Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej.
Dna moczanowa jest genetycznie uwarunkowanym schorzeniem metabolicznym prowadzącym do nadprodukcji puryn. Schorzenie to objawia się przemijającymi atakami ostrego zapalenia stawów, spowodowanego odkładaniem się w maziówce stawowej kryształków moczanu sodowego (produktu rozkładu puryn). Odkładanie moczanów inicjuje reakcje zapalne rozwijające się na skutek aktywacji układu kinin i komplementu. Granulocyty migrują do miejsc, w których odkładają się moczany i pochłaniają je. Fagocytujące granulocyty syntetyzują wolne rodniki tlenowe, uwalniają enzymy lizosomalne, co powoduje miejscowe obniżenie pH i tym samym sprzyja dalszemu wytrącaniu się moczanów, w konsekwencji prowadzi to do rozwoju ostrego stanu zapalnego.
na moczanowa (dawna nazwa podagra) u każdego chorego może przebiegać z jednym lub kilkoma objawami, o różnym nasileniu.
Wspólnym mianownikiem wszystkich postaci dny jest tzw. hiperurykemia, czyli podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy. Jest to warunek konieczny do wystąpienia jakiejkolwiek postaci dny moczanowej. Nie zawsze natomiast podwyższony poziom kwasu moczowego prowadzi do wystąpienia dny. Tylko niewielka część pacjentów z hiperurykemią choruje na dnę. Należy zatem rozróżnić pojęcia: podwyższony kwas moczowy i dna moczanowa. Prawidłowy poziom kwasu moczowego we krwi wynosi 7 mg/dl u mężczyzn i 6 mg/dl u kobiet. Najogólniej ujmując, stężenie kwasu moczowego przekraczające 7 mg/dl stwarza zagrożenie dną.
Dnę pierwotną W 90% przypadków, przyczyną jest upośledzone wydalanie kwasu moczowego do światła cewek nerkowych za sprawą obniżenia filtracji lub sekrecji kwasu moczowego, zwiększenia jego resorpcji. W 10% przyczyną jest nadprodukcja kwasu moczowego, co może być wywołane niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowoguaninowej (HG-PRT) występującym w zespołach Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera. Rzadziej przyczyną jest nasilona aktywność syntetazy fosforybozylopirofosforanowej (zwiększona biosynteza puryn - choroba von Gierkego).
Dnę wtórną, której przyczynami może być zwiększone wytwarzanie kwasu moczowego jako jednego z efektów takich chorób jak białaczka, czerwienica prawdziwa, niedokrwistość hemolityczna czy też jako efekt rozpadu komórek wskutek chemio- lub radioterapii nowotworów. Inną przyczyną dny wtórnej jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego wynikające z głodu, chorób nerek (np. niewydolności), kwasicy ketonowej lub mleczanowej oraz działania niektórych leków, np. moczopędnych.
Objawy dny moczanowej
Dna moczanowa jest niejednorodną jednostką chorobową, charakteryzującą się występowaniem różnych kombinacji następujących objawów:
podwyższonego poziomu kwasu moczowego we krwi,
powtarzających się ataków ostrego zapalenia stawów,
występowania złogów moczanowych (tzw. guzków dnawych) w stawach i tkankach okołostawowych,
zajęcia nerek, z objawami uszkodzenia kłębuszków nerkowych, cewek, tkanki śródmiąższowej i naczyń nerkowych,
tworzenia się złogów moczanowych w drogach moczowych (kamica nerkowa moczanowa).
Hiperurykemia - podwyższony poziom kwasu moczowego
Hiperurykemia (i dna) może być pierwotna i wtórna, czyli będąca skutkiem innych chorób. Częstsza jest postać wtórna (70%) niż pierwotna.
Zapalenie stawów w przebiegu dny
Dna przebiega najczęściej w czterech stadiach:
bezobjawowej hiperurykemii,
ostrego zapalenia stawów,
okresów międzynapadowych,
przewlekłego zapalenia stawów.
Bezobjawowa hiperurykemia
Może trwać nawet 20-30 lat, zanim ujawni się ostrym napadem dny. Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny dotyczy częściej mężczyzn niż kobiet. Pojawia się po raz pierwszy między 40. a 60. rokiem życia, najczęściej tuż po 50. roku życia.
Ostre zapalenie stawów
Zaczyna się przeważnie nagle, bez żadnych zwiastunów. Może być sprowokowane niedużym urazem, spożyciem dużego posiłku lub alkoholu, stresem, zabiegiem chirurgicznym, zmęczeniem, infekcją, zatorem tętniczym. Pierwszym objawem jest silny ból jednego lub wielu stawów, często zaczynający się w nocy, nasilający się i trudny do zniesienia. Staw jest obrzęknięty, skóra nad nim zaczerwieniona lub sinopurpurowa, napięta i gorąca. Najczęściej zajęty jest staw śródstopno-palcowy palucha (podagra), często też kolanowy (gonagra) lub inne stawy, np. śródstopia, skokowe, nadgarstkowe i łokciowe. Zwykle we wcześniejszych stadiach choroby atakuje ona pojedynczy staw, w miarę upływu czasu rozszerzając się na inne.
Napady choroby i okresy międzynapadowe
Napadowi dny towarzyszą często objawy ogólne - gorączka, dreszcze, rozbicie, kołatanie serca. W badaniach dodatkowych stwierdza się podwyższoną liczbę krwinek białych w rozmazie krwi obwodowej. Pierwsze napady dny trwają zwykle kilka dni, w miarę trwania choroby dolegliwości mogą utrzymywać się tygodniami, a okresy międzynapadowe stają się coraz krótsze. U osób, które nie są leczone i nie mają profilaktyki napadów, ostre zapalenie stawów nawraca kilka razy w roku i może przejść w postać przewlekłą, prowadzącą do nieodwracalnej deformacji stawów.
Przewlekłe zapalenie stawów
Obejmuje wiele stawów, przebiega z powstawaniem nadżerek na powierzchniach stawowych, tworzeniem się złogów moczanowych w kaletkach stawowych i pochewkach ścięgnistych. Guzki dnawe na rękach i stopach przebijają skórę, a zawarte w nich moczany wydostają się na zewnątrz w postaci kredowej masy.
Rozpoznanie dnawego zapalenia stawów opiera się o objawy kliniczne i badania dodatkowe, w których istotne są zmiany biochemiczne (podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy). W badaniu radiologicznym zajętego stawu złogi moczanowe widoczne są jako okrągłe ubytki kostne, ich obecność można jednak stwierdzić dopiero wtedy, gdy osiągną wielkość co najmniej 5 mm. W późniejszych stadiach choroby widoczne są gołym okiem i wyczuwalne jako podskórne guzki, a na zdjęciach rentgenowskich dają obraz licznych cieni w tkankach miękkich stóp, rąk, łokci, stawów skokowych i kolan. Pomocne w diagnostyce jest stwierdzenie w tkankach lub płynie stawowym obecności kryształów moczanów sodowych, wolnych lub sfagocytowanych (wchłoniętych) przez leukocyty.
Nerkowe powikłania dny
Choroba nerek jest najczęstszą po zapaleniu stawów postacią dny moczanowej. Zajęcie nerek może się objawiać różnego typu zaburzeniami.
Nefropatia dnawa
Charakteryzuje się odkładaniem złogów kryształów moczanu jednosodowego w tkance śródmiąższowej rdzenia i piramid nerkowych. Przewlekła niewydolność nerek, przechodząca w stadium schyłkowej niewydolności, jest przyczyną 10% zgonów chorych z dną moczanową.
Kamica moczanowa
Jest spowodowana wytrącaniem się kryształów kwasu moczowego w cewkach zbiorczych, miedniczkach nerkowych i moczowodach. Zablokowanie przez kamień odpływu moczu z nerki jest przyczyną typowej kolki nerkowej. Kamienie moczanowe stanowią ok. 10% wszystkich kamieni nerkowych. Kami-ca nerkowa moczanowa występuje u 10-25% chorych z dną moczanową.
Leczenie dny moczanowej
Prawidłowe leczenie tej przewlekłej choroby jest warunkiem uniknięcia nieodwracalnych powikłań stawowych i nerkowych. Obejmuje ono kilka elementów:
opanowanie ostrego stanu zapalnego lekami przeciwzapalnymi,
zapobieganie nawrotom ostrych napadów dny,
profilaktykę odkładania się złogów moczanowych i uzyskanie wchłonięcia się złogów już powstałych,
leczenie dodatkowych schorzeń towarzyszących dnie, współuczestniczących w rozwoju powikłań nerkowych.
W dnie moczanowej, oprócz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (fenylobutazon, indometacyna, naproksen), stosujemy:
- leki hamujące syntezę kwasu moczowego (allopurinol),
- leki wzmagające wydalanie kwasu moczowego (probenecid, sulfinpyrazon),
- leki hamujące migrację leukocytów (kolchicyna).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest to szeroka, niejednorodna grupa leków przeciwzapalnych, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Ich działanie polega na hamowaniu cyklooksygenazy prostaglandynowej (COX). Nazywane są niesteroidowymi ze względu na odmienną od innych leków mających właściwości przeciwzapalne struktury - kortykosteroidów. Najbardziej znanym lekiem z tej grupy jest aspiryna, czyli kwas acetylosalicylowy.
Podział NLPZ:
1) kwasy karboksylowe
- kwas salicylowy i jego estry: np. kwas acetylosalicylowy, diflunisal, benorylat
- kwasy arylooctowe: fenylooctowe (np. diklofenak, aklofenak, fenklofenak), karbo- i heterocykliczne kwasy octowe (np. indometacyna, sulindak, tolmentyna)
- kwasy arylopropionowe, np. ibuprofen, naproksen, ketoprofen, piprofen, fenbufen, indoprofen, flurbiprofen, roksaprozyna
- kwasy fenamowe, np. kwas mefenamowy, kwas nifluuminowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy
- kwasy pirazonowe, np. etodolak
2) kwasy enolowe
- pirazolony, np. fenylbutazon, klofenazon, azapropazon
- ksykamy, np. piroksykam, sudoksykam, izoksykam, tenoksykam
3) Związki nie będące kwasami karboksylowymi, np. nabumenton, nimesulid, tenidap, diacereina
Podział NLPZ - w zależności od siły działania na COX-1 i COX-2:
- pochodne kwasu salicylowego
- pochodne kwasu octowego
- pochodne kwasu propionowego
- pochodne pirazolu
- pochodne benzotiazyny
- pochodne naftyloketonów
- koksyby
Kwas acetylosalicylowy (octan kwasu salicylowego) to popularny środek o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. Przy stosowaniu długotrwałym wykazuje działanie przeciwzakrzepowe jest składnikiem wielu leków złożonych.
Mimo, że jest tak starym lekiem, w większości krajów jest nadal najczęściej stosowanym specyfikiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym (obok paracetamolu). Jednak długotrwałe jego przyjmowanie może mieć skutki uboczne. Do najważniejszych należą uszkodzenia błony śluzowej żołądka, których konsekwencją są krwawienia z przewodu pokarmowego oraz wrzody żołądka. Często przyczyną powstawania tych problemów jest niewłaściwe samoleczenie - pacjent przyjmuje kilka tabletek preparatów o różnych nazwach handlowych, nie zwracając uwagi na to, że w każdym z nich znajduje się ta sama substancja - kwas acetylosalicylowy. Tym sposobem przekracza on bezpieczną dobową dawkę leku. Jest to szczególnie groźne, jeśli leki przeciwbólowe zażywane są często, np. przy uporczywych bólach głowy. Kwaśne soki przyspieszają kinetykę kwasu acetylosalicylowego.
Zasady terapi lekami z grupy NLPZ:
- Stosowanie tylko jednego leku z tej grupy (wyjątek - stosowanie małych dawek (75 mg) kwasu acetylosalicylowego (aspiryna) w prewencji udaru mózgu i choroby niedokrwiennej serca).
- Stopniowe zwiększanie dawek do osiągnięcia dawki maksymalnej, a nie łączenie z innymi lekami.
- Przed ewentualną decyzją o zmianie preparatu - odpowiednio długie jego stosowanie.
- Wybieranie leku o najlepszej skuteczności przy możliwie najmniejszych działaniach niepożądanych.
- Monitorowanie działań niepożądanych oraz unikanie interakcji lekowych.
NLPZ mają dużo działań nieporządanych, szczególnie niekorzystnie działają na przewód pokarmowy. Szczególnie narażone są osoby powyżej 60 roku życia, osoby, u których już wcześniej zdiagnozowano chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy, osoby stosujące leki przeciwzakrzepowe, glikokortykosteroidy, a także osoby palące papierosy i nadużywające alkoholu. Jako środki ochronne podaje się inhibitory pompy protonowej np. omeprazol.
Działania niepożądane:
- przewód pokarmowy - zapalenie błony śluzowej żołądka i przełyku, choroba wrzodowa, perforacje, krwawienia, zaburzenia wchłaniania
- nerki - zmniejszenie filtracji nerkowej z mocznicą, śródmiąższowe zapalenie nerek z zespołem mocznicowym
- ośrodkowy układ nerwowy - bóle, zawroty głowy, szumy w uszach, jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, depresja, zaburzenia osobowości
- elementy morfotyczne krwi - leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna
- układ krzepnięcia - zmniejszenie zdolności agregacji płytek, obniżenie syntezy czynników VII i IX
- skóra - rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka
- alergie - napady astmy oskrzelowej, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy
- wątroba - rzadko ciężkie uszkodzenie miąższu, często wzrost aktywności enzymów
- ciąża - ryzyko krwawienia, opóźniony i przedłużony poród, zamknięcie przewodu tętniczego przed porodem, nadciśnienie płucne u noworodków
- inne - wzrost stężenia sodu i potasu, nadciśnienie
Leki hamujące syntezę kwasu moczowego
Allopurinol
Hamując aktywność oksydazy ksantynowej obniża on utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Tym samym zmniejsza zawartość kwasu moczowego we krwi i moczu. Lek zapobiega odkładaniu się złogów moczanowych w tkankach oraz w cewkach i tkance śródmiąższowej nerki.
Po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Allopurinol jest metabolizowany w wątrobie do oksypurynolu, który również jest inhibitorem oksydazy. T0,5 dla allopurynolu wynosi około 1 godzinę, natomiast dla oksypurynolu- 18-30 godzin. Allopurynol i oksypurynol nie wiążą się z białkami osocza. Oba związki wydalane są z moczem.
Wskazania:
- w leczeniu i zapobieganiu pierwotnej dny moczanowej,
- wtórna hiperurikemia w chorobach układu krwiotwórczego,
- zapobieganie hiperurikemii podczas chemioterapii i radioterapii nowotworów (zespół rozpadu guza),
- kamica moczanowa,
- hiperurikemia po tiazydach moczopędnych.
Preparaty i dawkowanie:
Allopurinol:
Allupol- tabl. 0,1 g, najczęściej podaje się 200-400 mg/ dobę w dawce jednorazowej lub podzielonej
Apo-Allopurinol- tabl. 0,1 g
Milurit- tabl. 0,1 g
Zyloric- tabl. 0,1g; 0,3 g
Działania niepożądane: Zastosowany w napadzie dny, może prowokować jego nasilenie. W czasie leczenia obserwowano: skórne zmiany alergiczne, nudności, wymioty, uczucie pełności w nadbrzuszu, biegunkę. Rzadko mogą występować: bóle i zawroty głowy, uczucie osłabienia, bóle mięśniowe i stawowe, polineuropatia. U osób z niedoborem G-6-PD może wystąpić anemia hemolityczna.
Interakcje. Nie wolno stosować leku razem z solami żelaza. Potęguje działanie merkaptopuryny i azatiopryny- ich dawki należy w czasie jednoczesnego podawania obu leków zmniejszyć. Nasila mielotoksyczne działanie cyklofosfamidu i jego pochodnych. Probenecid zmniejsza skuteczność allopurinolu. Wspólne stosowanie z ampicyliną, diuretykami tiazydowymi, kaptoprilem powoduje nasilenie zmian skórnych. Wzmaga hipoglikemizujące działanie chlorpropamidu, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności nerek. Zwiększa stężenie teofiliny we krwi i potęguje przeciwzakrzepowe działanie doustnych antykoagulantów.
Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego
Probenecid (Benemid)
Zwiększa wydalanie kwasu moczowego z moczem, hamując jego wchłanianie zwrotne w dystalnych kanalikach nerkowych. Obniża stężenie kwasu moczowego w surowicy i zapobiega odkładaniu złogów moczanowych w tkankach.
Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego i jest metabolizowany w wątrobie. Probenecid ma długi okres półtrwania około 10 godzin. Przenika przez łożysko. Wiąże się z białkami w 90%.
Stosowane w dnie moczanowej, nefropatii mocznowej i hiperurikemii.
Probenecid nasila działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny, wzmaga działanie toksyczne metotreksatu, zwieksza steżenie antybiotyków β-laktamowych i przedłuża ich działanie.
Działania niepożądane. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, nadkwaśność. Odczyny alergiczne: zmiany zapalne skóry, świąd. Probenecid może wywołać napad dny, dlatego kurację należy rozpoczynać pod osłoną kolchicyny.
Preparaty i dawkowanie:
Probenecid (Benemid)- tabl. 0,5 g, początkowo 500 mg dziennie, następnie dawkę stopniowo zwiększa się w zależności od stężenia kwasu moczowego we krwi.
Sulfinpyrazon
Pochodna fenylobutazonu, zwiększa wydalanie kwasu moczowego z moczem. Zmniejsza guzki i okołostawowe złogi moczanowe. Działa słabo przeciwzapalnie, przeciwbólowo i antyagregacyjnie.
Po podaniu doustnym wchłania się głównie w żołądku. Czas półtrwania wynosi 3 godziny. W 99% wiąże się z białkami, wydalany jest z moczem. Stosowany jest w dnie, hiperurykemii różnego pochodzenia oraz jako lek przeciwpłytkowy. Nasila działanie środków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn oraz sulfonamidów.
Działania niepożądane. Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, odczyny alergiczne skórne, zaburzenia hematologiczne: trombocytopenia, leukopenia.
Preparaty i dawkowanie:
Sulfinpyrazone (Anturan)- drażetki 0,2 g, w leczeniu dny 100-200 mg dziennie doustnie w dawkach podzielonych. Po 2 tygodniach dawkę zwiększa się stopniowo.
Leki hamujące migrację leukocytów
Kolchicyna
Hamuje napływ krwinek białych i fagocytozę mikrokryształów kwasu moczowego. Ponadto wpływa na syntezę kwasu mlekowego i w ten sposób nie dopuszcza do spadku pH w tkankach zapobiegając wytrącaniu kryształów kwasu moczowego. Kolchicyna działa przeciwzapalnie i antymitotycznie. Dobrze wchłania się po podaniu doustnym, maksymalne stężenie osiąga po 2 godzinach. Kolchicyna jest wydalana głównie z kałem. Ulega kumulacji w tkankach. Stosowana jest w leczeniu i zapobieganiu ostrym atakom dny i sklerodermii.
Przeciwwskazania. Niewydolność nerek i wątroby.
Działania niepożądane. Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna. Zmiany skórne, pokrzywka, zapalenie nerwów obwodowych.
Preparaty i dawkowanie:
Colchicine (Colchicum-Dispert)- drażetki 0,5 mg; w ostrym napadzie dny pierwszego dnia 1 mg 3x dziennie, 2. i 3. dnia 1 mg 2x dziennie, od 4. dnia 1 mg dziennie.
Inne
Citrolyt
Preparat podwyższa pH moczu do wartości 6,4-6,8 i zapobiega krystalizacji moczanów w drogach moczowych. Lek ułatwia rozpuszczanie kamieni moczowych i w ten sposób doprowadza do eliminacji złogów.
Działania niepożądane. Kołatania serca, nadmierna potliwość, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, obrzęki kończyn, nadkwaśność soku żołądkowego.
Preparat i dawkowanie:
Citrolyt preparat złożony zawierający cytrynian sodu i cytrynian potasu- granulat, dawka ustalana indywidualnie na podstawie badań pH moczu. Leczenie kontynuować przez 6-12 miesięcy.
7