Leki stosowane w leczeniu

gruźlicy

Bożena Opaczyńska

Gruźlica



Choroba zakaźna,



Czynnik etiologiczny –
Mycobacterium
tuberculosis,



Najczęściej dotyczy płuc,



Może również atakować
OUN, układ limfatyczny,
naczynia krwionośne,
układ kostno-stawowy,
moczowo-płciowy, skórę.

Mycobacterium tuberculosis



Bezwzględne tlenowce,



Leki działają tylko na prątki aktywne

metabolicznie,



Trzy populacje prątków:



szybko dzieląca się – liczna, środowisko

pozakomórkowe – izoniazyd, streptomycyna,

rifampicyna,



wolniej dzieląca się – wewnątrz makrofagów,

podział zahamowany przez kwaśne pH –

pirazynamid, rifampicyna, izoniazyd,



rzadko dzieląca się – zamknięte masy serowate lub

włókniste - rifampicyna, izoniazyd.

Objawy



Początkowy przebieg

bezobjawowy,



Z czasem pojawiają się

symptomy takie jak:

- Prowadzący do utraty wagi

brak apetytu,

- Kaszel, któremu

towarzyszy odksztuszanie,

- Nocne poty,

- Stany gorączkowe,

- Osłabienie,

- Szybkie męczenie,

- Ból w klatce piersiowej,

- Duszności.

Leczenie



Postępowanie złożone,



Podstawa leczenia – chemioterapia,
która trwa bardzo długo (nawet dwa
lata, ze względu na trudną
dostępność do prątków w ogniskach
gruźliczych - brak unaczynienia),



Charakter leczenia skojarzony (ze
względu na szybko rozwijającą się
oporność prątków na poszczególne
leki).

Fazy leczenia

Faza początkowa (8 tygodni) – tzw. faza

bakteriobójcza



szybkie ograniczenie liczby prątków



eliminacja opornych mutantów



co najmniej trzy leki podstawowe

Faza stabilizacyjna (minimum 16 tygodni) – tzw.

faza wyjaławiająca



utrwalenie procesu zdrowienia (cofanie się zmian radiologicznych)



co najmniej dwa leki

Faza początkowa



Co najmniej trzy leki podstawowe (gdy nie ma oporności prątków):



Izoniazyd,



Rifampicyna,



Pyrazinamid,



Gdy występuje oporność prątków, lub gdy leczenie empiryczne –
dodatkowo:



Streptomycyna (lub)



Etambutol



Gdy oporność wielolekowa, to leczenie co najmniej pięcioma lekami:



Ofloksacyna,



Moxifloksacyna,



Ciprofloksacyna,

Faza stabilizacyjna



Izoniazyd,



Rifampicyna.



Gdy faza pierwsza prowadzona za pomocą trzech

leków,



Gdy szczepy wrażliwe na Izoniazyd i Rifampicyne,



Gdy w plwocinie i hodowli (np. wymaz z górnych

dróg oddechowych) nieobecne prątki,



Naprzemienne podawanie leków – leki przyjmuje

się co dwa lub trzy dni pod bezpośrednim

nadzorem.

Odstępstwa od ogólnego

schematu leczenia



Oporność na leki podstawowe,



Występowanie szczególnych rodzajów zakażeń

gruźliczych:



zakażenia szpiku kostnego i kości,



zakażenia układu limfatycznego.



U pacjentów z występującymi chorobami

współistniejącymi:



niewydolnością nerek i wątroby,



upośledzeniem lub brakiem odporności.

Leczenie gruźlicy a ciąża

Leczenie rozpoczęte w niepowikłanej ciąży lub do dwóch

miesięcy przed zajściem w ciążę:



Trwa dłużej – obejmuje cały okres ciąży – faza I i II

leczenia trwa więc 9-11 miesięcy.



Potencjalnie teratogenny pyrazinamid zastępuje się

etambutolem.



Nie wolno podawać Streptomycyny – udowodnione

szkodliwe działanie na płód,



Ryzyko dla płodu w przypadku stosowania:

kanamycyny, kapreomycyny, cykloseryny, etionamidu

(leków nie powinno się podawać),



Gdy stosuje się izoniazyd, to suplementacja fosforanu

pirydoksalu (w postaci witaminy B6).

Leczenie w przypadku zakażenia

prątkami atypowymi

Gdy prątki atypowe (głównie M. avium

complex – MAC):



izoniazyd nieskuteczny,



stosuje się:



rifamycyny (zwłaszcza rifabutyna),



nowsze makrolidy (klaritromycyna,

azitromycyna),



fluorowane chinolony (głównie

ofloksacyna).

Leczenie w przypadku zakażenia

szczepami opornymi



Gdy szczepy wykazujące oporność
wielolekową:



klofazimina – lek przeciwtrądowy, działania
niepożądane:

•

brunatnoczerwone zabarwienie skóry,

•

zaburzenia żołądkowo – jelitowe,

•

zagrażające życiu uszkodzenie jelit i narządów
miąższowych (w przypadku długotrwałego
stosowania)

Leki stosowane w leczeniu

gruźlicy

Leki podstawowe:



Rifampicyna,



Streptomycyna,



Izoniazyd,



Etambutol,



Pyrazinamid.

Leki zastępcze:



Kanamycyna,



Wiomycyna,



Kapreomycyna,



Cykloseryna i jej
pochodna terizidon,



Tioamidy (etionamid,
protionamid),



Kwas p-aminosalicylowy
(PAS).

Leki podstawowe

Leki nie będące antybiotykami

stosowane w leczeniu gruźlicy



Izoniazyd (INH),



Etambutol,



Pyrazinamid.

Izoniazyd (INH)



Wiodący lek w leczeniu i profilaktyce gruźlicy,



Najsilniejszy tuberkulostatyk,



Działa również na bakterie znajdujące się

wewnątrz komórki,



Nie działa na prątki atypowe,



Hamuje enzymy oddechowe bakterii (jest

wbudowywany w NAD w miejsce wiązania

kwasu nikotynowego),



Szybko rozwija się na niego oporność (gdy

stosowany samodzielnie).

Izoniazyd (INH)

Działania niepożądane:



Rzadkie i zależne od dawki:



objawy neurotoksyczne
ośrodkowe i obwodowe,



uszkodzenie wątroby – wzrost
aktywności aminotransferaz,



zaburzenia żołądkowo – jelitowe,



zmiany hematologiczne,



odczyny uczuleniowe.

Izoniazyd (INH)

Wskazania do stosowania:



każda postać gruźlicy,



profilaktyka gruźlicy u osób zagrożonych.

Przeciwwskazania do stosowania:



ciężkie choroby wątroby i nerek,



padaczka,



zapalenia nerwów obwodowych,



choroby psychiczne,



objawy niepożądane po wcześniejszym

stosowaniu izoniazydu.

Etambutol



Skuteczny przeciw
prątkom atypowym,



Niewielka ilość objawów
niepożądanych,



Hamuje syntezę kwasów
nukleinowych
(prawdopodobnie).

Etambutol

Działania niepożądane:



Jedyny poważny objaw niepożądany:



pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego

(zaburzenia widzenia koloru zielonego,

zmniejszenie ostrości i pola widzenia) –

zmiany najczęściej odwracalne.



Ponadto:



zmiany żołądkowo – jelitowe,



odczyny uczuleniowe,



zapalenia nerwów obwodowych.

Etambutol

Wskazania do stosowania:



leczenie skojarzone gruźlicy w I i II fazie
leczenia.

Przeciwwskazania do stosowania:



chorzy z uszkodzeniem nerwu
wzrokowego,



ciężka niewydolność nerek,



nadwrażliwość.

Pyrazynamid



Działa na prątki położone wewnątrzkomórkowo
(bo tam panuje kwaśne pH),



Działa na M. tuberculosis, inne Mycobacteria
oporne,



Działanie zależne od pH i przemiany do kwasu
pyrazynowego, który działa wewnątrz komórki
- PROLEK,



Gdy stosowany samodzielnie, to szybko
rozwijająca się na niego oporność

Pyrazynamid

Działania niepożądane:



zaczerwienienie skóry,



nadwrażliwość na światło,



umiarkowany jadłowstręt,



nudności,



wymioty (rzadko),



uszkodzenie wątroby,



bóle stawowe dużych i małych stawów,



ryzyko ostrych napadów dny (bo spadek wydalania

kwasu moczowego z organizmu),



niedokrwistość mikrocytarna,



drgawki.

Streptomycyna



Pierwszy lek, który zmniejszył

śmiertelność z powodu gruźlicy,



Antybiotyk aminoglikozydowy,



Hamuje biosyntezę białek komórki

bakteryjnej,



Nieaktywna wobec prątków znajdujących

się wewnątrz makrofagów,



Działanie bakteriobójcze w pH

zasadowym.

Streptomycyna



Działania niepożądane:



ototoksyczność – zaburzenia równowagi, zawroty

głowy, uszkodzenie słuchu (czasami trwałe),



nefrotoksyczność - ciężkie uszkodzenie nerek

rzadko, częściej niewielkie zmiany kanalikowe,



zaburzenia neurologiczne – drętwienie wokół ust,



reakcje nadwrażliwości,



hamowanie przekaźnictwa nerwowo –

mięśniowego – nasilenie działania leków

zwiotczających.

Rifampicyna



Pochodna rifampicyny B,



Hamuje wzrost prątków, większości
bakterii Gram-dodatnich i wielu Gram-
ujemnych,



Hamuje polimerazę RNA w komórce
bakteryjnej.

Rifampicyna



Działania niepożądane:



zaburzenia żołądkowo – jelitowe – utrata łaknienia,
nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha,



zapalenie wątroby,



odczyny z nadwrażliwości – wynik powstawania
przeciwciał przeciwko rifampicynie – zmiany
skórne, bóle kostno – mięśniowe, ostra
niweydolność hemolityczna, skaza małopłytkowa,



ostra niewydolność nerek i nadnerczy – rzadko.

Leki uzupełniające

Etionamid



Pochodna kwasu izonikotynowego,



Aktywność bakteriostatyczna jedynie

wobec prątków,



Zaburza syntezę peptydów,



Działania niepożądane:



zaburzenia żołądkowo – jelitowe

(zależne od dawki),



hepatotoksyczność.

Kwas p-aminosalicylowy

(PAS)



Słabe działanie,



Kompetycyjny antagonista PABA ( kwasu

p-aminobenzoesowego),



Stosowany w leczeniu skojarzonym

gruźlicy,



Hamuje rozwój oporności na inne leki

tuberkulostatyczne,



Wypierany przez etambutol (bo słabe

działanie i częste działania niepożądane).

Kwas p-aminosalicylowy

(PAS)

Działania niepożądane:



głównie ze strony przewodu pokarmowego,



odczyny uczuleniowe,



odczyny hematologiczne,



zmiany ze strony wątroby



spadek stężenia protrombiny we krwi,



hamowanie czynności gruczołu tarczowego.

Kapreomycyna, kanamycyna,

amikacyna



Przynależność do dwóch odrębnych grup

antybiotyków – kapreomycyna to antybiotyk

polipeptydowy, a kanamycyna i amikacyna to

aminoglikozydy,



Podobne właściwości farmakokinetyczne,



Podobna toksyczność,



Działania niepożądane:



nefrotoksyczność,



ototoksyczność.

Fluorochinolony



Najczęściej
stosowane:



Ofloksacyna,



Ciprofloksacyna,



Rzadziej stosowane:



Sparfloksacyna,



Lewofloksacyna,



Moksyfloksacyna.



Inhibitory gyrazy DNA.

Fluorochinolony



Działania niepożądane:



zaburzenia żołądkowo – jelitowe,



reakcje uczuleniowe,



mało nasilone objawy ze strony OUN,



sparfloksacyna – nadwrażliwość na światło

(konieczność unikania nasłonecznienia),



ciprofloksacyna – wzrost stężenia teofiliny

we krwi i nasilenie jej działań

niepożądanych.

Rifabutyna



Pochodna rifamycyny,



Działa na prątki oporne na rifampicynę,



Działania niepożądane:



zmiany hematologiczne,



hepatotoksyczność,



zaburzenia żołądkowo – jelitowe,



reakcje uczuleniowe.