanie danych o stosowanych dawkach i czasie działania hipotensyjnego najczęściej używanych w naszym kraju diuretyków przedstawiono w tabeli.

Leki moczopędne (wg Kaplana N.M., zmodyfikowane)

Lek	Dawka dzienna mg	Czas działania hipotensyjnego godziny
Hydrochlorotiazyd	12,5-50,0	12-18
Chlortalidon	12,5-50,0	24-72
Indapamid	1,25-2,5	24
Furosemid	20-40	4-6
Amiloryd	5-10	24
Spironolakton	25-100	8-12
Triamteren	50-100	12

Niekiedy pacjenci wykazują oporność na zalecone leczenie moczopędne. Może to być spowodowane nadmierną podażą sodu w diecie. Warto pamiętać, że diuretyki tiazydowe są nieskuteczne u chorych z niewydolnością nerek, u których kreatynina jest wyższa niż 2,5 mg% lub klirens kreatyniny jest poniżej 30 ml/min.

Neuvonen i Kivisto w 1989 r. wykazali, że pokarm zaburza wchłanianie diuretyków, dlatego powinny być one zażywane o stałych porach dnia, ale nie podczas posiłków. Warto również pamiętać, że dość powszechnie zażywane przez pacjentów niesterydowe leki przeciwzapalne osłabiają efekt hipotensyjny leków moczopędnych.

Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych podczas stosowania diuretyków należy hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperurykemia. Inne, rzadziej spotykane objawy to zaburzenia metabolizmu wapnia, hiperlipidemia, upośledzona tolerancja glukozy, hiponatremia oraz zaburzenia potencji u mężczyzn.

Do bardzo rzadkich objawów ubocznych należą alergiczne rumienie skóry, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, obniżenie libido, złuszczające zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.

Częstość występowania przedstawionych objawów w dużej mierze zależy od stosowanych dawek moczopędnych. Uważa się, że im dłuższe działanie wykazuje diuretyk, tym większe są możliwości występowania objawów ubocznych.

W próbie klinicznej Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFiT) hipokaliemię obserwowano trzykrotnie częściej przy stosowaniu chlortalidonu, niż przy stosowaniu hydrochlorotiazydu.

Stopień nasilenia hipokaliemii zależy od dawki leku moczopędnego. Obniżenie stężenia potasu poniżej 3,5 mEq/l obserwuje się u około 20% leczonych większymi dawkami i u 5-10% leczonych 12,5-25 mg hydrochlorotiazydu.

Należy więc przy rozpoczynaniu leczenia diuretykami zalecić pacjentowi odpowiednio dobraną dawkę suplementu potasu. Niekiedy pacjenci próbują zastąpić suplement potasu spożywaniem owoców i warzyw. W naszym kraju spożycie owoców i warzyw jest bardzo niskie. Tak więc porcje uważane przez pacjentów za zwiększone należy uznać za zaledwie pokrywające zapotrzebowanie dzienne wg zaleconych norm spożycia u osób nie stosujących leczenia diuretycznego.

Przy przewlekłym leczeniu tiazydami suplement potasu powinien wynosić 40 mmol dziennie. Jeżeli pacjent jest leczony tiazydami w połączeniu z inhibitorami enzymu konwertującego lub blokerami receptorów angiotensyny II, suplementacja potasem może nie być konieczna. Jednak niezbędna jest okresowa kontrola stężenia potasu we krwi. Niewielkie i umiarkowane niedobory potasu w czasie leczenia diuretykami zwykle nie powodują dolegliwości klinicznych, a obniżone stężenie potasu we krwi jest wykrywalne w czasie rutynowych badań kontrolnych.

Niedobór potasu w przebiegu leczenia diuretykami przebiegający z dolegliwościami klinicznymi zwykle jest równoznaczny z dużym obniżeniem ogólnoustrojowych zasobów tego jonu.

Do wczesnych objawów klinicznych hipokaliemii należą: łatwe męczenie się, osłabienie mięśniowe, poliuria, niekiedy zaburzenia rytmu serca. Poglądy na temat zaburzeń rytmu serca i nagłych zgonów w przebiegu hipokaliemii wywołanej leczeniem diuretykami bywały w przeszłości sprzeczne. W przeglądach klinicznych i próbach randomizowanych przeważa pogląd, że ryzyko nagłego zgonu u takich chorych jest większe, niekiedy nawet dwukrotnie. Ryzyko nagłego zgonu jest również podwyższone u pacjentów z przerostem lewej komory, który per se jest czynnikiem ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca.

Warto wreszcie wspomnieć o tym, iż hipokaliemia może podnosić ciśnienie krwi. Również mała zawartość potasu w diecie sprzyja podwyższonemu ciśnieniu krwi. Normalizacja stężenia potasu we krwi dietą lub suplementacją sprzyja normalizacji ciśnienia krwi.

Rzadziej spotykanym niedoborem jonowym jest hipomagnezemia. Kliniczne objawy hipomagnezemii to: osłabienie, nudności, wzmożona pobudliwość nerwowa, zaburzenia rytmu serca. Objawy te występują zwykle w następstwie stosowania dużych dawek diuretyków. Postępowanie polega na doustnym uzupełnieniu niedoborów magnezu.

Również rzadko spotykane są zaburzenia gospodarki wapniowej. Polegają one na niewielkim wzroście stężenia wapnia w surowicy krwi (o 0,1-0,2 mg%), co jest następstwem zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia w nerkach w czasie leczenia tiazydami.

Częściej natomiast spotyka się zaburzenia dotyczące kwasu moczowego. U około 30% chorych z nadciśnieniem tętniczym (często z towarzyszącą nadwagą) spotykamy niewielkie podwyższenia stężenia kwasu moczowego. Częstość ta może ulec zwiększeniu w czasie leczenia tiazydami, jednakże rzadko powoduje to napady dny moczowej. Fakt ten wymownie ilustrują dane z Hypertension Detection and Follow-Up Program, w którym obserwowano 15 napadów dny moczowej w ciągu 5-letniej obserwacji u 3693 badanych.

Problemem rzadziej dyskutowanym w literaturze jest wpływ tiazydów na gospodarkę lipidową i węglowodanową. Metaanaliza badań klinicznych opublikowanych od 1966 do 1993 r. wykazała, że hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg/dobę (lub inny diuretyk w dawce równoważnej) powoduje statystycznie znamienne podwyższenie stężenia lipidów we krwi. Efekt ten może być zmniejszony, gdy chorzy przestrzegają diety oraz prowadzą właściwą aktywność fizyczną.

Mechanizm działania tiazydów na gospodarkę lipidową nie jest wyjaśniony.

W odniesieniu do gospodarki węglowodanowej w przebiegu leczenia tiazydami obserwuje się oporność na insulinę, upośledzenie tolerancji glukozy oraz utrudnienie kontroli cukrzycy. Objawy te występują częściej, gdy stosowane są duże dawki diuretyków. Ważnych dowodów dostarczyła retrospektywna analiza przeprowadzona przez Warran i wsp. w 1991 r., która wykazała istotny wzrost śmiertelności wśród chorych na cukrzycę leczonych dużymi dawkami tiazydów. Z uwagi na powyższe dane u chorych na cukrzycę stosowanie diuretyków powinno być bardzo ostrożne, a dawki małe.

Stosowanie diuretyków, częściej niż innych leków hipotensyjnych, może przyczyniać się do zaburzeń potencji u mężczyzn. Częstość zaburzeń potencji w dużych randomizowanych badaniach oceniano na 22,6% u mężczyzn leczonych tiazydem w porównaniu do 10,1% otrzymujących placebo i 13,2% leczonych proprapronolem. Zaburzenia potencji mogą wystąpić również w przebiegu leczenia spironolaktonem. Innym objawem niepożądanym w przebiegu leczenia spironolaktonem u mężczyzn jest ginekomastia oraz bolesność piersi u kobiet. Objawy te ustępują po odstawieniu leków. Konieczne jest poinformowanie pacjentów o przemijającym charakterze wymienionych objawów ubocznych, ponieważ towarzyszy im zwykle wysoki poziom lęku.

Należy pamiętać o tym, iż diuretyki są przeciwwskazane u kobiet w ciąży, zwłaszcza w jej początkowym okresie. Powodują zmniejszenie ilości wód płodowych, co niekorzystnie wpływa na rozwój płodu. Diuretyki nie powinny ponadto być stosowane u osób z udokumentowanym w oznaczeniach laboratoryjnych niskim lub granicznym stężeniem potasu we krwi, u osób tych bowiem szczególnie łatwo rozwija się hipokaliemia. Łatwe i szybkie wystąpienie hipokaliemii w przebiegu leczenia tiazydami lub diuretykami pętlowymi może nasuwać podejrzenie wczesnych stadiów hiperaldosteronizmu pierwotnego. Taka sytuacja kliniczna powinna prowadzić do rozważenia potrzeby przeprowadzenia diagnostyki w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego. Warto jeszcze raz dokładnie zebrać wywiad, zwracając uwagę na takie pozornie „nic nie znaczące” dolegliwości, jak łatwe męczenie się, osłabienie mięśniowe, mrowienie i drętwienie kończyn oraz zasadowy odczyn w badaniu ogólnym moczu.

Podsumowując należy stwierdzić, że leki moczopędne stanowią nie tylko trwały standard terapii hipotensyjnej, ale również klasyczny lek porównawczy w prowadzonych obecnie dużych, randomizowanych próbach klinicznych. Wśród obecnie prowadzonych prób z użyciem diuretyków przede wszystkim należy wymienić bardzo duże badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) obejmujące 40 000 chorych, którego zakończenie przewidywane jest na rok 2002. Również dużym badaniem jest CONVINCE (Controlled Onset Verapamil Investigation for Cardiovascular Endpoints) - obejmuje ono 10 000 chorych oraz NORDIL (Nordic Diltiazem Study), które obejmuje 12 000 chorych. Oba te badania zakończono w 1999 roku. Inne ważne próby to ukończone w 1998 r. badanie VHAS (Verapamil Hypertension Atherosclerosis Study) oraz PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), które będzie ukończone w 2000 r.

Niewątpliwie wyniki tych badań dostarczą wielu nowych danych, które pozwolą bardziej precyzyjnie określić miejsce leków moczopędnych wśród bogatej obecnie oferty leków hipotensyjnych dostępnych na naszym rynku farmaceutycznym. Poszerzenie naszej wiedzy o leczeniu nadciśnienia tętniczego z pewnością będzie dobrze służyło naszym pacjentom.

---