Zasady ogólne

Celem stosowania leków doustnych jest obniżenie podwyższonych wartości glikemii do wartości zalecanych. Stosowane są następujące grupy leków:

1. Pochodne biguanidów (Biguanidy).

2. Pochodne sulfonylomocznika (PSM).

3. Pochodne kwasu benzoesowego, meglitinidy (Glinidy).

4. Inhibitory α-glukozydazy (IαG).

5. Pochodne tiazolidynedionu (Glitazony).

Wszystkie grupy leków obniżają poziom glikemii wykorzystując różne mechanizmy działania. Główne mechanizmy to:

• zmniejszanie insulinooporności (Biguanidy, Glitazony),

• zwiększanie sekrecji insuliny (PSM, Glinidy),

• zmniejszenie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego (IαG).

Pochodne biguanidów (Biguanidy)

Mechanizm działania: zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie, zwiększenie wychwytu glukozy przez tkanki, zmniejszenie wchłaniania jelitowego glukozy, zmniejszenie uczucia głodu, spadek wagi ciała, korzystny wpływ na lipidy poprzez nasilenie lipolizy i hamowanie lipogenezy, korzystny efekt przeciwkrzepliwy.
Wskazania: cukrzyca typu 2, szczególnie u osób otyłych.
Przeciwwskazania: cukrzyca t.1, iąża, okres karmienia, niewydolność nerek, wątroby, krążenia, anemie, kwasice, alkoholizm, powikłania: retinopatia, neuropatia, nefropatia, okresy ciężkich stresów, ostrych chorób, operacje, zatrucia,
Działania niepożądane: nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego - bóle brzucha, biegunki, nudności, uczucie pełności, metaliczny smak w ustach, niedobór kwasu foliowego i witaminy B₁₂ przy długotrwałym stosowaniu, ryzyko kwasicy mleczanowej (szczególnie przy nadużywaniu alkoholu, w niedokrwistościach, niewydolności oddechowej i układu krążenia).

Preparaty i dawkowanie

Nazwa międzynarodowa	Nazwa handlowa, dawki leku, producent
Metformin 500-3000 mg/d liczba dawek - 2-3/d	Glucophage 500, 850, 1000 mg, (Merck Sante S.A.S) Gluformin 850 mg, (Pliva Kraków) Metfogamma 500, 850 mg, (Worwag Pharma) Metforatio 500, 850 mg, (Ratiopharm) Metformax 500, 850 mg, (Ivax Pharma) Metformin 500, 850 mg, (Galena) Metifor 500 mg (Polfarmex) Siofor 500, 850 mg (Berlin-Chemie)

.

Ze względu na możliwość wystąpienia wyżej wymienionych objawów brzusznych należy zaczynać od dawki małej (500-1000mg) i stopniowo zwiększać - do dawki skutecznej. Lek należy przyjmować w czasie posiłku lub bezpośrednio po posiłku.

Pochodne sulfonylomocznika (PSM)
Najczęściej stosowana grupa leków, daje duże możliwości wyboru preparatów ze względu na różny czas działania, różne drogi eliminacji, efekty pozatrzustkowe i zróżnicowane ceny.

Mechanizm działania: główny mechanizm to wzrost produkcji i uwalniania insuliny z komórek beta trzustki poprzez wpływ na receptor błonowy; leki tej grupy zwiększają wrażliwość komórki β na bodziec glikemiczny, dodatkowy mechanizm to nasilenie insulinowrażliwości przez zwiększenie liczby receptorów insulinowych w tkankach obwodowych i wątrobie.
Wskazania: cukrzyca typu 2 szczególnie u osób z prawidłową masą ciała i niewielką nadwagą, gdy leczenie niefarmakologiczne jest niewystarczajace;
Przeciwwskazania: cukrzyca typu 1, ciąża, okres karmienia, nadwrażliwość na lek , ciężka niewydolność nerek (we wczesnej niewydolności nerek można stosować glikwidon eliminowany głownie przez przewód pokarmowy), wątroby, okresy ciężkich stresów, ostrych chorób towarzyszących, operacje, zatrucia,
Działania niepożądane: przyrost masy ciała, hipoglikemie, wtórna niewrażliwość - po kilku latach spada efekt hipoglikemiczny leków, interakcje z wieloma lekami, które nasilają lub osłabiają działanie, interakcja z alkoholem etylowym, który nasila działanie PSM i może wywołać hipoglikemię, skórne odczyny alergiczne, zaburzenia hematologiczne, wątrobowe, zapalenie naczyń (rzadko występują).

Preparaty i dawkowanie

Nazwa międzynarodowa	Preparaty fabryczne	Ilość dawek na dobę / maksymalna dawka dobowa	Uwagi
I generacja - leki stare, wycofywane
tolbutamid	Diabetol 500mg (Polpharma)	3x/dobę, max. 3g/dobę	słabe i krótkie działanie
chlorpropamid	Chlorpropamid 250 mg	1-2x/dobę, max. 500mg/dobę	znaczne ryzyko hipoglikemii ze względu na długi czas działania do 72 godzin
II generacja
glibenklamid	Euclamin 5mg (Polpharma)	2-3x /dobę max. 20mg/dobę podawać ½ godz. przed posiłkiem	ryzyko hipoglikemii, szczególnie na początku leczenia
glipizyd	Antidiab 5 mg (Krka) Glipizide BP 5 mg (Galena) Minidiab 5mg (Pharmacia Corporation) Glibenese GITS 5, 10 mg; tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Pfizer)	1-2x max. 40mg/dobę podawać ½ godz. przed śniadaniem i ew. posiłkiem popołudniowym 1x/dobę max. 20mg/dobę podawać podczas śniadania	korzystny efekt zmniejszenia krzepliwosci, korzystny wpływ na lipidy (↓ TG i LDL)
gliklazyd	Diabrezide 80 mg (Molteni) Diabezidum 80 mg (Jelfa) Diaprel 80 mg (Servier) Diazidan 80 mg (INC Polfa Rzeszów) Glinormax 80 mg (Ivax Pharma) Norsulin 80 mg (Polfa Pabianice) Diaprel MR 30 mg tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu (Servier)	2x/dobę max. 320mg/dobę 1x/dobę, max. 120mg/dobę	korzystne działanie przeciwpłytkowe i angioprotekcyjne, rzadko hipoglikemie, najlepsze efekty przy stosowaniu preparatów długodziałających 1x/dobę
glikwidon	Glurenorm 30mg (Boehringer Ingelheim)	2x/dobę max. 60 mg/dobę podawać podczas posiłku	wydalany z żółcią w 95%, można stosować we wczesnej niewydolności nerek
glimepiryd	Amaryl 1, 2, 3, 4 mg (Aventis Pharma) Betaglid 1, 2, 3, 4 mg (Pliva Kraków) Glibetic 1, 2, 3, 4 mg (Polpharma) Glibezid 1, 2, 3 mg (Jelfa) Glidiamid 1, 2, 3, 4 mg (ICN Polfa Rzeszów) GlimeHexal 1, 2, 3, 4, 6 mg (Hexal AG) Glipid 1, 2, 3, 4 mg (Genezo)	1x/dobę max. 8mg/dobę podawać przed śniadaniem	działa 24 godziny, przywraca wczesną fazę wydzielania insuliny, tzw. „wydzielanie na żądanie”, zmniejsza insulinooporność (poprzez wzrost adiponektyny) korzystny efekt spadku wagi ciała

Pochodne kwasu benzoesowego, meglitinidy (Glinidy)

Leki podobne do PSM, ale działają szybko i krótko.
Mechanizm działania: zwiększają poposiłkowe wydzielanie insuliny (podanie leku wyzwala wyrzut insuliny).
Wskazania: obniżają glikemię poposiłkową, mogą być stosowane w cukrzycy typu 2 we wczesnym etapie leczenia oraz w terapii skojarzonej, szczególnie gdy dominuje hiperglikemia poposiłkowa.
Przeciwwskazania: takie jak dla PSM.
Działania niepożądane: nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego - bóle brzucha, biegunki, zaparcia, wzrost transaminaz wątrobowych,hipoglikemie, przyrost masy ciała.

Preparaty i dawkowanie

Leki należy przyjmować do każdego posiłku.

Nazwa międzynarodowa	Nazwa handlowa, dawki, producent	Dawka dobowa	Liczba dawek na dobę
Repaglinid	NovoNorm tabl 0,5mg, 1mg, 2mg (Novo Nordix)	16 mg	3-4
Nateglinid	Starlix tabl. 60mg, 120mg, 180mg (Novatis Pharma AG)	540 mg	3-4

Inhibitory α-glukozydazy (IαG)

Mechanizm działania: działają w jelicie, hamują trawienie węglowodanów, zmniejszając wchłanianie glukozy oraz obniżają glikemię poposiłkową.
Wskazania: cukrzyca typu 2 we wczesnym etapie leczenia oraz w terapii skojarzonej, korzystne przy towarzyszących zaparciach.
Przeciwwskazania: ciąża, okres karmienia, dzieci i młodzież, choroby przewodu pokarmowego, niewydolność nerek, wątroby, krążenia, niedobór wagi ciała.
Działania niepożądane: nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego, bóle brzucha, biegunki, wzmożone oddawanie gazów

Preparaty i dawkowanie

Nazwa międzynarodowa	Nazwa handlowa, dawki, producent	Dawka dobowa	Liczba dawek na dobę
Akarboza	Glucobay 50, 100 mg (Bayer)	300 mg	2-3x

Ze względu na objawy brzuszne zaczynać od dawki małej (25mg) i stopniowo w ciągu kilku dni zwiększać do dawki maksymalnej lub dobrze tolerowanej. Lek należy przyjmować z pierwszym kęsem pożywienia.

Tiazolidinediony (Glitazony, agoniści receptorów jądrowych PPAR γ,

Mechanizm działania: leki zwane „uwrażliwiaczami”, zwiększają komórkowe działanie insuliny poprzez aktywację receptorów PPAR γ głównie w tkance tłuszczowej i mięśniowej, przez co poprawiają metabolizm lipidów oraz transport glukozy do komórki. Efektem jest zmniejszenie insulinooporności, obniżenie poziomu glikemii oraz obniżenie stężenia lipidów.
Wskazania: cukrzyca typu 2 w każdym etapie leczenia w terapii skojarzonej, ale bez insuliny.
Przeciwwskazania: uszkodzenie wątroby, niewydolność krążenia, ciąża, okres karmienia, dzieci , młodzież, równoczesne leczenie insuliną, leczenie niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi.
Działania niepożądane (nie wszystkie potwierdzają się w kolejnych badaniach): hepatotoksyczność - konieczna kontrola transaminaz co 2 miesiące, retencja płynów (obrzęki kończyn dolnych), niewydolność krążenia, przyrost masy ciała, bóle mięśni, mielotoksyczność - zaleca się kontrolę morfologii (leukopenia, anemia).

Preparaty i dawkowanie glitazonów.

Nazwa międzynarodowa	Nazwa handlowa, dawki, producent	Dawka dobowa	Liczba dawek na dobę
Rosiglitazon	Avandia tabl. 2, 4, 8 mg (GlaxoSmithKline)	8 mg	1-2
Pioglitazon	Actos tabl. 15, 30, 45mg (Takeda) (niezarejestrowany w Polsce)	45 mg	1

Ogólne zasady stosowania leków przeciwcukrzycowych

Rozpoczęcie terapii w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2:

• W świeżo rozpoznanej cukrzycy, gdy glikemie na czczo wynoszą do 200 mg i pacjent nie ma objawów hiperglikemii, leczenie należy rozpocząć od działań niefarmakologicznych Jeżeli nie udaje się osiągnąć poprawy glikemii w ciągu 1-3 miesięcy wprowadzić należy leki doustne.

• Jeżeli w świeżo rozpoznanej cukrzycy poziomy glikemii na czczo są wysokie, 200-300 mg/dl, ale nie ma w moczu ciał ketonowych, należy wprowadzić jednocześnie leczenie niefarmakologiczne i doustne leki.

• Natomiast, gdy w świeżo rozpoznanej cukrzycy poziomy glikemii na czczo są wysokie - powyżej 250-300 mg/dl lub są nasilone objawy hiperglikemii lub występuje kwasica konieczna jest hospitalizacja. Wówczas wprowadzane jest leczenie insuliną do wyrównania glikemii, po wyrównaniu można wprowadzić leki doustne.

Postępowanie w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2.

Wybór pierwszego leku

Wybór pierwszego leku do monoterapii zależy od patomechanizmu cukrzycy u danego chorego, poziomów glikemii, obecności objawów cukrzycy i ewentualnych przeciwwskazań do stosowania danej grupy leków.

• Jeżeli przeważa insulinooporność, co szczególnie wiąże się z otyłością brzuszną (BMI ≥30 kg/m2) oraz, gdy objawy kliniczne cukrzycy są niewielkie lub wcale nie występują, należy wybrać Biguanidy lub IαG, rzadziej Glitazony.

• Jeżeli przeważa niedobór insuliny, szczególnie u chorych z prawidłową masą ciała lub nadwagą (BMI 25-29), terapię zaczynamy od PSM, rzadziej od Glinidów.

Przy włączaniu Biguanidów lub IαG należy zacząć od najmniejszej dawki (aby nie wywołać silnych objawów ze strony przewodu pokarmowego) i stopniowo zwiększać dawki do skutecznej dobrze tolerowanej. Przy PSM pełny efekt hipoglikemiczny może być osiągnięty po około 2 tygodniach. Nie należy szybko zwiększać dawki leku, ze względu na ryzyko hipoglikemii.

Porównanie grup leków przeciwcukrzycowych

Podstawowe zalety i wady poszczególnych grup leków przeciwcukrzycowych

Efekt/Lek	Biguanidy	PSM	Glinidy	IαG	Glitazony
Zalety	brak przyrostu masy ciała niski koszt	korzystne efekty przeciwmiażdżycowe niski koszt	krótki czas działania wpływ na hiperglikemie poposiłkowe	brak przyrostu masy ciała korzystny przy zaparciach	poprawa gospodarki lipidowej
Wady	objawy brzuszne ryzyko kwasicy	przyrost masy ciała ryzyko hipoglikemii	konieczność wielokrotnego dawkowania wysoka cena	konieczność wielokrotnego dawkowania objawy brzuszne średnia cena	obrzęki wzrost masy ciała wysoka cena

.

Skuteczność (siła działania) doustnych leków przeciwcukrzycowych i wpływ na masę ciała w monoterapii

Efekt/Lek	Biguanidy	PSM	Glinidy	IαG	Glitazony
spadek glikemii na czczo (mg/dL)	60-70	60-70	60-70	30	30-45
obniżenie HbA1c	1,5-2%	1,5-2%	1,5-2%	0,7-1%	1-1,2%
Wpływ na masę ciała	↓↔	↑	↑	↔	↑

Leczenie skojarzone

Przy nieskuteczności monoterapii (z zastosowaniem maksymalnych dawek leku) należy dołączyć drugi, a następnie trzeci lek. W leczeniu skojarzonym należy łączyć leki o różnym mechanizmie działania. Stosowanie kilku preparatów z tej samej grupy np. dwóch leków z PSM nie poprawia wyrównania metabolicznego.

Kojarzenie leków przeciwcukrzycowych

	PSM	Biguanidy	IαG	Glinidy	Glitazony	Insulina
PSM	-	++	++	-	++	++
Biguanidy	++	-	+	++	+	++
IαG	++	+	-	++	+/-	+
Glinidy	-	++	++	-	+	+
Glitazony	++	+	+/-	+	-	-
Insulina	++	++	+	+	-	-

• ++ najkorzystniejszy efekt łączenia leków

• + dopuszczalne łączenie leków

• +/- bardzo ostrożne łączenie, TZD w trakcie badań

• - błędne łączenie leków

---