ŻELAZO

Pośrednia pula żelaza:

1.Chelatowe kompleksy z niskocząsteczkowymi związkami np. z cytrynianem,

askorbinianem, nukleotydami (ATP, ADP, GTP), aminokwasami, cukrami, aminofosfolipidami.

2.Rola - w metabolizmie żelaza:

- przenoszenie Fe z Tf do ferrytyny

- przenoszenie Fe do mitochondriów (synteza Hb i hemoprotein, aktywacja enzymów mitochondrialnych)

- donator Fe dla substancji chelatujących

- źródło Fe toksycznego

Enzymy zawierające żelazo:

Katalaza, Peroksydaza, Reduktaza rybonukleotydowa, Akonitaza, Dehydrogenaza bursztynianowa, Oksydaza cytochromowa, Hydroksylaza proliny

Białka czynnościowe

hemoglobina zawarta w krwinkach czerw lub ich prekursorach w szpiku kostnym - ok 2,5g

mioglobina - zawarta w mięśniach - ok 130mg

enzymy tzw „żelazo tkankowe” - ok 8mg

Białka transportujące

transferyna w surowicy (apotransferyna+Fe3+-->transferyna) - ok 4mg

Białka magazynujące

ferrytyna - obecna we wszystkich tkankach, największe ilości w wątrobie, śledzionie, szpiku i bł śluzowej jelita; ma zdolności szybkiego wiązania i uwalniania żelaza - 0,8-1,0g

hemosyderyna - agregaty częściowo zdeproteinizowanej ferrytyny; żelazo uwalnia bardzo wolno

Metabolizm i wchłanianie żelaza:

żelazo w puli wyst na +II lub +III stopniu utl, to na +III musi być zred do +II (potrzebny HCl). Żelazo na +II jest wchłaniane w górnym odcinku j.cienkiego (np dwunastnicy). Enterocyt może wiązać się z apoferrytyną. dalej do osocza łączy się z transferyną. Transportowany do ukł siateczkowo-śródbłonkowego

TRANSFERYNA

budowa: zawiera dwie domeny C- i N-terminalne , każda z tych domen zawiera miejsce wiążące atom żelaza , przy czym w domenie C- terminalnej występują dwa boczne łańcuchy węglowodanowe, które mogą zawierać tetra-, penta-, względnie heksa-sialowe rozgałęzienia

glikoproteina, zbudowana z pojedynczego łańcucha peptydowego, o masie 77 kDa, czasie półtrwania około 8 dni, syntetyzowana w wątrobie

wykazuje duże powinowactwo do Fe 3+

tylko 1/3 miejsc wiążących jest wysycona Fe 3+

pochodne transferyny wyróżnia się z uwagi na zawartość żelaza w cząsteczce transferyny w osoczu:

1. apotransferyna

2. monożelazowa transferyna z atomem żelaza w domenie N-terminalnej

3. monożelazowa transferyna z atomem żelaza w domenie C-terminalnej

4. dwużelazowa transferyna

Pobieranie żelaza przez komórki odbywa się przy udziale receptorów , które wiążą kompleks transferyna -żelazo.

Receptory transferyny - to są białka transbłonowe, składające się z dwóch monomerów glikoproteinowych, połączonych mostkami disiarczkowymi.

Receptory transferyny

• Synteza receptorów jest regulowana na poziomie mRNA

• W stanie niedoboru Fe - pojawia się białko regulacyjne o masie 90 kDa, określane IRE-BP (iron response element-binding protein), które wiąże się z odpowiednim fragmentem mRNA, zwanym IRE zlokalizowanym w 3'-końcowym, niepodlegającym translacji regionie mRNA receptora transferyny

Pobieranie Fe przy udziale receptorów:

• Każda podjednostka receptora wiąże jedną cząsteczkę transferyny,

• Internalizacja kompleksu receptor-transferyna zależy od fosforylacji receptora przez kinazę białkową C,

• Kompleks przechodzi do lizosomu, gdzie w kwaśnym środowisku oddaje Fe3+

• Kompleks bez Fe wraca na powierzchnię błony

• Uwolniona transferyna wraca do osocza, receptor pozostaje na powierzchni błony

Ekspresja receptorów transferyny

• Zależność pomiędzy ekspresją receptorów transferyny a proliferacją komórki. - wzmożona proliferacja związana jest ze zwiększoną liczbą receptorów dla transferyny.

• Ilość dostępnego żelaza reguluje ekspresję receptorów transferyny i ferrytyny. - obniżenie żelaza powoduje wzrost receptorów transferyny i obniżenie zawartości ferrytyny.

Poziom transferyny:

Podwyższenie stężenia transferyny:

• niedobór ustrojowy żelaza

• Okres ciąży

• Okres terapii estrogenowej

Obniżenie stężenia transferyny:

• przeładowanie ustroju żelazem

• niedożywienie

LAKTOFERYTYNA

Lokalizacja: płyny zewnątrzkom. ( mleko, sok trzustkowy i łzy), wydzieliny wewnątrzkom. (w leukocytach)

Budowa: należy do rodziny transferyn, ma dwa miejsca wiążące Fe

Rola:

-wiąże Fe, dostarcza je do receptora jelitowego i ułatwia jego wchłanianie

-działanie przeciwmikrobiologiczne (hamuje wzrost bakterii patogennych)

-działanie immunotropowe (promuje dojrzewanie komórek prekursorowych dla limfocytów T i B)

FERRYTYNA

Lokalizacja:

komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego wątroby i śledziony a także szpiku

Budowa: sferyczna cząsteczka białkowa (apoferrytyna), zbudowana z 24 podjednostek polipeptydowych, we wnętrzu których znajdują się znaczne ilości żelaza (od 0 do 4500 atomów Fe3+ , średnio ok. 2000)

Typy podjednostek w ferrytynie ludzkiej

-Ciężka - H (zbudowana z 178 aminokwasów, 21kD)

-Lekka - L ( zbudowana z 174 aminokwasów, 19 kD)

-Glikozylowana -G ( 23 kD)

izoferrytyna bogatsza w podjednostki L (zasadowa ze względu na wyższy punkt izoelektryczny , znajduje się w tkankach bogatszych w żelazo magazynowe: wątrobie, śledzionie i łożysku)

izoferrytyma bogata w podjednostki H (kwasowa, niższa wartość pI), znajduje się w komórkach serca, nerek, krwinkach czerwonych, limfocytach i monocytach jak również w komórkach nowotworowych

Poziom ferrytyny:

Obniżenie stężenia :

obfite krwawienia z dróg rodnych

ciąża

okres nasilonego wzrostu i pokwitania

regularne oddawanie krwi (dawcy)

hemodializy

przewlekłe krwawienia z układu pokarmowego

Podwyższenie stężenia ferrytyny:

zakażenia bakteryjne (stany ostrej fazy)

uszkodzenia komórek wątroby

stany nowotworowe

przewlekłe stany zapalne

przeładowanie żelazem (liczne transfuzje, hemochromatoza, nadmierna, niekontrolowana podaż)

Apoferrytyna

Część białkowa kompleksu żelazowo-białkowego = ferrytyna

Synteza apoferrytyna jest regulowana przez IRE-BP. Przy niedoborze Fe w komórce to białko regulacyjne wiąże się z IRE w 5'-końcowym, niepodlegającym translacji regionie mRNA apoferrytyny, hamując inicjację translacji. Mechanizm ten zapewnia zwiększenie ilości apoferrytyny przy nadmiarze Fe, chroniąc jednocześnie komórkę przed toksycznymi efektami wolnego Fe

Mobilizacja żelaza z ferrytyny

niezbędne jest przenikanie substancji redukujących przez kanały białkowe do wnętrza cząsteczki ferrytyny

konieczna jest redukcja Fe3+ do Fe2+

wymagany jest udział niskocząsteczkowych substancji chelatujących (puli pośredniej), które natychmiast zwiążą przejściowo żelazo

Odkładanie żelaza w ferrytynie

udział wolnych rodników

konieczne utlenienie Fe2+ do Fe3+

obecność tlenu

Hemosyderyna

pochodzi z ferrytyny w wyniku niszczenia uporządkowanej struktury białka (wolne rodniki)

wiąże trwale żelazo, i dzięki temu może zabezpieczać organizm przed ryzykiem powstawania toksycznych form tlenu i innych wolnych rodników

Hemosyderyna i ferrytyna - podob i różnice

ferrytyna wiąże żelazo odwracalnie - może zostać uwolnione w każdej chwili

hemosyderyna wiąże żelazo nieodwracalnie

zwiększenie ilości żelaza odkładanej w ferrytynie zbliża ją do hemosyderyny (to następna postać ferrytyny)

oba związki są białkami magazynującymi żelazo

Żelazo a układ immunologiczny

Granulocyty zawierają i uwalniają laktoferynę

Makrofagi uwalniają transferynę, zawierają ferrytynę, a na swej pow mają receptory dla laktoferyny

Monocyty zawierają ferrytynę

Limfocyty zawierają ferrytynę, uwalniają transferynę i mają receptory tranferynowe

Żelazo może oddziaływać na komórki układu immunologicznego:

bezpośrednio poprzez łączenie się z receptorami na powierzchni tych komórek

pośrednio łącząc się z białkiem przez nie wydzielanym może wpływać na odpowiedź immunologiczną poprzez transmitery immunologiczne np. interleukina -1

Żelazo a wolne rodniki

Żelazo stymuluje powstawanie wolnych rodników zgodnie z równaniami Fentona i Habera-Weissa:

Fe2+ + O2 Ⴎ Fe3+ + O2˙ ¯

2O2˙ ¯ +2H+ Ⴎ H2O2

Fe2+ + H2O2 Ⴎ Fe3+ + OH˙ + OH¯

Wolne rodniki mogą wywoływać:

uszkodzenie struktury kwasów nukleinowych,

inicjować proces peroksydacji lipidów (powstawania nadtlenków lipidów w błonach komórkowych),

inaktywację enzymów , proteolityczną degradację białek,

Żelazo a choroba nowotworowa

Stymulacyjna rola żelaza w powstawaniu nowotworów może wynikać z dwóch przyczyn:

pierwiastek ten może być czynnikiem niezbędnym dla mnożenia się komórek nowotworowych

powstawaniem w obecności wolnych jonów żelaza wolnych rodników

Synteza hemu:

prod wyjściowe: glicyna i bursztynylo-CoA (sukcynylo-CoA)

lokalizacja: I etap-mitochondrium / cytozol

zmiana kompartmentacji: na etapie Kaproporfirynogenu

Katabolizm: miejsce - frakcja mikrosomalna ukł siateczkowo-śródbłonkowego

BŁONY

FUNKCJE BŁON BIOLOGICZNYCH

• Ochrona wnętrza komórki

• Wydzielanie we wnętrzu komórki kompartmentów i domen o charakterystycznym metabolizmie

• Regulacja transportu do wnętrza komórki, na zewnątrz lub do określonej struktury subkomórkowej

• Obecność w błonie selektywnych receptorów, przyłączających cząsteczki sygnałowe

• Obecność w błonie antygenów specyficznych dla gatunku/osobnika

• Obecność w błonie miejsc „zakotwiczenia” elementów cytoszkieletu lub matrix zewnątrzkomórkowej (umożliwia to utrzymanie kształtu komórki i jej mobilność)

• Zapewnienie miejsca wiązania enzymów

• Regulacja połączeń pomiędzy błonami w obrębie komórki i pomiędzy komórkami za pośrednictwem połączeń szczelinowych („gap junctions”) i umożliwienie transportu przez te struktury

ROLA CHOLESTEROLU W BŁONIE BIOLOGICZNEJ

1. Unieruchomienie łańcuchów weglowodorowych najbliższych fosfolipidów, co zmniejsza podatność dwuwarstwy lipidowej na odkształcenia i ogranicza przepuszczalność błony dla małych hydrofilnych cząsteczek.

2. Zapobieganie krystalizacji węglowodorów i przesunięciom fazowym w błonie

CZĄSTECZKI ADHEZYJNE

• Zależne od wapnia (kadheryny); pojedynczy segment transbłonowej glikoproteiny zbudowany z 700-750 aa; zewnątrzkomórkowy łańcuch polipeptydowy zawiera ok. 100 aa, w jego obrębie miejsca wiążące wapń; odcinek wewnątrzkomórkowy wiąże się ze specyficznymi białkami cytoszkieletu; komórki łączą się za pośrednictwem wiązań powstających pomiędzy zewnątrzkomórkowymi łańcuchami polipeptydowymi kadheryn

• Wiążące węglowodany (selektyny): słaby i odwracalny typ wiązania, umożliwiający ukierunkowany ruch komórek

• Integryny: transbłonowe glikoproteiny, wiążące komórki do matrix i do innych komórek, zbudowane z podjednostek ၡ i ၢ; wiązanie zależy od wapnia, magnezu i obecności specyficznego ligandu dla integryny w matrix lub komórce docelowej; wiązanie z matrix umożliwia komórce eksplorowanie środowiska.

• Wiązanie pomiędzy kom niezależne od wapnia: białka NCAM, ICAM i L1 należące do rodziny immunoglobulin.

MECHANIZMY TRANSPORTU PRZEZ BŁONY:

1.DYFUZJA - TRANSPORT BIERNY

a/ dyfuzja ułatwiona: kanały bramkowane elektrycznie (zależne od potencjału), bramkowane chemicznie (zależne od ligandu), bramkowane fizycznie (baroreceptory)

b/ dyfuzja ułatwiona: białka transportowe.

2.TRANSPORT AKTYWNY

a/ pierwotnie (reakcje utleniania i redukcji)

b/ pierwotnie (wykorzystanie substratów energetycznych, np. ATP)

c/ wtórnie (sprzężony z transportem pierwotnie aktywnym, np. zależny od Na+ transport glukozy)

3. TRANSLOKACJA GRUP

KANAŁ SODOWY ZALEŻNY OD NAPIĘCIA:

W stanie zamkniętym spoczynkowym błona jest spolaryzowana, część zewnątrzkomórkowa kanału jest zamknięta a wewnątrzkomórkowa otwarta. W momencie aktywacji błona ulega depolaryzacji, kanał się otwiera i sód wchodzi do komórki. Kanał jest nieczynny (okres refrakcji), kiedy błona jest jeszcze spolaryzowana a część wewnątrzkomórkowa kanału zamyka się.

RODZAJE BIAŁEK NOŚNIKOWYCH:

UNIPORT: np. transport glukozy za pośrednictwem białka GLUT1.

SYMPORT: transporty substancji A i B obowiązkowo sprzężone, gradient jednej z substancji, zazwyczaj jonu, umożliwia transport drugiej, wbrew gradientowi stężeń.

ANTYPORT: „dyfuzja wymienna”, jeżeli jeden z substratów jest nieobecny, to białko transportowe nie ulega zmianom konformacyjnym.

TRANSPORT AKTYWNY :

Pompy jonowe klasy P(zależne od ATP):

• (Na+, K+)-ATPaza, w błonach plazmatycznych większości komórek

zwierzęcych, antyportowa wymiana Na+/K+

• (H+, K+)-ATPaza, bierze udział w wytwarzaniu kwaśnego soku żołądkowego,

mechanizm antyportowy. Katalizuje zależny od ATP transport H+z komórek

okładzinowych żołądka (do światła żołądka), wprowadzając K+ do komórki.

• Ca2+-ATPaza, w retikulum endoplazmatycznym (ER) i błonach plazmatycznych

wielu komórek. Katalizuje zależny od ATP transport Ca2+ z cytozolu, do

światła ER lub na zewnątrz komórki. Mogą być antyporterami, przenoszącymi

H+ w przeciwnym kierunku. Ca2+-ATPazy utrzymują niski poziom cytozolowego

wapnia, umożliwiając działanie Ca2+ jako cząsteczki sygnałowej.

Substancja przenoszona	Rodzaj transportu	Tkanka
Sód Potas	Bierny Aktywny antyport z protonem Aktywny antyport z wapniem Aktywny antyport z protonem	Cewka dalsza Cewka bliższa Jelito cienkie Większość komórek Komórki okładzinowe żołądka
Wapń Aminokwasy Chlorki	Aktywny, zależny od ATP Aktywny symport z sodem Aktywna translokacja grup (z wyjątkiem proliny) Bierny antyport z wodorowęglanami	Błony plazmatyczne i retikularne Jelito cienkie, cewki nerkowe,wątroba Wątroba Większość komórek
Glukoza	Bierny Aktywny symport z sodem	Większość komórek Jelito cienkie Cewki nerkowe

HORMONY STERYDOWE

Struktura chemiczna hormonów sterydowych

wspólną cechą jest struktura 17-węglowego cyklopentanoperhydrofenantrenu złożona z 4 pierścieni oznaczonych jako A,B,C i D

dodatkowe atomy węgla mogą być dołączone w pozycjach 10 i 13 oraz w pozycji 17 w postaci łańcucha bocznego

asymetryczny at C warunkuje izomerię cis/trans

wyróżniamy 3 podstawowe struktury hormonów sterydowych:

• estrany - jedna kątowa gr metylowa; razem 18 at C (17B-estradiol)

• androstany - 2 katowe grupy metylowe; razem 19 at C (testosteron)

• pregnany - 2 katowe grupy metylowe + dwuwęglowy łańcuch bozny; razem 21 at C (kortyzol, progesteron)

Główne hormony sterydowe to hormony kory nadnerczy:

• mineralokortykoidy wytwarzane w warstwie kłębkowatej

• glukokortykoidy wytwarzane w warstwie pasmowatej i siatkowatej

• androgeny wytwarzane w warstwie pasmowatej i siatkowatej

Ogólny schemat do syntezy wszystkich hormonów steroidowych:

• substrat: cholesterol z osocza w postaci zestryfikowanej obecny w kropelkach tłuszczowych cytoplazmy

• w przypadku stymulacji nadnerczy przez ACTH lub cAMP następuje aktywacja esterazy

• z zestryfikowanego cholesterolu powstaje wolny

• wolny cholesterol przechodzi do mitochondrium

• działa enzym odszczepiający łańcuch boczny

• powstaje pregnenolon; odszczepiany jest aldehyd izokapronowy

Ogólny schemat stymulacji biosyntezy hormonów steroidowych:

• hormon łączy się z receptorem w błonie komórkowej

• następuje aktywacja cyklazy adenylowej przez stymulowanie białka G

• receptor aktywowany przez hormon może bezpośrednio stymulować kanał wapniowy lub może stymulować go pośrednio przez aktywowanie cyklu fosfatydyloinozytolu

• powstaje inozytolo-3-fosforan (IP3)

• wzrasta poziom IP3

• wzrasta poziom wapnia

• dochodzi do wzrostu poziomu cAMP

• cAMP aktywuje kinazę białkową a jej fosforylacja powoduje hydrolizę estrów cholesterolu i powstawanie większych ilości wolnego cholesterolu

• wolny cholesterol ulega przemieszczeniu do mitochondrium

• w mitochondrium działa enzym odszczepiający łańcuch boczny (izokapronowy)

• powstaje pregnenolon, kt wchodzi do biosyntezy hormonów steroidowych

Szlak biosyntezy mineralokortykoidów:

• wytwarzane są w warstwie kłębkowatej nadnerczy, substratem pregnenolon

• pregnenolon-->progesteron-->11-deoksykortykosteron-->kortykosteron->Aldosteron

Działanie Aldosteronu

• zwiększa wchłanianie zwrotne Na i wydzielanie K przez komórki kanalików nerkowych

• zwiększa wchłanianie Na przez komórki gruczołów potowych, ślinowych i nabłonka jelit

• zwiększa objętość płynu zewkom i w związku z tym obj wyrzutową serca i ciśnienie tętnicze krwi

Szlak biosyntezy glukokortykoidó:

• wytwarzane są w warstwie siatkowatej i pasmowatej nadnerczy, substrat prenenolon

• pregnenolon-->17-hydroksypregnenolon-->17-hydroksyprogesteron-->11-deoksykortyzol-->kortyzol

• pregnenolon-->progesteron-->17-hydroksyprogesteron-->11-deoksykortyzol-->kortyzol

Działanie glukokortykoidów (kortyzol)

• wpływ na pośrednią przemianę materii poprzez zwiększenie wytwarzania glukozy i odkładania glikogenu w wątrobie, zwiększenie lipolizy (kończyny) i lipogenezy (twarz, tułów), stymulację przemiany białek i RNA

• wpływ na mechanizmy odpornościowe poprzez redukcję reakcji immunologicznych i supresję reakcji zapalnych

• udział w utrzymaniu prawidłowego ciśnienia tętniczego i objętości minutowej serca

• udział w utrzymaniu prawidłowej równowagi wodno-elektrolitowej i w reakcji ustroju na stres

Szlak biosyntezy androgenów:

• wytwarzane są przez komórki Leydiga=komórki śródmiąższowe pod wpływem stymulacji luteotropiną

• pregnenolon-->17-hydroksypregnenolon-->dehydroeplandrosteron-->androsten-3,17-dion-->testosteron

• pregnenolon-->progesteron-->17-hydroksyprogesteron-->androsten-3,17-dion-->testosteron

Działanie androgenów (testosteron)

• udział w różnicowaniu płci i spermatogenezie

• udział w rozwoju drugorzędowych cech płciowych i struktur godowych

• uczestniczenie w przem anabol i regulacji genowej udział w kształtowaniu się męskiego profilu behawioralnego

Szlak biosyntezy estrogenów:

• powstają przez aromatyzację androgenu

• bierze tu udział kompleks enzymatyczny zwany aromatazą

• jeśli substratem jest testosteron-->17-B-estradiol, jeśli androstendion-->estron

Działanie estrogenów (17β-estradiol)

• udział w dojrzewaniu i podtrzymywaniu czynności układu rozrodczego kobiety

• pobudzanie rozwoju tkanek uczestniczących w procesie reprodukcji

• wpływ na wielkość i liczbę komórek poprzez pobudzanie syntezy białek, rRNA, tRNA, mRNA i DNA

• rozszerzanie obwodowych naczyń krwionośnych, co powoduje rozproszenie ciepła działanie anaboliczne na kości i chrząstki

Regulacja biosyntezy i uwalniania hormonów sterydowych

Hormon steroidowy	Komórka syntetyzująca	Sygnał	Przekaźnik wtórny	System sygnałowy
Kortyzol	kora nadnerczy	ACTH	cAMP, cykl PI, Ca2+	kaskada podwzgórzowo-przysadkowa
Aldosteron	kora nadnerczy	Angiotensyna II	cykl PI, Ca2+	renina-angiotensyna
Testosteron	komórki Leydiga	LH	cAMP, (cykl PI?)	kaskada podwzgórzowo-przysadkowa
17B-estradiol	pęcherzyk jajnika	FSH	cAMP, (cykl PI?)	cykl podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowy
Progesteron	ciałko żółte	LH	cAMP	cykl podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowy

Mechanizm działania mineralokortykoidów:

Angiotensynogen-->(renina) Angiotensyna I-->(konwertaza) Angiotensyna II-->(aminopeptydaza) Angiotensyna III

-->(angiotensynazy) produkty degradacji

Działanie angiotensyny II:

• zwiększenie ciśnienia krwi (tętniczego)=działa kurcząco na tętniczki

• substancja wazoaktywna

• hamuje uwalnianie reniny z komórek przykłębkowych

• silny stymulator syntezy aldosteronu

Czynniki regulujące syntezę mineralokortykoidów

• układ reninowo-angiotensynowy

• potas

• sód

• ACTH

• mechanizmy nerwowe

Mechanizm działania glukokortykosteroidów:

• na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego

Mechanizmy regulacji syntezy glukokortykoidów

ACTH (hormon kortykotropowy, kortykotropina), którego wydzielanie jest kontrolowane przez CRH (hormon uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna)

Sekrecja hormonów sterydowych

Tylko niewielkie ilości hormonów ulegają magazynowaniu w komórkach nadnerczy; z reguły są one uwalniane do osocza natychmiast po ich syntezie

Białka transportujące glukokortykoidy (kortyzol)

• transkortyna = globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG) - α-globulina syntetyzowana w wątrobie

• albuminy (wiążą mniejsze ilości kortyzolu) 8% postać wolna, biologicznie aktywna

Białka transportujące mineralokortykoidy

Aldosteron nie ma swoistego białka nośnikowego, tworzy słabe wiązania z albuminami

Białka transportujące hormony gonadalne

• globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) = globulina wiążąca testosteron i estrogeny (TEBG) - β-globulina

• albuminy

Wydalanie glukokortykoidów

• w wątrobie powstają koniugaty z kwasem glukuronowym i w mniejszym stopniu z kwasem siarkowym, w wyniku tego procesu lipofilna cząsteczka steroidowa staje się łatwiej rozpuszczalna w wodzie i może być wydalana

• u człowieka większość koniugatów wydzielanych z żółcią do światła jelita jest wchłaniana do krwi i ponownie wychwytywana przez wątrobę tworząc „krążenie jelitowo-wątrobowe”

• około 70% koniugatów steroidowych ulega wydaleniu z moczem, 20% z kałem a 10% przez skórę

Wydalanie mineralokortykoidów i androgenów

• aldosteron ulega wydaleniu z moczem w postaci 3-glukuronidów tetrahydroaldosteronu wytw w wątrobie

• androgeny wydalane są w postaci 17-ketozwiązków

Receptory hormonów sterydowych

• są zlokalizowane we wnętrzu komórki

• oddziaływanie hormonu sterydowego ze swoistym receptorem jest niezbędnym etapem w jego wniknięciu do jądra komórkowego i związaniu się z DNA (dodatnia korelacja między wielkością powinowactwa hormonu z receptorem a nasileniem określonego efektu biologicznego)

• działanie hormonów sterydowych polega przeważnie na regulacji ekspresji genów poprzez regulację szybkości transkrypcji w komórkach docelowych

Biologiczne działanie hormonu sterydowego zależy od:

• jego zdolności wiązania się z receptorem

• stężenia wolnego hormonu (nie związanego z białkiem transportowym) w osoczu

Up i down regulacja ilości receptorów

• liczbę receptorów na powierzchni komórki lub występujących w jej obrębie cechuje stan dynamiczny, podlega ona regulacjom fizjologicznym i może się zmieniać w stanach chorobowych lub pod wpływem zabiegów leczniczych

• regulacji podlega zarówno liczba receptorów hormonalnych, jak i powinowactwo hormonów do tych receptorów

Down- regulacja

• zmniejszenie liczby receptorów, nazywane odczulaniem (desensytyzacją) komórki na hormon, odbywa się dwoma sposobami:

• I - utrata receptorów z błony plazmatycznej polegająca na śródkomórkowej sekwestracji receptorów, tj. na oddzieleniu od innych składowych układu odpowiedzi hormonalnej, w tym również na oddzieleniu podjednostki regulacyjnej cyklazy adenylowej od jej podjednostki katalitycznej; usunięcie agonisty ze środowiska powoduje ponowne pojawienie się receptorów na powierzchni komórki oraz przywraca wrażliwość komórki na dany hormon

• II - kowalencyjna modyfikacja receptora przez fosforylację; fosforylowany receptor nie jest zdolny aktywować cyklazę, dochodzi do rozkojarzenia funkcji wiązania hormonu oraz procesu aktywacji komórki

• zjawisko fizjologicznej adaptacji komórek poprzez down-regulację obserwuje się m.in. po zadziałaniu: insuliny, glukagonu, hormonu wzrostu, LH, FSH i amin katecholowych

Up - regulacja

• zwiększenie liczby receptorów, może zachodzić w krótkim czasie (w ciągu minut lub godzin) i stanowić ważny mechanizm regulacji odpowiedzi biologicznej

• obserwuje się to zjawisko w przypadku: angiotensyny II i prolaktyny

Synteza witaminy D3

7-dehydrocholesterol-->(UV,skóra) prowitamina D3-->witamina D3-->do wątroby przez osocze-->hydroksylacja w pozycję 25-->

25-hydroksycholekalcyferol-->kora nerek-->może zajść hydroksylacja przy węglu alfa-->1,25-dihydroksycholekalcyferol

-->kalcytriol=aktywna postać

Znaczenie witaminy D₃

• pobudza wchłanianie wapnia w jelicie

• przyspiesza demineralizację kości, upłynniając wapń ze szkieletu

• w ten sposób przyczynia się do zwiększenia stężenia wapnia w osoczu

• niedobór powoduje krzywicę u dzieci i osteomalację u dorosłych

---