LEKI USPOKAJAJĄCO-NASENNE

LEKI ANKSOLITYCZNE (PRZECIWLĘKOWE)

Poszukiwania środków redukującuch lęk:

• alkohol

• środki uspokajające (koniec XIX i początek XX wieku), większość z nich wywoływała tolerancję i uzależnienia oraz intoksykację po przedawkowaniu

• benzodiazepiny (koniec lat 50-tych XX wieku), skuteczne i relatywnie bezpieczne, do dzisiaj należą do najczęściej przepisywanych leków

Pierwsze środki uspokajająco-przeciwlękowe charakteryzowały się ogólnie hamującym wpływem na OUN i oprócz działania:

1. ogólnie uspokajającego i przeciwlękowego

wywoływały:

2. euforię

3. indukowały zasypianie

Zaliczamy do nich:

I. SOLE BROMU - były powszechnie używane jako środki uspokajające i przeciwdrgawkowe w ogromnych ilościach (pojedyńcze szpitale w Londynie zużywały kilka ton rocznie). Inne zastosowania soli bromu:

• środki „magicznie” działające na wszystko

• w nerwicach

• w bólach głowy

Ze względu na długi biologiczny okres półtrwania (12 dni) obserwowano groźne dla życia efekty toksyczne:

• upośledzenie pamięci i uczenia

• senność

• zawroty głowy

• drażliwość, zaburzenia emocjonalne

• zmiany skórne

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Dalsze zwiększanie dawek prowadziło do powstawania psychoz bromowych charakteryzujących się:

1. delirium

2. omamy

3. halucynacje

4. mania

5. śpiączka

6. zgon

II. ALKALOIDY BELADONNY (atropina i skopolamina)

Poprzez blokowanie cholinergicznych receptorów muskarynowych wywierają hamujący wpływ na OUN (działanie uspokajająco-nasenne). Poza tym wywołują:

• senność

• euforię

• amnezję

Stwierdzono ich przydatność w leczeniu choroby lokomocyjej.

III. OPIATY (NARKOTYCZNE LEKI

PRZECIWBÓLOWE)

Stosowane od ponad 6000 lat. Wywołują euforię, senność, zmiany nastroju, „przymglenie” umysłowe. Wywołują tolerancję i uzależnienie.

IV. POCZĄTEK WSPÓŁCZESNYCH ANKSJOLITYKÓW

Sole bromu, alkaloidy beladonny, opiaty były powszechnie stosowane jako środki uspokajająco- nasenne do połowy lat 30-tych XX wieku.

Wprowadzenie barbituranów (amobarbitalu i tiopentalu) dało początek współczesnej farmakoterapii lęku i chorób lękowych.

ZWIERZĘCE MODELE LĘKU

1. Warunkowane zahamowanie (Conditioned Suppression)

Sygnał ostrzegawczy (np. błysk światła) informuje badane zwierzę iż wykonanie określonej reakcji instrumentalnej (np. naciśnięcie na dźwignię by otrzymać pokarm) będzie karane bodźcem awersyjnym (szok elektrycznym).

Barbiturany wyrażnie osłąbiają warunkowane zahamowanie indukowane bodźcem awersyjnym.

2. Test Konfliktowy Geller-Seiftera (The Geller-Seifter Paradigm)

Zwierzęta z ograniczonym dostępem do pokarmu uczą sie naciskać dźwignię w klatkach eksperymentalnych w celu otrzymania pokarmu. Następnie każde naciśniecie na dźwignię jest związane z łagodnym szokiem elektrycznym - odpowiedź instrumentalna wygasa. Barbiturany i benzodiazepiny zwiększają ilość odpowiedzi instrumentalnych karanych bodźcem elektrycznym o 350%.

3. Test Vogla (The Water-Lick Suppression Test)

Zwierzęta z ograniczonym dostępem do wody do 1 godz/dobę, piją wodę w klatkach eksperymentalnych ze specjalnych poidełek - odpowiedź ta karana łagodnym szokiem elektrycznym wygasa. Barbiturany i benzodiazepiny zwiększają ilość odpowiedzi instrumentalnych karanych bodźcem elektrycznym o 350%.

4. Rozróżnianie bodźca (Drug Discrimination Test)

Zwierzęta są w stanie odróżnić bodziec interoceptywny np. barbituranu czy benzodiazepiny od bodźca interoceptywnego soli. W procedurze tej sprawdzamy czy badany związek o potencjalnych właściwościach przeciwlękowych podstawia się pod sygnał interoceptywny znanego anksolityku.

5. Stężenie kortykosteronu (Corticosterone Assessment)

W odpowiedzi na stres wzrasta stężenie kortykosteronu we krwi. Anksjolityki zapobiegają wzrostowi stężenia kortykosteronu indukowanego stresem behawioralnym lub chemicznym.

6. The Light-Dark Crossing Test

Zwierzęta unikają jasnych pomieszczeń, preferują pomieszczenia ciemne. Anksolityki zwiększają liczbę przejść z ciemnego do jasnego pomieszczenia oraz czas spędzony w pomieszczeniu jasnym.

7. Test interakcji socjalnej (The Social Interaction Test)

Interakcje socjalne (wąchanie, czyszczenie sierści, podążnie za sobą, ocieranie się) w pomieszczeniu nieznanym, jasno oświetlonym ulegają zahamowaniu. Efekt ten jest znoszony po podaniu anksjolityków.

8. Test wokalizacji ultrasonicznej (The Distress Vocalization Test)

W sytuacji stresowej (lękowej, np. odizolowanie od matki) nowonarodzone szczury wokalizują w paśmie 35-45 kHz. Efekt ten jest znoszony po podaniu anksolityków.

9. The Fear-Potentiated Startle Test

Pod wpływem niespodziewanego, głośnego dźwięku, szczury ulegają „przestraszeniu” „wzdrygnięciu”. Efekt ten jest znoszony po podaniu anksolityków.

10. The Elevated Plus-Maze

Szczury spędzają większość czasu w ciemnym, ograniczonym wysokimi ścianami pomieszczeniu. Po podaniu anksjolityków zwierzęta preferują przebywanie na otwartych ramionach labiryntu krzyżowego.

BARBITURANY

Adolph von Bayer (1864) z wiadomych tylko dla siebie powodów zsyntetyzował kwas barbiturowy (malonic acid + mocznik) - nie był on przydatny klinicznie

Fischer i von Mering (1903) zsyntetyzowali kwas dietylobarbiturowy (barbital, Veronal) który znalazł zastosowanie jako środek nasenny. Ponieważ jest wolno metabolizowany, wywoływał senność która mogła się utrzymywać do 1 ½ dnia

W 1912 wprowadzono fenobarbital (Luminal) jako skuteczny środek uspokający i przeciwdrgawkowy. W leczeniu padaczki efekt uspakajający był niwelowany równoczesnym podaniem amfetaminy.

Wprowadzono barbiturany o krótkim okresie działania:

• amobarbital (Amytal)

• pentobarbital (Nembutal)

• sekobarbital (Seconal)

które znalazły zastosowanie jako środki indukujące sen oraz do przerywania napadów padaczkowych.

W latach 30-stych XX wieku wprowadzono ultrakrótko działające barbiturany:

• hexobarbital (Evipal)

• thiopental (Pentothal)

• metohexital (Brevital)

jako anestetyki dożylne (działanie rozpoczyna się po 10-20 sekundach od podania dożylnego). Dalej znajdują zastosowanie jako środki wprowadzające do anestezji wziewnej.

FARMAKOLOGIA BARBITURANÓW

Barbiturany różnią się między sobą szybkością i długością działania. Wynika to z ich:

• różnej rozpuszczalność w tłuszczach

• tempa jonizacji

• wiązania sie z proteinami plazmatycznymi

• metabolizmem i wydalaniem z organizmu

Np. tiopental po podaniu i.v. jest natychmiast redystrybuowany do tłuszczu i mięsni. Wysokie powinowactwo do tłuszczów jest odpowiedzialne za natychmiastowe ale krótkie działanie anestetyczne tiopentalu. Już po 30 sek. obserwuje się szczyt koncentracji tiopentalu w mózgu, potem jest redystrybuowany do mięśni i skóry 15-30 min, w tk. tłusczowej 2 godz.

Dla porównania pentobarbital, ma mniejsze powinowactwo do tłuszczów, bardzo wolno przenika do mózgu (zanim osiągnie duże stężenie w mózgu jest już metabolizowany i wydalany z organizmu)

EFEKTY SYNAPTYCZNE BARBITURANÓW

Barbiturany wpływają hamująco na:

• mięśnie szkieletowe

• mięśnie gładkie

• mięsień sercowy

• neurony

• pracę nerek i oddychanie

W dawkach uspokajająco-nasennych nie mają wpływu na inne tkanki z wyjątkiem ukl. nerwowego. Ich mechanizm działania jest związany z „stabilizacją elektryczną błony komórkowej” podwyższając próg drażnienia elektrycznego neuronów.

• tłumienie Na+ zależnego szybkiego EPSP (wiąże się z tym efekt przeciwdrgawkowy i znieczulający barbituranów)

• w mniejszym stopniu nasilenie Cl- zależnego wolnego IPSP

Rola układu GABAergicznego w mechaniźmie działania barbituranów

Kwas GABA jest neurotransmiterem hamującym, obecny praktycznie we wszystkich rejonach mózgu

Receptor GABA-A jest związany z kanałem chlorowym, napływ Cl- do wnętrza komórki prowadzi do stabilizacji potencjału błonowego na poziomie potencjału spoczynkowego, zapobiegając tym samym depolaryzacji indukowanej transmiterami pobudzjącymi i tonicznemu iskrzeniu charakterystycznemu dla wielu neuronów w OUN.

Wpływ barbituranów na kompleks receptorowy GABA-A:

• nasilają GABA-indukowany napływ Cl- poprzez zwiększenie powinowactwa receptorów GABA-A do endogennego GABA oraz zwiększenie czasu otwarcia GABA indukowanych kanałów Cl-

• w większych dawkach barbiturany wywierają bezpośredni, GABA-mimetyczny efekt na kanały chlorowe (bez wykorzystania endogennego GABA) - mechanizm charakterystyczny dla benzodiazepin

• barbiturany nasilają w niewielkim stopniu wiązanie benzodiazepin do ich miejscz wiązania w kompleksie receptorowym GABA-A

Wpływ barbituranów na OUN:

• działanie przeciwdrgawkowe

• działanie uspokajająco-nasenne

• przeciwlękowe

• znieczulające

• mogą mieć działanie euforyzujące, a nawet drgawkotwórcze

Miejsce działania barbituranów w OUN:

• poczatkowo sądzono iż barbiturany działają w jednakowy sposób na wszystkie struktury OUN

• ostatnio wykazano jednak selektywny wpływ barbituranów na neurony tworu siatkowatego pnia mózgu: część mostowa tworu siatkowatego wpływa aktywująco na ośrodki korowe, część tworu siatkowatego zlokalizowana w rdzeniu przedłużonym wpływa hamująco na ośrodki korowe

• względna równowaga pomiędzy obu ośrodkami może być zachwiana małymi dawkami barbituranów

• oddziaływanie na część rdzeniową tworu - efekt aktywacji i euforii

• oddziaływanie na część mostową tworu - relaksacja, senność, sen

• wykazano wpływ barbituranów na zstępujący układ siatkowaty - wpływ na odruchy rdzeniowe i aktywność ukłądu współczulnego

UZALEŻNIENIE OD BARBITURANÓW

• w USA produkowano rocznie pobnad 500 ton barbituranów (10 miliardów dawek rocznie, co powinno wystarczyć na 40-50 dawek rocznie dla statystycznego mieszkańca USA)

• w badaniach na zwierzętach wykorzystując metodę samopodawania dożylnego wykazano wyższy potencjał uzależniający barbituranów w porównaniu z benzodiazepinami

• w badaniach na ludziach wykazano wyższy potencjał uzależniający barbituranów niż benzodiazepin

TOKSYCZNOŚĆ

Z powodu przedawkowania barbituranów rocznie ginęło w USA około 1500 osób (samobójstwa, przedawkowanie, przypadkowe zażycie przez dzieci, allkohol)

• we wczesnych etapach zatrucia objawy podobne do objawów upicia alkoholowego

• w późniejszych etapach dołączają się: osłabienie odruchów, hamujący wpływ na układ kardiowaskularny, oddechowy i nerkowy - wstrząs, śpiączka

Nie ma szybko działających odtrutek na toksyczny efekt barbituranów.

TOLERANCJA

Chroniczne zażywanie barbituranów prowadzi do tolerancji i uzależnienia - zwiększanie dawek nawet do 400 mg/dobę.

• Tolerancja metaboliczna (farmakokinetyczna) - indukcja enzymów wątrobowych metabolizujących lek

• Tolerancja komórkowa (farmakodynamiczna) - neurony OUN stają sie mniej reaktywne na barbiturany.

Nasilenie tolerancji metabolicznej powoduje nasilenie tolerancji komórkowej

Tolerancja metaboliczna narasta szybko, w ciągu kilku dni, komórkowa wolniej w ciągu tygodni i miesięcy.

Obserwuje się tolerancję na efekty terapeutyczne barbituranów, nie obserwuje sie tolerancji na efekty toksyczne barbituranów

EFEKT ODSTAWIENIA

Generalnie obowiązuje zasada iż barbiturany o natychmiastowym i krótkim okresie działania (pentobarbital, secobarbital) mają większy potencjał uzależniający oraz powodują silniejsze objawy odstawienia w porównaniu z barbituranami o powolnym i długim okresie działania (fenobarbital, barbital).

Możliwe wytłumaczenie: szybko działające barbiturany mają większy potencjał nagradzający inż barbiturany o powolnym okresie działania.

Podobne efekty obserwowano przeprowadzając eksperymenty na zdrowych ochotnikach.

W pierwszej fazie indukowano intoksykacje barbituranową (podawano secobarbital, pentobarbital i amobarbital w dawkach 4-12 x większych od dawek terapeutycznych)

Szczyt działania sedatywnego pojawiał sie po 30-90 min, słabł po 2-ch godzinach, po 4 godzianch obserwowano pełne wybudzenie. Pojawiały sie jednak trudnosci z myśleniem, dyzartria, drżenia rąk, osłąbienie odruchó powierzchownych. Niektórzy byli hałaśliwi i niesforni, inni spokojni i depresyjni.

W innym eksperymencie więźniowie otrzymywali secobarbital, pentobarbital albo amobarbital co 12 godz. w dawkach wzrastających przez okres 92-140 dni. Obserwowano ciagłe objawy intoksykacyjne:

• zamroczenie,

• niemożność wykonywania prostych zadań

• nichlujny wygląd, nieuporząkowane pomieszczenia

• podrażnienie, kłótliwość, agresywność

• okresowe okaleczanie się, oszołmienie

W okresie odstawienia obserwowano:

• ogólne osłabienie, niemożność chodzenia

• lęk

• spadki ciśnienia tętniczego

• drżenia i fascykulacje mięśniowe

• anoreksja, wymioty

• zaburzenia gastryczne

• rozszerzenie źrenic

• bezsenność, spadek wagi ciała

• uogólnione drgawki (30-39 godz. od odstawienia), psychozy (5-9 dni od odstawienia) - objawy podobne do delirium tremens (splątanie, bezsenność, dezorientacja auto i allopsychiczna, halucynacje wzrokowe i słuchowe, wzrost temp. ciała, wymioty, przyśpieszenie tętna)

DIAGNOSTYKA UZALEŻNIEŃ OD BARBITURANÓW

Podaje się doustnie 60 mg fenobarbitalu

• Jeżeli po 1 godz. od podania pacjent usypia i pojawiają się objawy intoksykacji - tolerancja niewielka, objawy odstawienia niewielkie

• Jeżeli czuje się dobrze, normalna mowa, brak ataksji, niewielki oczopląs poziomy - tolerancja średniego stopnia, objawom odstawienia można zapobiec podając 200-300 mg fenobarbitalu dziennie.

• Jeżeli nie ma żadnej odpowiedzi po doustnym podaniu 60 mg fenobarnitalu - objawom odstawienia można zapobiec podając 300-500 mg fenobarbitalu dziennie.

Leczenie polega na stopniowym odstawianiu fenobarbitalu ok. 30 mg każdego dnia + psychoterapia.

ZABURZENIA LĘKOWE - OBRAZ KLINICZNY

ZABURZENIA PSYCHICZNE, W PRZEBIEGU KTÓRYCH WYSTĘPUJE LĘK

1. Zespół lęku uogólnionego (wolno płynącego, przewlekłego) o przyczynach nerwicowych

2. Zespół lęku epizodycznego, napadowego („napady paniki”) o przyczynach nerwicowych

3. Zaburzenia psychiczne pourazowe

4. Fobie (nerwica fobii)

5. Zespoły natręctw

6. Depresje

7. Psychozy schizofreniczne

8. Zaburzenia świadomości:

1. majaczenie

2. halucynoza ostra

9. Zespoły abstynencyjne związane z odstawieniem:

1. alkoholu

2. benzodiazepin

3. barbituranów

4. innych substancji

10. Zatrucie:

1. amfetaminą

2. benzenem

3. kannabis

4. kofeiną

5. LSD

6. innymi substancjami

11. Nietolerancja:

1. kwasu acetylosalicylowego

2. penicyliny

3. innych substancji

CHOROBY SOMATYCZNE I NEUROLOGICZNE W KTÓRYCH CZĘSTO WYSTĘPUJE LĘK (ZABURZENIA LĘKOWE)

1. Schorzenia układu krążenia i układu oddechowego prowadzące do stanów hipoksji:

1. zaburzenia rytmu serca

2. niewydolność naczyń wieńcowych

3. niewydolność oddechowa, stany spastyczne oskrzeli

4. nadciśnienie tętnicze

2. Zaburzenia hormonalne i przemiany materii:

1. nadczynność tarczycy

2. niedoczynność przytarczyc

3. stany hipoglikemii (wyspiak trzustki czy cukrzyca)

4. porfiria

5. phaeochromocytoma

6. zespół napięcia przedmiesiączkowego

3. Inne schorzenia somatyczne:

1. rakowiak

2. niedokrwistość

3. niedobory witamin

4. przewlekłe choroby zakaźne

5. zaburzenia psychosomatyczne

4. Schorzenia neurologiczne:

1. migrena

2. padaczka (zwłaszcza skroniowa)

3. guzy mózgu

4. niewydolność krążenia mózgowego

OBJAWY KLINICZNE LĘKU

1. Psychiczne:

1. niepokój

2. poczucie napięcia

3. obawy

4. trwożliwe oczekiwanie na przykre wydarzenia

5. poczucie zagrożenia

6. uczucie oszołomienia

7. zaburzenia koncentracji uwagi

8. obawa przed utratą kontroli nad sobą, lęk przed śmiercią

2. Behawioralne:

1. w wyrazie twarzy: napięcie, cierpienie, trwoga, przerażenia

2. niepokój ruchowy

1. manipulacyjny

2. lokomocyjny

3. podniecenie ruchowe lub znieruchomienie (w stanie paniki)

3. Somatyczne, wegetatywne:

1. tachykardia, palpitacje

2. wzrost ciśnienia tętniczego

3. płytki oddech

4. dyskomfort w okolicy serca i/lub nadbrzusza

5. wzmożona potliwość

6. zblednięcie powłok skórnych

7. częste oddawanie moczu

8. dyskomfort w jamie brzusznej, wzmożona perystaltyka, biegunka, nudności

9. parestezje

10. zawroty głowy

11. zmiany metaboliczne

1. hipergikemia

2. wzmożone wydzielanie kortyzolu

LĘK UOGÓLNIONY	LĘK NAPADOWY
Cechy podstawowe: Utrzymuje się przewlekle (tygodnie, miesiące) Ma przebieg falujący, z okresami poprawy i pogorszeń Objawy nie osiągają max nasilenia, mogą dominować objawy somatyczne lub psychologiczne Złe samopoczucie Poszukiwanie pomocy	Cechy podstawowe: Występuje napadowo, epizodycznie Pojawia się bez uchwytnych przyczyn, niekiedy w określonych sytuacjach (samotność, kontakt z ludźmi, publiczne wystąpienie) Trwa krótko (od kilku do kilkudziesięciu minut) Objawy osiągają bardzo duże nasilenie, często całkowicie dezorganizują aktywność celową Po ustąpieniu epizodu następuje zmęczenie i osłabienie Między napadami występują obawy przed ponownym wystąpieniem epizodu, złe samopoczucie, niekiedy depresja
Postępowanie lecznicze: W lęku nerwicowym - psychoterapia W lęku w przebiegu chorób somatycznych - leczenie schorzenia podstawowego Leki anksjolityczne benzodiazepinowe Buspiron Preparaty ziołowe o działaniu sedatywnym	Postępowanie lecznicze: Dążenie do ustalenia przyczyny lęku, wykluczenie przyczyn somatycznych Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe np. imipramina, klomipramina (długi czas stosowania, średnie dawki) Buspiron Alprazolam

ZASADY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO W RÓŻNYCH FORMACH LĘKU

1. Identyfikacja źródeł lęku i usunięcie jego przyczyny. Postępowanie wyłącznie objawowe często przynosi więcej szkód niż pożytku

2. W lęku uogólnionym podstawowe znaczenie ma psychoterapia, leki anksjolityczne odgrywają rolę pomocniczą

3. W lęku napadowym - niezbędne leczenie farmakologiczne

4. Benzodiazepiny często przynoszą jedynie efekt doraźny i nie zapobiegają napadom lęku. U części chorych bardziej skuteczne są leki przeciwdepresyjne stosowane przez kilka miesięcy (imipramina, klomipramina, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny)

5. Lęk w przebiegu uzależnień: anksjolityki mają tu znaczenie drugorzędne. Jeśli już podawać w sytuacjach niezbędnych i krótko, ze względu na możliwość uzależnienia

6. Lęk w chorobach somatycznych: anksjolityki mają znaczenie pomocnicze.

LEKI ANKSJOLITYCZNE

Redukują lub znoszą przejawy lęku, zarówno psychiczne, jak również behawioralne i somatyczne. Pod względem budowy chemicznej anksjolityki są grupą niejednorodną - można tu wyodrębnić:

1. Pochodne benzodiazepiny

2. Pochodne azaspironu (buspiron)

3. Pochodne dwufenylometanu (hydroksyzyna)

LEKI STOSOWANE W TERAPII ZABURZEŃ LĘKOWYCH

1. Leki anksolityczne

1. Pochodne benzodiazepiny

2. Pochodne azaspironu (buspiron)

3. Pochodne dwufenylometanu (hydroksyzyna)

2. Leki neuroleptyczne (w małych i średnich dawkach)

3. Leki przeciwdepresyjne (w terapii lęku napadowego)

4. Beta-blokery

5. Leki ziołowe o działaniu sedatywnym (Nervium, Nervogran, Nervosol, Nervosan, Validol, Intractum Valerianae, Radix Valerianae, Tinctura Valerianae)

BENZODIAZEPINY (BDZ)

Najczęściej stosowane anksjolityki, dobra tolerancja i szerokie spektrum działania które obejmuje wpływ:

• przeciwlękowy

• nasenny (ułatwienie zasypiania i pogłębienie snu)

• obniżający napięcie mm. szkieletowych

• przeciwdrgawkowy

PROFIL PSYCHOTROPOWY DZIAŁANIA BENZODIAZEPIN

Okres biologicznego półtrwania	Przewaga działania przeciwlękowego	Dominujące działanie nasenne
krótki (< 15 h)	alprazolam lorazepam oksazepam	lormetazepam midazolam temazepam
pośredni	bromazepam chlordiazepoksyd klobazam	estazolam flunitrazepam
długi (> 100 h)	diazepam klonazepam klorazepat medazepam	nitrazepam

MECHANIZM DZIAŁANIA BENZODIAZEPIN

Kompleks receptorowy GABA_A - kanał chlorowy z allosterycznymi miejscami wiązania dla:

• endogennego neuroprzekaźnika GABA

• benzodiazepin

• alkoholu

• barbituranów

• neurosteroidów

• pikrotoksyny (antagonista kanału Cl^-)

Agoniści receptorów BDZ działają pośrednio, poprzez nasilenie powinowactwa GABA do receptorów GABA-A. Tak więc zdolność hamowania neuronów przez BDZ jest ograniczona, ponieważ zależy od łatwo wysycającej się aktywacji receptora GABA-A przez GABA. Natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA przez swoje miejsce rozpoznawcze bezpośrednio stymulując napływ Cl-, mogą prowadzić prawie bez ograniczenia do bardzo głębokiego i długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu.

GABA działa pobudzająco na związany z receptorem GABA-A jonofor chlorkowy - przechodzenie jonów chloru do wnętrza neuronów - hiperpolaryzacha komórki. Jest to jedna z podstawowych dróg hamowania aktywności neuronów w:

1. w płacie skroniowym - efekt amnestyczny, przeciwlękowy, przeciwdrgawkowy

2. w rdzeniu kręgowym i móżdżku - wpływ miorelaksacyjny

3. w tworze siatkowatym pnia mózgu - działąnie nasenne

Receptor GABA-A jest pentamerem zbudowanym z podjednostek białkowych alfa (1-6), beta (1-4), gamma (1-3), ro (1-2), epsilon (1) i delta (1). 60-70% wszystkich receptorów GABA-A jest zbudowanych z podjednostek alfa1, beta2 i gamma2. Możliwe są również inne kombinacje.

• Receptor BDZ1=omega1=GABA-A1a (alfa1, beta2, gamma2) - selektywni agoniści: zolpidem, zaleplon, kwazepam, abekarnil

• Receptor BDZ2=omega2 (alfa2, beta1,gamma2 lub alfa3, beta3, gamma2)

• Receptor BDZ3 (obwodowy) występuje w kom. glejowych i reguluje głównie procesy steroidogenezy. Neurosteroidy, podobnie jak barbiturany mogą poprzez receptor BDZ3 otwierać kanał chlorowy w nieobecności GABA -agoniści (allopregnanolon, tetrahydrodezoksykortykosteron), antagoniści (pregnenolon, dehydroepianoandrosteron)

Podjednostki alfa - warunkują wiązanie benzodiazepin

Podjednostki beta - warunkują wiązanie GABA

Podjednostki gamma - niezbędne do wystąpienia działania komórkowego agonistów

PODZIAŁ RECEPTORÓW GABA-A

1. Receptory nie-BDZ

2. Receptory BDZ (alfa_x, beta_x, gamma₂ albo alfa_x, beta_x, gamma₃):

1. Niewrażliwe na diazepam (alfa₄,beta₂,gamma₂ lub alfa₆,beta_2/3,gamma₃)

2. Wrażliwe na diazepam:

1. Niewrażliwe na zolpidem:

1. duże powinowactwo do CL 218,872 (alfa₁,beta_x,gamma₃ lub alfa₅,beta₃,gamma₃)

2. umiarkowane powinowactwo do CL 218,872 (alfa₅,beta₃,gamma₂)

2. Wrażliwe na zolpidem:

1. duże powinowactwo do zolpidemu i umiarkowane do CL 218,872 (alfa₁,beta_x,gamma₂) =RECEPTOR BDZ1

2. małe powinowactwo do zolpidemu i małe do CL 218,872 (alfa₂,beta₁,gamma₂ lub alfa₃,beta₃,gamma₂) =RECEPTOR BDZ2

AGONIŚCI I ANTAGONIŚCI KOMPLEKSU RECEPTOROWEGO GABA-A

P o w i n o w a c t w o - określa siłę działania

Działanie a g o n i s t y c z n e (wewnętrzna aktywność) - określa moc leku

1. Pełni agoniści receptora BDZ- mają powinowactwo i maksymalną moc wynikającą z działania wewnętrznego

1. nieselektywni (diazepam, chlordiazepoksyd, midazolam)

2. selektywni pełni agoniści receptora BDZ1 (zolpidem, kwazepam)

1. selektywni ale częściowi agoniści receptora BDZ1 (alpidem)

2. Częściowi agoniści receptora BDZ (ago-antagoniści)- mają moc mniejszą ponieważ ich działanie wewnętrzne jest mniejsze (bretazenil, imidazenil, abekarnil-związek o budowie niebenzodiazepinowej) - nawet przy pełnym wysyceniu receptorów nie są w stanie wywołać pełnych reakcji komórkowych, stąd nie wykazują np. silnego wpływu sedatywnego i negatywnych działań na procesy pamięciowe, słabiej wywołują rozwój tolerancji i uzależnienia

3. Czyści antagoniści receptora BDZ- pozbawieni zupełnie mocy czyli działania wewnętrznego (flumazenil)

4. Odwrotni agoniści receptora BDZ - wiążą się z receptorem BDZ lecz wywierają odwrotne działanie komórkowe, tzn. zamykają kanał chlorowy podobnie jak pikrotoksyna czy antagonista GABA-A bikukulina. Związki te wywierają wpływ drgawkotwórczy i anksjogenny (RO 154,513)

ZASADY STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH

1. Przed rozpoczęciem kuracji starannie rozważyć :

1. wskazania

2. planowaną długość leczenia

3. rodzaj leku

4. możliwość zastosowania alternatywnych metod terapii

2. Stosować najmniejsze skuteczne dawki

3. Unikać stosowania dłużej niż 4 m-ce w terapii zaburzeń lękowych i 1 m-c przy bezsenności (wzrost TOLERANCJI i spadek skuteczności)

4. Odstawiać stopniowo (przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek - w ciągu kilku tygodni). Przy długotrwałym stosowaniu krótko działających benzodiazepin najpierw zastosować lek działający długo, a potem stopniowo redukować jego dawkę.

5. Unikać stosowania (lub ograniczyć czas stosowania) u osób ujawniających skłonności do uzależnienia lub z wyraźnymi zaburzeniami osobowości.

6. Unikać stosowania u osób w wieku podeszłym (ryzyko zaburzeń pamięci)

7. Nie łączyć z lekami wchodzącymi w niebezpieczne interakcje

INTERAKCJE ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH

NAZWA LEKU	NASTĘPSTWA INTERAKCJI
alkohol	Nasilenie działania benzodiazepin i alkoholu na OUN, ryzyko niebezpiecznego zatrucia
barbiturany	Nasilenie działania depresyjnego na OUN
cymetydyna	Wzrost stężenia niektórych BZ we krwi i nasilenie ich działania (chlordiazepoksyd, diazepam)
digoksyna	Wzrost stężenia digoksyny we krwi i nasilenie jej działania
disulfiram	Nasilenie działania BZ (w tym objawów niepożądanych)
elektrowstrząsy	BZ podwyższają próg pobudliwości drgawkowej przy stosowaniu elektrowstrząsów
estrogeny	Przyśpieszenie metabolizmu BZ
Karbamazepina	Przyśpieszenie metabolizmu BZ, osłabienie siły ich działania
Kwas walproinowy i poch.	Nasilenie działania BZ ( w tym objawów niepożądanych)
Klonidyna	Nasilenie wpływu depresyjnego BZ na OUN
Doustne leki antykoncepcyjne	Zwiększenie stężenia pochodnych BZ we krwi
Leki hipotensyjne	Nasilenie działania hipotensyjnego
Leki przeciwdepresyjne: trójpierścieniowe i inhibitory wychwytu 5-HT	Nasilenie działania depresyjnego na OUN, wzrost stężenia leków przeciwdepresyjnych we krwi, nasilenie działąnia cholinolitycznego
Leki zwiotczające mięśnie	Przedłużenie blokady płytki motorycznej
Lewodopa	Osłabienie działania lewodopy
Neuroleptyki	Nasilenie działąnia depresyjnego na OUN i wpływu neuroleptycznego
Ryfampicyna	Osłabienie działania BZ
Teofilina	Zmniejszenie stężenia BZ we krwi i osłabienie ich działania
Zydowudyna	Wzrost toksyczności zydowudyny

WSKAZANIA DO STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH

1. Zespoły lęku uogólnionego („wolno płynącego”), lęk przewlekły

2. Lęk występujący epizodycznie (lęk napadowy, napady stanów paniki)

3. Lęk fobiczny

4. Zaburzenie lękowe w przebiegu schorzeń psychosomatycznych

5. Zespoły abstynencyjne w stanach uzależnienia

6. Zaburzenia snu (redukcja liczby godzin snu, bezsenność)

7. Padaczka - niektóre postacie, stan padaczkowy

8. Stany spastyczne mięśni

9. Reakcje dystoniczne (poneuroleptyczne)

10. Akatyzja poneuroleptyczna

11. Premedykacja przy niektórych zabiegach diagnostycznych i terapeutycznych

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH

1. Przeciwwskazania bezwzględne

1. Zatrucie lekami psychotropowymi

2. Zatrucie alkoholem

3. Wstrząs

4. Zaburzenia oddychania pochodzenia ośrodkowego

5. Miastenia

2. Przeciwwskazania względne:

1. Ciąża (dotyczy zarówno 1. trymestru, jak również okresu przed porodem - ryzyko zespołu odstawiennego u noworodka)

2. Karmieine piersią

3. Niewydolność wątroby i nerek

4. Niewydolność krążenia

5. Prowadzenie samochodu, obsługiwanie urządzeń mechanicznych

OBJAWY NIEPOŻĄDANE I POWIKŁANIA STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH

1. Senność

2. Osłabienie siły mięśniowej

3. Spowolnienie ruchowe

4. Nieostre widzenie

5. Zaparcia

6. Zatrzymanie lub nietrzymanie moczu

7. Obniżenie ciśnienia krwi

8. Przyśpieszenie czynności serca

9. Przy zbyt szybkim podawaniu dożylnym:

1. bradykardia, zatrzymanie akcji serca

2. porażenie ośrodka oddechowego

10. Zaburzenie pamięci epizodycznej (amnezja)

11. Reakcje paradoksalne:

1. zachowanie impulsywne

2. stany podniecenia

3. stany agresji

12. Zmiany hematologiczne (sporadycznie):

1. leukopenia

2. agranulocytoza

3. trombocytopenia

4. limfocytoza z eozynofilią

13. Przy znacznej redukcji dawki lub nagłym odstawieniu:

1. zespoły abstynencyjne

2. tzw. objawy „z odbicia” (bezsenność i inne)

14. Rozwój tolerancji (zanik działania terapeutycznego wymagający podwyższenia dawki leku). Najszybciej tolerancja pojawia się na działanie przeciwdrgawkowe, ataktyczne i amnestyczne, wolniej na działanie przeciwlękowe. Rozwija się szybko podczas podawania leków szybko eliminowanych , wolniej podczas podawania leków eliminowanych powoli. Tolerancja rozwija się wolniej na częściowych agonistów.

OBJAWY ODSTAWIENIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH

Benzodiazepiny mogą wywoływać uzależnienie z wszystkimi następstwami tego stanu. Nagłe przerwanie stosowania benzodiazepin często wiąże się z wystąpieniem objawów abstynencyjnych.

Objawy odstawienia występują najczęściej po nagłym przerwaniu stosowania krótko działających benzodiazepin, są najsilniej wyrażone pomiędzy 2 a 10 dniem po odstawieniu leku i mogą się utrzymywać do 1 miesiąca. Postępowanie lecznicze polega na zastosowaniu średniej dawki długo działającej benzodiazepiny, a następnie bardzo powolnej (stopniowej) redukcji dawki.

OBJAWY ODSTAWIENIA:

1. Zaburzenia snu (bezsenność)

2. Lęk, niepokój

3. Dysforia, drażliwość

4. Mialgia, skurcze mięśni

5. Drżenie mięśniowe

6. Bóle głowy

7. Nudności, wymioty, zmniejszenie łaknienia

8. Zlewne poty

9. Zamazane widzenie

10. Nadwrażliwość na hałasy, światło, zapachy

11. Poczucie derealizacji, depersonalizacji

POWIKŁANIA CIĘŻKIE

1. Majaczenie (u około 7%)

2. Napady drgawkowe (niekiedy gromadne) (u około 4 %)

OBJAWY ZATRUCIA ANKSJOLITYKAMI BENZODIAZEPINOWYMI

1. Senność

2. Spowolnienie ruchowe

3. Obniżenie napięcia mięśniowego

4. Ataksja

5. Dyzartria

6. Podwójne widzenie

7. Niekiedy podniecenie ruchowe

8. W ciężkich zatruciach śpiączka

9. W zatruciach mieszanych, zwłaszcza w połączeniu z alkoholem, barbituranami - przebieg często ciężki, zagrażający życiu

POSTĘPOWANIE LECZNICZE

1. Monitorowanie stanu układu krążenia i oddechowego, podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych

2. W ciężkich zatruciach: FLUMAZENIL (Anexate, amp. 0.5 mg/5 ml)

1. dożylnie 0.2-1 mg z szybkością 0.2 mg/min

2. dawkę można powtórzyć po 20 min, nie przekraczać 1 mg w jednej dawce i 3 mg w ciągu 1 godziny

LEKI ANKSJOLITYCZNE BENZODIAZEPINOWE

Nazwa leku Nazwa preparatu	Okres biologicznego półtrwania Czynne metabolity	Zakres stosowanych dawek na dobę	Wskazania, uwagi
ALPRAZOLAM Xanax tabl. 0.25 mg, 0.5 mg, 1mg, 2 mg Xanax SR tabl. o przedłużonym działaniu 0.5 mg, 1 mg, 2 mg	ok. 12 h - hydroxyalprazolam - dezmetyloalprazolam	0.5 - 6 mg	Stosowany głównie jako lek przeciwlękowy w lęku przewlekłym, w tym z towarzyszącą wtórną depresją, w zapobieganiu epizodom lęku napadowego, niekiedy w bezsenności. Przy przewlekłym stosowaniu lek odstawiać b. powoli (nie szybciej niż 0.5 mg co 3 dni) ze względu na ryzyko zespołów abstynencyjnych i drgawek. Potencjał uzależniający znaczny.
BROMAZEPAM Lexotan tabl. 3 mg i 6 mg	15-28 h - hydroxybromazepam	4-12 mg	Stosowany głównie w terapii lęku uogólnionego. Nie wskazany u osób z depresją. Może powodować spadki ciśnienia krwi.
CHLORDIAZEPOKSYD Elenium draż. 5 mg, 10 mg, 25 mg	Łącznie z metabolitami do 100 h - dezmetylodiazepam - oxazepam	15-40 mg	Stosowany głównie w terapii objawowej lęku uogólnionego, w zespołach odstawienia alkoholu, niekiedy przy bezsenności, w zaburzeniach psychosomatycznych. Może powodować uzależnienie.
DIAZEPAM Relanium tabl. 2mg i 5 mg, roztwór do wstrzyknięć 10 mg/2ml, zawiesina doustna 2 mg/5 ml Diazepam RecTubes 5 mg, 10 mg Relsed - mikrowlewy doodbytnicze 5 mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml	Łącznie z metabolitami do 100 h -dezmetylodiazepam - oxazepam	2-20 mg	Stosowany głównie w terapii objawowej lęku uogólnionego, w zespołach abstynencyjnych alkoholowych, w zaburzeniach emocjonalnych w przebiegu chorób somatycznych, doraźnie w zaburzeniach snu, w akatyzji poneuroleptycznej. Lek pomocniczy w leczeniu padaczki i stanu padaczkowego, w premedykacji przy zabiegach diagnostycznych.
KLOBAZAM Frisium tabl. 10 mg	Łącznie z metabolitami ok. 80 h -dezmetyloklobazam	20-30 mg	Lek wykazujący wpływ sedatywny, słaby nasenny, stosowany w przewlekłych zaburzeniach lękowych, w zespołach abstynencyjnych alkoholowych, w niektórych postaciach padaczki (napady Lennoxa_Gastauta, napady częściowe z wtórną generalizacją)
KLONAZEPAM Clonazepamum tabl. 0.5 i 2 mg, amp. 1 mg/1 ml Rivotril tabl. 0.5 i 2 mg, amp. 1 mg/1 ml	ok. 34 h	0.5-6 mg, w stanie padaczkowym 1-2 mg i.v. powoli, 0.2-0.25 mg/min	Stosowany głównie jako lek przeciwpadaczkowy w padaczce mioklonicznej, napadach absence, akinetycznych, w stanie padaczkowym. Używany też m.in. w zapobieganiu epizodom napadów lęku. Przy długotrwałym stosowaniu dawkę należy zmniejszać bardzo powoli (ryzyko napadów drgawkowych)
KLORAZEPAT Tranxene kaps. 5 i 10 mg, amp. 20 mg/2 ml, 50 mg/2.5 ml, 100 mg/5 ml	Łącznie z metabolitami do 100 h -dezmetylodiazepam -oxazepam	5-20 mg, i.m. lub i.v. do 100 mg (i.v. podawać bardzo powoli)	Stosowany w leczeniu objawowym lęku uogólnionego, w zespołach abstynencyjnych, w uzależnieniu od alkoholu, opiatów, w premedykacji przy zabiegach diagnostycznych
LORAZEPAM Lorafen draż. 1 i 2.5 mg	ok. 15 h	0.5-4 mg	Stosowany w terapii objawowej w lęku uogólnionym, jako lek miorelaksacyjny. Może wywoływać amnezję następczą, uzależnienie. Przy dłuższym stosowaniu należy powoli zmniejszać dawkę leku (ryzyko nasilonych zespołów abstynencyjnych)
MEDAZEPAM Medazepam kaps. 10 mg Rudotel tabl. 10 mg	Lącznie z metabolitami do 100 h - dezmetylodiazepam - diazepam	10-30 mg	Stosowany w przewlekłych zaburzeniach lękowych, stanach napięcia, niekiedy w leczeniu bezsenności.
OKSAZEPAM Oxazepam tabl. 10 mg	ok. 8 h	10-120 mg	Lek o wyraźnym wpływie sedatywnym, nasennym, miorelaksacyjnym. Przy leczeniu zaburzeńsnu nagłe odstawienie leku może spowodować uporczywą bezsenność (rebound insomnia)

LEKI ANKSJOLITYCZNE O INNEJ BUDOWIE NIŻ BENZODIAZEPINOWE

Nazwa leku Nazwa preparatu	Okres biologicznego półtrwania	Zakres stosowanych dawek na dobę	Wskazania, uwagi
BUSPIRON Mabuson tabl. 5 i 10 mg Spamilan tabl. 5 i 10 mg Buspirone tabl. 5 i 10 mg	ok. 6 h	15-30 mg	Lek nowej generacji stosowany głównie w lęku uogólnionym, ujawnia działanie po kilku lub kilkunastu dniach stosowania. Efekt anksjolityczny jest związany z działaniem częściowo agonistycznym wobec receptorów serotoninergicznych 5-HT1A umieszczonych postsynaptycznie w strukturach układu limbicznego (hiperpolaryzacja błon kom. nerwowych, hamowanie ich aktywności i przewodzenia impulsów). Buspiron jest również antagonistą receptorów dopaminergicznych D2). Nie działa nasennie, nie upośledza procesów poznawczych i funkcji psychomotorycznych. Objawy niepożądane: bóle głowy, nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tachykardia, nadwrażliwość na światło, suchość śluzówek.
HYDROXYZYNA Atarax tabl. 25 mg, syrop 10 mg/5 ml Hydroxyzinum tabl. 10 i 25 mg, amp. 100 mg/2 ml	ok. 30 h	20-100 mg	Lek o wyraźnym działaniu sedatywnym, słabszym nasennym. Nie wykazuje działania przeciwdrgawkowego ani miorelaksacyjnego. Przydatny w opanowaniu (zwłaszcza doraźnym) stanów niepokoju, napięcia, pobudzenia. Objawy niepożądane: senność, suchość śluzówek, zaburzenia akomodacji, tachykardia, odczyny alergiczne, uszkodzenie układu krwiotwórczego.
PROKSYBARBAL Ipronal tabl. 50 mg	ok. 1 h	200-600 mg	Poch. kwasu barbiturowego, nie wykazuje działania nasennego, wywiera regulacyjny wpływ na czynność podwzgórza, stosowana głównie w tzw. nerwicach narządowych, migrenie, naczynioruchowych i pourazowych bólach głowy, zaburzeniach zaliczanych do psychosomatycznych. Wzmaga działanie leków nasennych, anksjolitycznych, neuroleptyków.

ZABURZENIA SNU. LEKI STOSOWANE W BEZSENNOŚCI

PODZIAŁ ZABURZEŃ SNU:

1. Zaburzenia dyssomniczne (dyssomnie) obejmujące:

1. bezsenność

1. ZABURZENIA ZASYPIANIA (INICJACJI SNU) - wydłużenie czasu oczekiwania na sen. Całkowita niemożność zaśnięcia prowadzi do bezsenności prawdziwej (insomnia)

2. PRZEDWCZESNE BUDZENIE SIĘ - idzie w parze ze spłyceniem snu (częste budzenie się w nocy, duża wrażliwość na zakłócenia zewnętrzne). Sen nocny ulega fragmentacji, u niektórych pojawia się przekonanie że w ogóle nie spały (brak poczucia snu nosi nazwę bezsenności rzekomej)

2. wzmożoną senność

3. zmieniony rytm snu i czuwania (np. inwersja snu, czyli bezsenność w nocy i sen w ciągu dnia) - obserwuje się u osób prowadzących nieregularny tryb życia

2. Zaburzenia parasomniczne (parasomnie) - pojawianie się w czasie snu nocnego różnorodnych fenomenów, takich jak:

1. lęki nocne

2. sennowłóctwo

3. inne

WAŻNIEJSZE PZRYCZYNY BEZSENNOŚCI (ZMNIEJSZENIA ILOŚCI SNU NOCNEGO)

1. Czynnościowe zaburzenia emocjonalne:

1. przewlekłe sytuacje konfliktowe

2. przeciążenie obowiązkami

3. reakcje na silne urazy psychiczne

4. zaburzenia nerwicowe którym towarzyszy lęk

2. Zaburzenia rytmu okołodobowego w związku z pracą wielozmianową, nieregularnym trybem życia, hałasem i innymi.

3. Ostre i przewlekłe zatrucia (barbituranami, anksjolitykami, psychostymulantami, kofeiną, alkoholem) i okresy abstynencyjne w przebiegu większości uzależnień.

4. Leki stosowane w terapii schorzeń somatycznych (np. kortykosterydy, lewodopa, niektóre leki hipotensyjne)

5. Choroby organiczne OUN (zapalne, nowotworowe, zwyrodnieniowe, naczyniowe, w tym miażdżyca naczyń mózgowych), stany po urazach czaszki i mózgu.

6. Niektóre inne schorzenia somatyczne:

1. choroby zakaźne

2. astma oskrzelowa

3. schorzenia których przejawem jest ból

4. choroby przemiany materii

8. Zaburzenia psychotyczne:

1. choroby afektywne

2. psychozy schizofreniczne

3. psychozy wieku podeszłego

4. endogenne zespoły depresyjne często manifestujące się zaburzeniami snu

5. bezsenność może stanowić główny, niekiedy niemal jedyny objaw depresji (wskazują na to zaburzenia snu nawracające cyklicznie)

9. Redukcja liczby godzin snu u osób w wieku podeszłym

OGÓLNE ZASADY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO W BEZSENNOŚCI

1. Ustalenie źródeł zaburzeń snu oraz leczenie ich przyczyn (leczyć chorobę a nie objawy)

2. Uregulowanie rytmu snu i czuwania: unikanie snu w ciągu dnia, udawanie się na spoczynek o określonej godzinie, w godzinach wieczornych unikanie środków stymulujących (kawa, mocna herbata) oraz alkoholu

PROFIL PSYCHOTROPOWY DZIAŁANIA BENZODIAZEPIN

Okres biologicznego półtrwania	Przewaga działania przeciwlękowego	Dominujące działanie nasenne
krótki (< 15 h)	alprazolam lorazepam oksazepam	lormetazepam midazolam temazepam
pośredni	bromazepam chlordiazepoksyd klobazam	estazolam flunitrazepam
długi (> 100 h)	diazepam klonazepam klorazepat medazepam	nitrazepam

POCHODNE BENZODIAZEPINY STOSOWANE W BEZSENNOŚCI

Nazwa leku Nazwa preparatu	Okres biologicznego półtrwania	Zakres stosowanych dawek na dobę	Wskazania, uwagi
ESTAZOLAM Estazolam tabl. 2 mg	ok. 17 h	2-4 mg	Stosowany głównie w bezsenności
FLUNITRAZEPAM Rohypnol tabl. 1 mg	9-25 h	0.5-2 mg	Stosowany głównie w leczeniu bezsenności. Należy do leków często nadużywanych przez osoby uzależnione.
LORMETAZEPAM Noctofer tabl. 0.5 i 1 mg	ok. 10 h	0.5-2 mg	Stosowany głównie w bezsenności.
MIDAZOLAM Dormicum tabl. 7.5 i 15 mg, amp. 5 mg/ml, 5 mg/5 ml, 50 mg/10 ml, 15 mg/3 ml Midanium amp. 5 mg/ml, 5 mg/5 ml, 50 mg/10 ml, 15 mg/3 ml	ok. 2h	15-20 mg	Stosowany głównie w leczeniu bezsenności, również w premedykacji przy zabiegach diagnostycznych. Działa szybko i krótko.
NITRAZEPAM Nitrazepam tab. 5 mg	ok. 30 h w wieku podeszłym do 60 h	5-10 mg	Stosowany jako lek sedatywny i nasenny, wydłuża czas snu, zmniejsza liczbę przebudzeń. Często nadużywany.
TEMAZEPAM Signopam tabl. 10 mg	ok. 10 h	15-60 mg	Lek o działaniu sedatywnym i nasennym. Przy większych dawkach należy liczyć się ze złym porannym samopoczuciem. U części osób działanie nasenne zanika po kilkunastu dniach stosowania.

Podczas stosowania pochodnych benzodiazepiny należy informować chorych, że lek może również ujawniać działanie następnego dnia. W godzinach rannych mogą pojawić się:

1. zaburzenia koordynacji wzrokowo-ruchowej

2. upośledzenie uwagi i pamięci

3. senność

4. niektóre leki mogą spowodować zwiotczenie mięśni

Większość pochodnych benzodiazepin powoduje uzależnienia. Po dłuższym okresie stosowania (3-4 tyg.) ich wpływ na sen zanika. N i g d y nagle nie przerywać podawanie benzodiazepin, zwłaszcza gdy stosowano je długo i w dużych dawkach (ryzyko pojawienia się objawów abstynencyjnych, napadów padaczkowych, uporczywej bezsenności)

INNE LEKI STOSOWANE W LECZENIU BEZSENNOŚCI

Nazwa leku Nazwa preparatu	Okres biologicznego półtrwania	Zakres stosowanych dawek na dobę	Wskazania, uwagi
HYDROXYZYNA Atarax tabl. 25 mg, syrop 10 mg/5 ml Hydroxyzinum tabl. 10 i 25 mg, amp. 100 mg/2 ml	ok. 30 h	20-100 mg	Lek o wyraźnym działaniu sedatywnym, słabszym nasennym. Nie wykazuje działania przeciwdrgawkowego ani miorelaksacyjnego. Przydatny w opanowaniu (zwłaszcza doraźnym) stanów niepokoju, napięcia, pobudzenia. Objawy niepożądane: senność, suchość śluzówek, zaburzenia akomodacji, tachykardia, odczyny alergiczne, uszkodzenie układu krwiotwórczego.
KLOMETIAZOL Heminevrin kaps. 300 mg	ok. 4 h	300-600 mg doustnie Wlewy dożylne wyłącznie w warunkach szpitalnych	Wykazuje działanie nasenne, sedatywne, przeciwdrgawkowe, jest stosowany w zaburzeniach snu wieku podeszłego, w leczeniu zespołów abstynencyjnych, zwłąszcza alkoholowych (dooustnie i we wlewach dożylnych); wywołuje uzależnienie. Objawy niepożądane: podrażnienie błon śluzowych dróg oddechowych, zaburzenia oddychania, reakcje alergiczne.
ZOPIKLON Imovane tabl. 7.5 mg Zopiratio tabl. 7.5 mg	ok. 7 h	3.75-15 mg, u osób w wieku podeszłym dawki o połowę mniejsze	Pochodna cyklopyrolonu o działaniu nasennym, rzadziej niż pochodne benzodiazepiny wywołuje objawy „z odbicia” i objawy abstynencyjne. Nasila hamujący wpływ GABA - efekt ten jest związany z receptorem benzodiazepinowym. Objawy niepożądane: reakcje paradoksalne, zespoły amnestyczne, senność, bóle głowy, suchość w ustach. Przeciwwskazania: niewydolność oddechowa, miastenia, ciąża, okres karmienia. Nie należy stosować u dzieci.
ZOLPIDEM Stilnox tabl. 10 mg	ok. 2.4 h	5-20 mg	Pochodna imidazopiryny o działaniu nasennym, słabym anksjolitycznym, miorelaksacyjnym i przeciwdrgawkowym. Działąnie nasenne szybkie i krótkie. Objawy niepożądane jak BDZ. Może prowadzić do uzależnienia, nagłe odstawienie wywołuje objawy abstynencyjne.
ZALEPLON Sonata	ok. 1 h	10 mg	Agonista receptora BDZ1
MELATONINA Melatonina tabl. 1 mg, 3 mg, 5 mg		2 dni przed planowanym wylotem na wschód ok. 19.00 - 1-3 mg, 3-6 mg lub 5 mg i kontynuować przez 4 dni po przylocie tę samą dawkę 1 h przed snem; Przy lotach na zachód: 1-3 mg, 3-6 mg lub 5 mg 1 h przed snem po przylocie na miejsce przez 4 dni Zaburzenie rytmu dobowego snu i czuwania: 1-3 mg, 3-6 mg lub 5 mg dziennie 1 h przed snem.	Hormon produkowany prze kom. szyszynki - bierze udział w regulacji zegara biologicznego i normuje sen. Wskazania: zaburzenia snu związane ze zmianą stref czasowych, zaburzenia rytmu dobowego snu i czuwania (osoby niewidome, osoby pracujące na zmianę). Objawy niepożądane: rzadko, ból głowy, senność, uczucie dezorientacji, może dojść do obniżenia temp. ciała. Działanie leku obserwuje się stopniowo, nierzadko po upływie 2 tyg. przyjmowania leku.

Powtarzanie leku w odstępach czasu krótszych niż czterokrotna wartość jego okresu półtrwania prowadzi do kumulacji.

Preferowany lek nasenny powinien mieć krótki okres półtrwania. Ma to istotne znaczenie, gdyż objawy rezydualne dnia następnego (upośledzenie sprawności psychomotorycznej i pamięci) zależą głównie od czasu biologicznego półtrwania.

NEUROLEPTYKI PRZYDATNE W KORYGOWANIU BEZSENNOŚCI

Nazwa leku Nazwa preparatu	Zakres stosowanych dawek dobowych (przed udaniem się na spoczynek)
CHLORPROTYKSEN Chlorprothixen tabl. 15 mg, 50 mg	15-30 mg
PROMAZYNA Promazin draż. 25 mg, 50 mg, 100 mg	25-50 mg
TIORYDAZYNA Thioridazin draż. 10 mg, 25 mg, 100 mg	25-50 mg

Wymienione neuroleptyki są przydatne w leczenie bezsenności z utrudnionym zasypianiem. Są pozbawione ujemnych cech barbituranów i benzodiazepin (nie wywołują uzależnienia). Przy ich stosowaniu trzeba brać pod uwagę osobniczą wrażliwość (niekiedy mogą powodować zaburzenia snu i złe samopoczucie następnego dnia)

W łagodnych zaburzeniach snu: preparaty roślinne o działaniu sedatywnym (kozłek lekarski, głóg, miłek wiosenny)

Roman Stefański Page 1 17:28 2003-04-03

http://www.mediclub.pl/club/wm/bsx?RequestID=READMSG&mbox=INBOX&ID=183&part=1&uid=a9db7fd4021c067c8e1982ef666aaa0e

1

1

---