DOUSTNE LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE

1. Pochodne sulfonylomocznika

2. Biguanidy

3. Inhibitory α-glukozydazy

4. Meglitynidy (pochodne kwasu benzoesowego)

5. Tiazolidinediony

1. Pochodne sulfonylomocznika

Mechanizm działania:

1. Trzustkowe działanie pochodnych sulfonylomocznika

Poch. sulfonylomocznika łączą się ze swoistym receptorem zlokalizowanym na powierzchni kom. β w pobliżu ATP-zależnego kanału K⁺ powodując jego zamknięcie i depolaryzację bł. komórkowej.

Depolaryzacja bł. komórkowej → otwarcie kanałów Ca⁺⁺ → napływ jonów wapnia do wnętrza z następczym przesunięciem ziarnistości zawierających insulinę z wnętrza kom. ku błonie komórkowej → wyrzut hormonu do przestrzeni pozakomórkowej

2. Pozatrzustkowe działanie pochodnych sulfonylomocznika

1. zwiększenie zawartości glikogenu w wątrobie

2. zwiększenie liczby i powinowactwa receptorów insulinowych w tkankach obwodowych (mięśnie, adipocyty)

WSKAZANIA:

Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) - czynność wydzielnicza kom. b wysp trzustki chociaż w pewnym stopniu jest zachowana

KLASYFIKACJA POCHODNYCH SULFONYLOMOCZNIKA

1. Leki I generacji (chlorpropamid = CHLORPROPAMID tabl. 250 mg; glipolamid = GLIPOLAMID tabl. 300 mg; tolbutamid = DIABETOL tabl. 500 mg)

1. wywołują silny, długotrwały efekt hipoglikemizujący

2. wchodzą w liczne interakcje lekowe

3. większe ryzyko wystąpienia istotnych działań niepożądanych

2. Leki II generacji (glibenklamid = EUCLAMIN tabl. 5 mg; glikwidon = GLURENORM tabl. 30 mg; gliklazyd = DIABREZIDE tabl. 80 mg; glipizyd = GLIBENESE tabl. 5 mg)

1. ulepszony profil bezpieczeństwa

2. unowocześnione formy o spowolnionym mechanizmie uwalniania substancji czynnej co pozwala dawkować te leki raz dziennie (gliklazyd MR = DIAPREL MR; glipizyd GITS = GLIBENESE GITS)

3. Leki III generacji (glimepiryd = AMARYL tabl. 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg )

1. dodatkowe, obwodowe działanie poprawiające utylizację glukozy (zwiększona ekspresja receptorów dla glukozy na obwodzie)

2. bardziej specyficzne oddziaływanie na receptory kom. β (receptor dla poch sulfonylomocznika nie jest strukturą jednorodną i można w nim wyróżnić poszczególne podjednostki, np. glimepiryd wiąże się z podjednostką o masie 65 kDa, podczas gdy glibenklamid z większą podjednostką 140 kDa → glimepiryd wiąże się z receptorem 2-3 razy szybciej oraz dysocjuje 8-10 razy szybciej z takiego połączenia w porównaniu z glibenklamidem)

3. efekt „oszczędzania insuliny”

• mniejsze ryzyko rozwoju hiperinsulinemii (która prowadzi do narastanie insulinooporności typu receptorowego - co jest związane z dysfunkcją komórkowych białek receptorowych odpowiedzialnych za transport glukozy do wnętrza komórki, zwanych receptorami GLUT)

• mniejsze ryzyko wtórnej nieskuteczności pochodnej sulfonylomocznika związanej z desensytyzacją („przestymulowaniem” pobudzanych receptorów prawdopodobnie w wyniku przedłużonej ekspozycji receptora na lek)

ZASADY DAWKOWANIA

1. Pacjenci otyli (BMI > 25, indeks masy ciała = masa ciała w kg / kwadrat wzrostu w metrach) - poch. biguanidu, np. metformina 500-850 mg/dobę , w razie potrzeby 2 x 850 mg/dobę lub inhibitor α-glukozydazy

2. Pacjenci nie otyli (BMI < 25) - poch. sulfonylomocznika

3. W przypadku nieskuteczności monoterapii - poch. biguannidu + poch sulfonylomocznika

4. Skuteczność terapeutyczna poch. sulfonylomocznika jest ograniczona w czasie (średnio do 5-8 lat) - do pochodnej sulfonylomocznika dodaje się małe dawki insuliny (16-24 jm) lub z biegiem czasu zastępuje całkowicie insuliną

5. Leczenie poch. sulfonylomocznika rozpoczyna się od słabiej działających leków I generacji (pełna dawka dobowa a następnie redukcja do najmniejszej dawki terapeutycznie skutecznej). W przypadku nieskuteczności leków I generacji zastępuje się je silniej działającymi lekami II generacji. Jeżeli od początku decydujemy się na rozpoczęcie terapii lekami II lub III generacji - zaczynamy od dawek małych lub średnich.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I TOKSYCZNE

1. Hipoglikemia - zwłaszcza po długo działającym chlorpropamidzie i i silnie zmniejszającym glikemię glibenklamidzie. Hipoglikemii sprzyja:

1. uszkodzenie wątroby

2. niewydolność nerek

3. podeszły wiek pacjentów

4. nieregularne spożywanie posiłków

5. przyjmowanie leków zwiększających hipoglikemizujące działąnie pochodnych sulfonylomocznika (sulfonamidy, dikumarol, fenylbutazon, salicylany, fibraty, chloramfenikol, doksycyklina, rifampicyna, nowobiocyna, inhibitory MAO, propranolol, alkohol, allopurinol)

2. Powikłania skórne (pokrzywka, rumień guzowaty, rozlane zapalenie skóry, fotoalergia). Powikłania skórne prawie zawsze występują w ciągu I-szego miesiąca leczenia.

3. Retencja wody z hiponatremią poprzez zwiększenie sekrecji i aktywności h. antydiuretycznego przez chlorpropamid.

4. Hamowanie „hartowania mięśnia sercowego niedokrwieniem” (nabywanie przez m. sercowy większej oporności na krytyczne i subkrytyczne niedokrwienie w wyniku powtarzalnych incydentów niedokrwiennych) które odbywa się przy udziale sercowych kanałów K+ ATP-zależnych. Efektu tego pozbawiony jest glimepiryd (III generacja)

5. W określonych warunkach i dawkach poch. sulfonylomocznika mogą powodować skurcz naczyń krwionośnych. Efektu tego pozbawiony jest glimepiryd (III generacja)

PRZECIWWSKAZANIA

1. Cukrzyca typu I

2. Cukrzyca typu II u chorych u których wystąpiła późna nieskuteczność poch. sulfonylomocznika i leczenie skojarzone tymi lekami z insuliną jest również nieskuteczne

3. Cukrzyca ciężarnych

4. Ostre zakażenia

5. Zabiegi operacyjne w znieczuleniu ogólnym

6. Niewydolność nerek (wyjątek glikwidon który jest wydalany z żółcią)

7. Niewydolność wątroby

FARMAKOKINETYKA

1. Aktywność terapeutyczna leków II i III generacji jest ok. 1000 razy większa od aktywności terapeutycznej leków I generacji (wynika to ze stopnia wiązania leku z receptorem na powierzchni komórek ) - znajduje to odzwierciedlenie w wielkości dawek leków I (tolbutamid 1500 mg, chlorpropamid 375 mg, glipolamid 600 mg/dobę), II-giej generacji (glibenklamid 15 mg, glipizyd 15 mg, glikwidon 30 mg/dobę) i III generacji (glimepiryd 4 mg/dobę)

2. Im mniejsza dawka leku tym mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych i interakcji z innymi lekami.

DAWKOWANIE

Na 30 min przed posiłkiem:

• poch. o krótkim okresie działania 2-3 razy dziennie

• poch. o długim okresie działania 1 raz dziennie

• glimepiryd (III generacja) 1 raz dziennie

2. Pochodne biguanidu

Zastosowanie kliniczne ma metformina. Fenformina i buformina z powodu groźnych objawów niepożądanych zostały wycofane.

MECHANIZM DZIAŁANIA (nie ma nic wspólnego ze zwiększonym wydzielaniem insuliny przez komórki  wysp trzustki)

1. Zmiana potencjału elektrostatycznego błon mitochondrialnych w różnych komórkach → zwolnienie transportu elektronów w łańcuchu oddechowym → zmniejszenie syntezy ATP. To z kolei powoduje:

1. spowolnienie wchłaniania glukozy

2. przedłużone opróżnianie żołądka

3. zwolnienie perystaltyki jelita cienkiego

4. spadek wchłaniania lipidów, aminokwasów, kwasów żółciowych, witaminy B₁₂ i kwasu foliowego z przewodu pokarmowego

2. Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie

3. Nasilanie glikolizy beztlenowej zwłaszcza w mięśniach szkieletowych → zwiększanie produkcji mleczanów → śpiączka mleczanowa

4. Zwiększanie transportu glukozy do komórek

5. Korzystny wpływ na metabolizm lipidów (zmniejszenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu) i aktywacja procesów fibrynolizy.

WSKAZANIA

Cukrzyca typu II zwłaszcza skojarzona z nadwagą i zaburzeniami w gospodarce lipidowej. Można stosować jako monoterapia lub w połączeniu z poch. sulfonylomocznika lub insuliną.

Metformin, tabl. 500 mg - rozpoczynamy od dawek małych, stopniowo (co 7-10 dni) zwiększając do optymalnej dawki leczniczej (1500 mg/dobę w 2-3 dawkach podzielonych). Zaleca się przyjmować przed jedzeniem.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I TOKSYCZNE

1. Objawy nietolerancji:

1. dolegliwości żołądkowo-jelitowe (brak apetytu, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka)

2. objawy te ustępują po zmniejszeniu dawki lub wycofaniu leku

2. Metaboliczne objawy niepożądane:

1. kwasica i śpiączka mleczanowa - stan zagrażający życiu

2. utrata świadomości, stężenie mleczanu >7 mmol/l, luka anionowa > 25 mmol/l, umiarkowanie podwyższona glikemia

3. leczenie kwasicy mleczanowej: zwalczanie kwasicy + ostrożne stosowanie insuliny

PRZECIWWSKAZANIA

1. Chorzy na cukrzycę w wieku > 65 rż

2. Cukrzyca ciężarnych

3. Współistniejące z cukrzycą inne choroby:

1. zawał serca

2. niewydolność krążenia

3. niewydolność oddechowa, nerek, wątroby

4. niedrożność tt. kończyn dolnych

5. białaczka

6. alkoholizm

3. Pochodne α-glukozydazy

Przedstawicielem tej grupy leków jest akarboza (Glucobay tabl. 50 i 100 mg), pseudooligosacharyd złożony z maltozy i psudomaltozy - akarwiozyny.

MECHANIZM DZIAŁANIA

1. Hamowanie aktywności α-glukozydazy - eznymu jelitowego warunkującego rozszczepienie dwu-, oligo- i polisacharydów do cukrów prostych, co powoduje opóźnienie wchłaniania glukozy uwalnianej z cukrów złożonych → zmniejszenie poposiłkowego przyrostu glikemii i insulinemii

2. Akarboza nie wpływa na przyswajanie glukozy, fruktozy, laktozy, a także białek i tłuszczów.

3. Nie powoduje ubytku masy ciała, jednak zapobiega przybieraniu na wadze.

WSKAZANIA

Cukrzyca typu II, monoterapia lub w skojarzeniu z poch. sulfonylomocznika lub insuliną.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

1. Zwiększona fermentacja bakteryjna w jelicie grubym nie strawionych węglowodanów (wzdęcia, nadmierne oddawanie gazów, bóle brzucha)

2. Brak objawów toksycznych

PRZECIWWSKAZANIA

1. Dzieci i młodzież do 18 rż

2. Ciąża i karmienie piersią

3. Współistniejące zaburzenie trawienia, wchłaniania, przepukliny, zwężenia jelit

DAWKOWANIE

3 x dz. po 50 mg, zwiększając stopniowo co 1-2 tyg. do 3 x 100 lub 200 mg. Tabletki połykać tuż przed jedzeniem.

Można stosować u chorych z zaburzoną czynnością wątroby i nerek.

4. Meglitynidy

W praktyce klinicznej znalazł zastosowanie repaglinid (NovoNorm tabl. 0.5 mg, 1 mg i 2 mg)

Mechanizm działania:

1. Antagonizujący wpływ na trzustkowe kanały K+ ATP-zależne poprzez receptor inny niż dla poch. sulfonylomocznika

2. Bardzo szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego, krótki okres półtrwania, szybka stymulacja kom. β do wyrzutu insuliny - możliwość stosowania leku bezpośrednio przed posiłkiem

Wskazania: cukrzyca typu II

Dawkowanie: 0.5 mg 2-4 x dziennie przed posiłkiem (max dawka dobowa 16 mg)

5. Tiazolidinediony

Mechanizm działania: zwiększają obwodową utylizację glukozy i nie oddziaływują na trzustkową sekrecje insuliny. Są pierwszą grupą leków hipoglikemizujących o działaniu nakierowanym swoiście na polepszenie insulinowrażliwości obwodowej.

Wiąże się to z pobudzaniem specyficznych receptorów obecnych w komórkach tłuszczowych = PPAR

Preparaty : rosiglitazon i pioglitazon

Nowe leki mogące znaleźć zastosowanie w farmakoterapii cukrzycy insulinoniezależnej:

1. peptyd glukagonopodobny

2. antagoniści czynnika martwicy nowotworów typuα (TNF-α)

3. antagoniści glukagonu

4. związki wanadu

5. analogi amyliny

6. antagoniści receptorów dopaminergicznych

7. substancje oddziałujące z receptorami dla melanokortyny

INSULINY

• insulina wyekstrahowana z trzustek cielęcych (Banting i Best; 1922) - krótki okres działania, dużego stopnia zanieczyszczenie (uczulenie, insulinooporność, lipodystrofia)

• wprowadzenie preparatów o przedłużonym działaniu po dodaniu:

a) dodatkowych substancji białkowych (protamina, globina)

3. nadmiaru cynku (insuliny cynkowe)

• insuliny wysoko oczyszczone (monokomponentne) - preparaty pozbawione zanieczyszczeń białkowych uzyskane w latach 70.

• insuliny ludzkie (humanizowane) - otrzymywane z kom. bakteryjnych lub kom. drożdży w drodze inżynierii genetycznej

MECHANIZM DZIAŁANIA

1. Peptyd złożony z 51 -aminokwasów uszeregowanych w 2 łańcuchy polipeptydowe A i B połączone 2-ma mostkami siarczkowymi.

2. Wytwarzany w aparacie Golgiego komórek β wysp trzustkowych w postaci prohormonu - proinsuliny = cząsteczka insuliny + cząsteczka peptydu C. Spichrzany w ziarnistościach cytoplazmatycznych ulega podziałowi na oba peptydy

3. Egzocytoza - uwolnienie do żyły wrotnej insuliny oraz ekwimolarnej ilości peptydu C. Proces ten podlega regulacji:

1. metabolicznej

2. hormonalnej

3. nerwowej

Odbywa się w sposób ciągły (wydzielanie podstawowe 40%) i jest uzupełniane wyrzutami stymulowanymi posiłkami. Trzustka zdrowego człowieka wydziela na dobę 24-48 jm. insuliny.

4. DZIAŁANIE BIOLOGICZNE: interakcja insuliny ze swoistym receptorem błony komórek wrażliwych na insulinę -

1. pobudzenie transportu glukozy do wnętrza kom. mięśniowych, tłuszczowych i kom. tk. łącznej

2. pobudzenie jej wewnątrzkomórkowej przemiany poprzez wpływ na enzymy uczestniczące w odpowiednich szlakach metabolicznych.

5. Wpływ insuliny na przemianę węglowodanów:

1. zwiększenie tkankowego zużycia glukozy

2. zmniejszenie oddawania glukozy przez wątrobę

6. Wpływ insuliny na przemianę tłuszczów:

1. hamowanie lipolizy z następczym zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi

7. Wpływ insuliny na przemianę białek:

1. hamowanie rozpadu białek i zwiększenie ich syntezy - zmniejszenie stężenia aminokwasów we krwi

WSKAZANIA

Cukrzyca typ I i II

Działania niepożądane insulinoterapii:

1. hipoglikemia,

2. lipodystrofia,

3. insulinooporność,

4. miejscowe odczyny alergiczne

---