plik



2011-05-09



Leki stosowane w leczeniu

gruźlicy

Bożena Opaczyńska

Gruźlica



Choroba zakaźna,



Czynnik etiologiczny –
Mycobacterium tuberculosis,



Najczęściej dotyczy płuc,



Może również atakować
OUN, układ limfatyczny,
naczynia krwionośne, układ
kostno-stawowy, moczowo-
płciowy, skórę.

Mycobacterium tuberculosis



Bezwzględne tlenowce,



Leki działają tylko na prątki aktywne metabolicznie,



Trzy populacje prątków:



szybko dzieląca się – liczna, środowisko

pozakomórkowe – izoniazyd, streptomycyna,
rifampicyna,



wolniej dzieląca się – wewnątrz makrofagów, podział
zahamowany przez kwaśne pH – pirazynamid,
rifampicyna, izoniazyd,



rzadko dzieląca się – zamknięte masy serowate lub
włókniste - rifampicyna, izoniazyd.

Objawy



Początkowy przebieg
bezobjawowy,



Z czasem pojawiają się
symptomy takie jak:
- Prowadzący do utraty wagi
brak apetytu,
- Kaszel, któremu towarzyszy
odksztuszanie,
- Nocne poty,
- Stany gorączkowe,
- Osłabienie,
- Szybkie męczenie,
- Ból w klatce piersiowej,
- Duszności.

Leczenie



Postępowanie złożone,



Podstawa leczenia  – chemioterapia,
która trwa bardzo  długo (nawet dwa
lata, ze względu  na trudną dostępność
do prątków w ogniskach  gruźliczych  -
brak unaczynienia),



Charakter leczenia skojarzony (ze
względu na szybko rozwijającą się
oporność prątków na poszczególne
leki).

Fazy leczenia

Faza początkowa (8 tygodni) – tzw. faza

bakteriobójcza



szybkie ograniczenie liczby prątków



eliminacja opornych mutantów



co najmniej trzy leki podstawowe

Faza stabilizacyjna (minimum 16 tygodni) –

tzw. faza wyjaławiająca



utrwalenie procesu zdrowienia (cofanie się zmian radiologicznych)



co najmniej dwa leki



2011-05-09



Faza początkowa



Co najmniej trzy leki podstawowe (gdy nie ma oporności prątków):



Izoniazyd,



Rifampicyna,



Pyrazinamid,



Gdy występuje oporność prątków, lub gdy leczenie empiryczne – dodatkowo:



Streptomycyna (lub)



Etambutol



Gdy oporność wielolekowa, to leczenie co najmniej pięcioma lekami:



Ofloksacyna,



Moxifloksacyna,



Ciprofloksacyna,

Faza stabilizacyjna



Izoniazyd,



Rifampicyna.



Gdy faza pierwsza prowadzona za pomocą trzech
leków,



Gdy szczepy wrażliwe na Izoniazyd i Rifampicyne,



Gdy w plwocinie i hodowli (np. wymaz z górnych
dróg oddechowych) nieobecne prątki,



Naprzemienne podawanie leków – leki przyjmuje się
co dwa lub trzy dni pod bezpośrednim nadzorem.

Odstępstwa od ogólnego schematu

leczenia



Oporność na leki podstawowe,



Występowanie szczególnych rodzajów zakażeń
gruźliczych:



zakażenia szpiku kostnego i kości,



zakażenia układu limfatycznego.



U pacjentów z występującymi chorobami
współistniejącymi:



niewydolnością nerek i wątroby,



upośledzeniem lub brakiem odporności.

Leczenie gruźlicy a ciąża

Leczenie rozpoczęte w niepowikłanej ciąży lub do dwóch miesięcy

przed zajściem w ciążę:



Trwa dłużej – obejmuje cały okres ciąży – faza I i II leczenia
trwa więc 9-11 miesięcy.



Potencjalnie teratogenny pyrazinamid zastępuje się

etambutolem.



Nie wolno podawać Streptomycyny – udowodnione szkodliwe
działanie na płód,



Ryzyko dla płodu w przypadku stosowania: kanamycyny,
kapreomycyny, cykloseryny, etionamidu (leków nie powinno się

podawać),



Gdy stosuje się izoniazyd, to suplementacja fosforanu
pirydoksalu (w postaci witaminy B6).

Leczenie w przypadku zakażenia

prątkami atypowymi

Gdy prątki atypowe (głównie M. avium complex

– MAC):



izoniazyd nieskuteczny,



stosuje się:



rifamycyny (zwłaszcza rifabutyna),



nowsze makrolidy (klaritromycyna,
azitromycyna),



fluorowane chinolony (głównie ofloksacyna).

Leczenie w przypadku zakażenia

szczepami opornymi



Gdy szczepy wykazujące oporność wielolekową:



klofazimina – lek przeciwtrądowy, działania
niepożądane:

•

brunatnoczerwone zabarwienie skóry,

•

zaburzenia żołądkowo – jelitowe,

•

zagrażające życiu uszkodzenie jelit i narządów
miąższowych (w przypadku długotrwałego
stosowania)



2011-05-09



Leki stosowane w leczeniu gruźlicy

Leki podstawowe:



Rifampicyna,



Streptomycyna,



Izoniazyd,



Etambutol,



Pyrazinamid.

Leki zastępcze:



Kanamycyna,



Wiomycyna,



Kapreomycyna,



Cykloseryna i jej pochodna
terizidon,



Tioamidy (etionamid,
protionamid),



Kwas p-aminosalicylowy
(PAS).

Leki podstawowe

Leki nie będące antybiotykami

stosowane w leczeniu gruźlicy



Izoniazyd (INH),



Etambutol,



Pyrazinamid.

Izoniazyd (INH)



Wiodący lek w leczeniu i profilaktyce gruźlicy,



Najsilniejszy tuberkulostatyk,



Działa również na bakterie znajdujące się wewnątrz
komórki,



Nie działa na prątki atypowe,



Hamuje enzymy oddechowe bakterii (jest

wbudowywany w NAD w miejsce wiązania kwasu
nikotynowego),



Szybko rozwija się na niego oporność (gdy

stosowany samodzielnie).

Izoniazyd (INH)

Działania niepożądane:



Rzadkie i zależne od dawki:



objawy neurotoksyczne ośrodkowe i
obwodowe,



uszkodzenie wątroby – wzrost
aktywności aminotransferaz,



zaburzenia żołądkowo – jelitowe,



zmiany hematologiczne,



odczyny uczuleniowe.

Izoniazyd (INH)

Wskazania do stosowania:



każda postać gruźlicy,



profilaktyka gruźlicy u osób zagrożonych.

Przeciwwskazania do stosowania:



ciężkie choroby wątroby i nerek,



padaczka,



zapalenia nerwów obwodowych,



choroby psychiczne,



objawy niepożądane po wcześniejszym stosowaniu

izoniazydu.



2011-05-09



Etambutol



Skuteczny przeciw prątkom
atypowym,



Niewielka ilość objawów
niepożądanych,



Hamuje syntezę kwasów
nukleinowych
(prawdopodobnie).

Etambutol

Działania niepożądane:



Jedyny poważny objaw niepożądany:



pozagałkowe  zapalenie  nerwu wzrokowego
(zaburzenia  widzenia  koloru zielonego,  zmniejszenie
ostrości i pola  widzenia) – zmiany najczęściej

odwracalne.



Ponadto:



zmiany żołądkowo – jelitowe,



odczyny uczuleniowe,



zapalenia nerwów obwodowych.

Etambutol

Wskazania do stosowania:



leczenie skojarzone gruźlicy w I i II fazie
leczenia.

Przeciwwskazania do stosowania:



chorzy z uszkodzeniem nerwu wzrokowego,



ciężka niewydolność nerek,



nadwrażliwość.

Pyrazynamid



Działa na prątki położone wewnątrzkomórkowo (bo
tam panuje kwaśne pH),



Działa na M. tuberculosis, inne Mycobacteria
oporne,



Działanie zależne od pH i przemiany do kwasu
pyrazynowego, który działa wewnątrz komórki -
PROLEK,



Gdy stosowany samodzielnie, to szybko rozwijająca
się na niego oporność

Pyrazynamid

Działania niepożądane:



zaczerwienienie skóry,



nadwrażliwość na światło,



umiarkowany jadłowstręt,



nudności,



wymioty (rzadko),



uszkodzenie wątroby,



bóle stawowe dużych i małych stawów,



ryzyko ostrych napadów dny (bo spadek wydalania kwasu

moczowego z organizmu),



niedokrwistość mikrocytarna,



drgawki.

Streptomycyna



Pierwszy lek, który zmniejszył śmiertelność z
powodu gruźlicy,



Antybiotyk aminoglikozydowy,



Hamuje biosyntezę białek komórki
bakteryjnej,



Nieaktywna wobec prątków znajdujących się
wewnątrz makrofagów,



Działanie bakteriobójcze w pH zasadowym.



2011-05-09



Streptomycyna



Działania niepożądane:



ototoksyczność – zaburzenia równowagi, zawroty
głowy, uszkodzenie słuchu (czasami trwałe),



nefrotoksyczność - ciężkie uszkodzenie nerek
rzadko, częściej niewielkie zmiany kanalikowe,



zaburzenia neurologiczne – drętwienie wokół ust,



reakcje nadwrażliwości,



hamowanie przekaźnictwa nerwowo – mięśniowego
– nasilenie działania leków zwiotczających.

Rifampicyna



Pochodna rifampicyny B,



Hamuje wzrost prątków, większości bakterii
Gram-dodatnich i wielu Gram-ujemnych,



Hamuje polimerazę RNA w komórce
bakteryjnej.

Rifampicyna



Działania niepożądane:



zaburzenia żołądkowo – jelitowe – utrata łaknienia,
nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha,



zapalenie wątroby,



odczyny  z nadwrażliwości  – wynik powstawania
przeciwciał  przeciwko  rifampicynie – zmiany  skórne,
bóle kostno – mięśniowe, ostra niweydolność
hemolityczna,  skaza małopłytkowa,



ostra niewydolność nerek i nadnerczy – rzadko.

Leki uzupełniające

Etionamid



Pochodna kwasu izonikotynowego,



Aktywność bakteriostatyczna jedynie wobec
prątków,



Zaburza syntezę peptydów,



Działania niepożądane:



zaburzenia żołądkowo – jelitowe (zależne od
dawki),



hepatotoksyczność.

Kwas p-aminosalicylowy (PAS)



Słabe działanie,



Kompetycyjny antagonista PABA ( kwasu p-
aminobenzoesowego),



Stosowany w leczeniu skojarzonym gruźlicy,



Hamuje rozwój oporności na inne leki
tuberkulostatyczne,



Wypierany przez etambutol (bo słabe
działanie i częste działania niepożądane).



2011-05-09



Kwas p-aminosalicylowy (PAS)

Działania niepożądane:



głównie ze strony przewodu pokarmowego,



odczyny uczuleniowe,



odczyny hematologiczne,



zmiany ze strony wątroby



spadek stężenia protrombiny we krwi,



hamowanie czynności gruczołu tarczowego.

Kapreomycyna, kanamycyna,

amikacyna



Przynależność  do dwóch odrębnych  grup
antybiotyków  – kapreomycyna  to antybiotyk
polipeptydowy,  a kanamycyna  i amikacyna  to
aminoglikozydy,



Podobne właściwości farmakokinetyczne,



Podobna toksyczność,



Działania niepożądane:



nefrotoksyczność,



ototoksyczność.

Fluorochinolony



Najczęściej stosowane:



Ofloksacyna,



Ciprofloksacyna,



Rzadziej stosowane:



Sparfloksacyna,



Lewofloksacyna,



Moksyfloksacyna.



Inhibitory gyrazy DNA.

Fluorochinolony



Działania niepożądane:



zaburzenia żołądkowo – jelitowe,



reakcje uczuleniowe,



mało nasilone objawy ze strony OUN,



sparfloksacyna – nadwrażliwość na światło
(konieczność unikania nasłonecznienia),



ciprofloksacyna – wzrost stężenia teofiliny we
krwi i nasilenie jej działań niepożądanych.

Rifabutyna



Pochodna rifamycyny,



Działa na prątki oporne na rifampicynę,



Działania niepożądane:



zmiany hematologiczne,



hepatotoksyczność,



zaburzenia żołądkowo – jelitowe,



reakcje uczuleniowe.