LEKI STOSOWANE W LECZENIU CUKRZYCY
Cukrzyca (diabetes mellitus) jest przewlekłą chorobą w której na skutek niedoboru insuliny, wadliwej budowy insuliny lub niewrażliwości tkanek na insulinę, występuje zwiększone stężenie glukozy we krwi (hiperglikemia), wydzielanie glukozy do moczu (gukozuria) oraz zaburzenie przemiany węglowodanów, lipidów i białek.
W zależności od rodzaju występujących zaburzeń może wystąpić
Cukrzyca insulinozależna I typu - dotyczy osób młodych i związana jest z autoimmunologicznym zniszczeniem komórek beta wyspek Langerhansa w trzustce. Ta postać cukrzycy wymaga bezwzględnego leczenia insuliną i odpowiedniej diety.
Cukrzyca LADA - utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych. Proces niszczenia komórek beta jest u dorosłych procesem utajonym niedającym objawów tak szybko jak to ma miejsce w przypadku dzieci.
Cukrzyca insulinoniezależna II typu - dotyczy osób w podeszłym wieku. Początkowo objawia się zwiększonym stężeniem insuliny we krwi. Później może dochodzić do niedoboru insuliny spowodowanego hiperstymulacją trzustki. W leczeniu tej postaci cukrzycy stosujemy leki doustne przeciwcukrzycowe, a dopiero później gdy wystąpi taka potrzeba insuliną. Jest spowodowana niewrażliwością komórek na insulinę.
Cukrzyca ciężarnych - jawna i nieprawidłowa tolerancja glukozy, pojawiająca się poraz pierwszy podczas ciąży. Najczęściej ustępują po ciąży jednak zwiększaja prawdopodobieństwo zapadnięcia na cukrzycę (najczęściej typu 2) w późniejszym okresie życia. Leczenie tylko i wyłącznie insuliną.
Cukrzyca typu MRDM - spowodowana jest wadliwym odżywianiem, powstaje na skutek nadmiernego spożycia węglowodanów i powoduje wyczerpanie zapasów insuliny. W jej leczeniu stosujemy doustne leki przeciwcukrzycowe i dietę
Insulina
Jest to polipeptyd zbudowany z 84 aminokwasów. Produkowany jest z proinsuliny w komórkach beta wysp trzustkowych. Składa się z dwóch łańcuchów A ( 21 aminokwasó) B (30 aminokwasów) połączonych dwoma mostkami siarczkowymi. Bodźcem do uwolnienia insuliny z ziarnistości komórek beta jest stężenie glukozy we krwi powyżej 5,6 mmol/l. Wydzielanie insuliny hamuje magnez, niedobór wapnia, potasu, pobudzanie recetorów beta układu współczulnego. U ludzi zdrowych wydzielanych jest 2mg insuliny na dobę.
Oddziałuje ona na komórki za pomocą receptora insulinowego, występują one na powierzchni wszystkich komórek, różnią się jedynie ilością receptorów na poszczególnych komórkach. Receptor insulinowy jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch podjednostek alfa i dwóch podjednostek beta, które są połączone ze sobą za pomocą mostków siarczkowych. Podjednostki alfa służą do wiązania insuliny i znajdują się na powierzchni błony komórkowej, skolei podjednostki beta przenikają przez błonę do wnętrza komórki i wykazują aktywność kinaz tyrozynowych, które uruchamiają szerek procesów metabolicznych komórki związanych z przemianą glukozy w organizmie.
W przypadku niedoboru insuliny lub upośledzenia działania insuliny i receptorów insulinowych (mutacja genów powodująca wadliwą budowę insuliny lub receptorów insulinowych - cukrzyca typu II, nadmierna spożycie węglowdanów, tłuszczów może uszkodzić receptory insulinowe) dochodzić może do zaburzeń przemiany węglowodanowej, białkowej i lipidowej powodując zmiany w naczyniach, uszkodzenie przewodnictwa nerwowego, zmian miażdżycowcych. Na skutek osterego niedoboru insuliny dochodzi do zahamowania glikolizy, zmniejszenia wytwarzania kwasu szczawiooctowego co prowadzi do przemiany acetylo-CoA który nie może być włączony do cyklu krebsa i ulega przemianie do związków ketonowych. Związki ketonowe uszkadzają o.u.n i prowadzą do śpiączki
Preparaty insuliny:
Insuliny zwierzęce:
Insulina wieprzowa - różni się od ludzkiej tylko jednym aminokwasem w łańcuchu B
Insulina wołowa - różni się od ludzkiej tym samym aminokwasem co wieprzowa w łańcuchu B a także dwoma dodatkowymi w łańcuchu A
Obecnie się stosuje się je bardzo żadko. Dawniej trzeba było je po ekstrakcji z trzustek tych zwierząt poddać krystalizacji, po krystalizacji składały się z 3 frakcji oraz dodatkowo glukagon somastatyny i aktywne peptydy naczyniowe - nie dało się oddzielić ich od insuliny w procesie filtracji. Obecnie oczyszcza się je za pomocą chromatografii jonowymiennej i otrzymujemy insuliny wysokooczyszczone oraz insuliny jednoskładnikowe - są to ChO-insuliny nie mogą one zawierać więcej niż 10ppm proinsuliny.
Stosuje się również insuliny zwane insulinami ludzkimi (skład aminokwasó mają taki sam jak insulina ludzka) otrzymywane są w wielu różnych procesach:
Enzymatyczna modyfikacja insuliny wieprzowej - półsyntetyczna insulina
Modyfikacje chemiczne insuliny wieprzowej - insulina dealaninowa (odłączenie alaniny) insulina defalanowa (odłączenie fenyloalaniny)
Insuliny otrzymywane drogą rekombinacji genetycznych - insuliny rekombinowane lub biosyntetyczne insuliny ludzkie
Insulina ludzka crb - otrzymane osobno łańcuchy A i B z rekombinowanych bakterii łączone są chemicznie
Inulina ludzka prb - otrzymana proinsulina z rekombinowanych bakterii po przekształceniu chemicznym w insulinę
Insulina ludzka pyr - otrzymywana na drodze rekombinacji genetycznej z prekursora insuliny otrzymanego z wieloryba.
Podział insuliny ze względu na jej postać:
Krystaliczna - rozpuszczalna
Regularna - niemodyfikowana
Modyfikowana - połączenie insuliny z białkami zasadowymi (protamina, globina, salmina) i z cynkiem - mają na celu wydłużenie czasu działania insuliny
Podział insuliny ze względu na czas jej działania:
Krótko działające - 5 -16h
O przedłużonym działaniu do 24 h
Działające powyżej 24h do 36h.
Siłę działania mierzy się w jednostkach międzynarodowych (I. U) odpowiadających 0,03891 mg pierwszego międzynarodowego standardu insuliny wołowej lub 0,03846 mg insuliny wieprzowej lub tej samej ilość insuliny ludzkiej
Działania nieporządane:
Lipodystrofia - zanik tkanki tłuszczowej w miejscu podania, uczulenie na insulinę w postaci wczesnej lub opóźnionej. Insulinooporność na skutek występowania przeciwciał przeciwko jej lub niewrażliwości komórek. Przy przedawkowaniu - śpiączka hipoglikemiczna.
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Pochodne biguanidu
W lecznictwie znalazły zastosowanie pochodne biguanidu takie jak metformina, fenformina i buformina. Obecnie stosuje się tylko metformię. Metformina wchłania się w 50-60% z jelita, okres półtrwania wynosi 2 - 3 h.
Mechanizm działania tych pochodnych jest niedokońca poznany. W ich działaniu wskazuje się na hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, aminokwasów i innych składników pożywienia, hamowanie nowotworzenia się glukozy w wątrobie oraz zwiększenie tkankowego zużycia glukozy. Leki te zmniejszają stężenie lipidów w surowicy, nasilają fibrynolizę oraz zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę. Metformina hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie. Pochodne biguanidu powodują zmiejszenie stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, aktywację plazminogenu oraz umiarkowany ubytek masy ciała, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.
Metformina nie ulega żadnym przemianą w organizmie nie wiąże się z biakami osocza. Jest szybko wydalana z moczem oraz w 1/3 z kałem.
WSKAZANIA:
Lekki niedobór insuliny połączony z otyłością oraz leczenie skojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika z insuliną.
PRZECIWWSKAZANIA:
Lek przeciwwskazany u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, wątroby, u kobiet w ciąży, u chorych z zwałaem serca, niewydolnością krążenia, niedrożnością tętnic kończyn dolnych, z niewydolnością oddechową, u osób powyżej 70 roku życia, u chorych z białaczką i nadużywających alkoholu.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Zabudzenia czynności przewodu pokarmowego - biegunki wymioty bóle brzucha. Zaburzenia te spowodowane są gromadzeniem się leku w jelicie i ścianie jelita oraz fermetancją glukozy. Groźne zaburzenia metaboliczne - ketozy i kwasica mleczanowa
Pochodne sulfonylomocznika
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Wyróżniamy trzustkowy i pozatrzustkowy mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika, poprzez które zmniejszają one stężenie glukozy we krwi. W trzustce wszystkie pochodne sulfonylomocznika pobudzają komóreki beta do zwiększenia wydzielania insuliny w mechanizmie receptorowym. Łączą się z receptorem SUR-1 zlokalizowanym na powierzchni tych komórek w pobliżu kanału potasowego zależnego od ATP powodują jego zamknięcie. Dochodzi do depolaryzacji błony komórkowej, otwarcia kanałów wapniowych, napływ jonów wapnia do komórki powoduje wyrzut insuliny.
Czas i siła działania hipoglikemizującego zależy od różnic w powinowactwie i kinetyce wiązania z receptorem SUR-1 pochodnych sulfonylomocznika. Receptory sulfonylomocznikowe występują też poza trzustką na powierzchni kardiomiocytów, komórek mięśni gładkich ścian naczyń (SUR-2A) komórek nerwowych (SUR-2B) a także w błonie mitochondrialnej. Te pochodne które nie zamykają kanałów potasowych zależnych od ATP poprzez powinowactwo do receptora SUR-2A nie zaburzają protekcyjnego hartowania serca niedotlenieniem. Są to glimepiryd i gliklazid. Są one polecane chorym na cukrzycę z współistniejącą chorobą niedokrwienną serca. Glikazyd wywiera również
dodatkowe plejotropowe: antyagregacyjne, fibrynolityczne i antyoksydacyjne działnie.
LEKI:
I generacja :
Tolbutamid
Chlorpropamid
II generacja:
Glibenklamid
Glipizyd
Gliklazyd
Glikwidon
III generacja:
Glimepiryd
Aktywność terapeutyczna pochodnych II i III generacji, badana określeniem stałej wiązania z receptorem jest 1000 razy większa niż pochodnych I generacji. Pozwala to na stosowanie mniejszych dawek leków nowszych generacji. Dzięki temu jest mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych i interakcji.
Wszystkie pochodne sulfonylomocznika wchłanianią się szybko z przewodu pokarmowego za wyjątkiem glibenklamidu. Pochodne II generacji w 100% wiążą się z białkami krwi, eliminowane są w wątrobie i nerkach i wydalane z moczem za wyjątkiem glikwidonu który wydalany jest z żółcią.
WSKAZANIA:
Nie zmiejszają one glikemii, są skuteczne tylko w tej postaci cukrzycy w której czynność wydzielania insuliny z trzustki jest w pewnym stopniu zachowana. Wskazania do stosowania - cukrzyca typu 2.
PRZECIWSKAZANIA:
Cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2 wyrówana za pomocą samej diety, lub metforminy albo inhibiotrem alfa-glukozydazy jelitowej (akarbozą), cukrzyca z deficytem insuliny, ciąża, ostre zakażenie, nieczulenie ogólne, nefropatii cukrzycowej - za wyjątkiem glikwidon (wydalany z żółcią), nadwrażliwością na pochodne sulfonylomocznika.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Najczęstszym działaniem niepożądanym jest hipoglikemia. Zwłaszcza przy stosowaniu pochodnych silnie zmiejszająchych glikemię (glibenklamid) lub o przedłużonym działaniu (chlorpropamid). Uczulenia mogące przybierać postać osutki, rumienia guzowatego pkrzywki.
Alkohol powoduje hipoglikemię. Po przyjęciu dużej ilości chory może mieć zaczerwienioną twrz. Duszności, kołatanie serca.
Niesulfonylomocznikowe leki zwiększające wydzielanie insuliny - GLINIDY
Jest to nieliczna grupa związków powodujące szybkie i krótkotrwałe wydzienie insuliny.
Repaglimid - jest to pochodna kwasu karamoilobenzoesowego zbliżony jest budową do rodnika R1 - glibenklamidu
Nateglinid - jest z kolei pochodną D- fenyloalaniny
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Mechanizm analogiczny do mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika jednakże różnią się miejscem wiązania z receptorem SUR-1 na powierzchni błony komórkowej komórek beta wysp trzustkowych.
WSKAZANIA:
Leki te zwiększają wydzielanie endogennej insuliny są wskazane do stosowania u chorych na cukrzycę typu 2. Są lekami kontrolującymi poposiłkowe stężenie glukozy. Bardzo szybko działają.
PRZECIWSKAZANIA:
Nie wolno ich stosować w cukrzycy typu 1, kwasicy ketonowej, innych stanach śpiączkowych, w przebiegu ciąży i laktacji, a także we współistniejącymi chorobami nerek i wątroby.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Głównym działaniem niepożądanym jest umiarkowany na ogół stan hipoglikamii, występujący gdy chory nie spożyje posiłku przed przyjęciem leku, pominie dawkę leku lub przyjmie dawki w zbyt dużych odstępach czasu.
Inhibitory alfa - glukozydazy
Przedstawicielem tej grupy jest akarboza. Źródłem akarbozy są drobnoustroje z rodziny Actinoplanes. Jest to polisacharych złożony z maltozy i pseudomaltozy - akarwiozyny.
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Dzięki podobieństwu akarbozy do naturalnych disacharydów łączy się za pośrednictwem akarwiozyny z aktywnym centrym alfa - glukozydazy znajdującym się w rąbku szczoteczkowym błony komórkowej enterocytów. Staje się ono niedostępne dla spożywanych węglowodanów (sacharoza, maltoza). Przez co zostaje zahamowana ich hydroliza i wchłanianie glukozy. W następstwie zmiejsza się glikemia poposiłkowa i towarzyszący jej wyrzut endogennej insuliny. Nie wpływa ona na przyswajanie glukozy, fruktozy, laktozy a także białek i tłuszczów. Nie powoduje znaczącego ubytku masy, ale zapobiega tyciu.
WSKAZANIA:
Cukrzyca typu 2 we wczesnej fazie choroby jako lek wyłączny, jeżeli zawodzi dieta, oraz w skojarzeniu z lekami pobudzjącymi wydzielanie insuliny lub insuliną w późniejszym etapie choroby. Szczególnie korzystne wyniki osiąga się stosując ją u chorych otyłych z hipertriglicerydemią. Można stosować u chorych na cukrzycę typu 1 wraz z insuliną.
PRZECIWSKAZANIA:
Dzieci i młodzież do 18 rż, kobiety w ciąży i karmiące, u chorych na cukrzycę ze współistniejącymi zaburzeniami trawienia, wchłaniania, zwężeniem jelita, duże przepukliny.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Są następstwem zwiększonej fermentacji bakteryjnej w jelicie grubym nastrawionych węglowodanów. Ich nasilenie zależy do skłonności osobniczej i od dużej zawartości sacharozyw diecie. Są to wzdęcia, niekiedy powodujące bóle brzucha, nadmierne oddawanie gazów, rzadko biegunka, które występują na początku stosowania a potem słabną i ustępuja. Nie wywołuje ona objawów toksycznych.
Leki zwiększające wrażliwość na insulinę - GLITAZONY
Są to niedawno wprowadzone leki do leczenia cukrzcy, których wpływ metaboliczny wynika z przezwyciężania insulinooporności i które z tego powodu określa się mianem leków zwiększających insulinowrażliwość. Stosuje się obecnie TROGLITAZON, PIOGLITAZON, ROZIGLITAZON - obecnie zaleca się tylko te dwa ostatnie - w polsce dostępny jest tylko roziglitazon.
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Aktywacja przez te leki receptorów jądrowych funkcjonujących jako czynniki transkrypcji DNA. Wiąże się z recetorem aktywowanym przez poliferatowy peroksysomów (PPARs), sprzężonym w postaci dimeru z innym receptorem jądrowym (receptorem X kwasu retinoidowego) powodują aktywację tego kompleksu, który po zmianie konformacyjnej wchodzi w interakcję z określonym odcinkiem DNA genów kodujących syntezę białek i enzymów podlegających kontroli insuliny. W tkance tłuszczowej ma miejsce pobudzenia PPAR-ɣ2 dojrzewania preadipocytó w dojrzałe komórki tłuszczowe poprzez pobireanie kwasów tłuszczowych i spichrzanie trójglicerydów, co zapobiega ich odkładaniu się w wątrobie i mieśniach i tym samym poprawia metabolizm glukozy. Aktywacja PPAR-ɣ mięśniach i wątrobie powoduje zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych i zmniejsza biosyntezę triglicerydów w wątrobie. Poprawia to działanie insuliny.
WSKAZANIA:
Cukrzyca typu 2 z wyraźną insulinoopornością i zwiększonym stężeniem jej we krwi. Najlepszymi kandydatami do leczenia tymi lekami są chorzy otyli z pełnym obrazem zespołu metabolicznego. Podejmowane są próby leczenia insulinooporności np. w zespole policystycznych jajników
PRZECIWSKAZANIA:
Nie należy ich podawać dzieciom, kobietom w ciąży i karmiącym. Chorym z uszkodzeniem wątroby, zastoinową niewydolnością krążenia i zmianami hematologicznymi.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
W przebiegu monoterapii glitazonami nie występuje hipoglikemia, która może pojawić się podczas leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. Do niegroźnych i przemijających działań niepożądanych zaliczamy zmniejszenie liczy erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i białych krwinek. Troglitazon wycofano bo powodował uszkodzenia wątroby. Można spożywać małe ilości alkoholu nie powoduje to hipoglikemii.