44. ၢ-oksydacja - utlenianie kwasów tłuszczowych

• wewnątrz mitochondrów (matrix mitochondrialna), rozrywane są wiązania beta stąd nazwa - beta oksydacja,

• dwustopniowe utlenianie, długołańcuchowych FA z wytworzeniem ATP,

• odłączenie dwuwęglowego fragmentu - acetylo CoA

• utlenienie w cyklu Krebsa i łańcuchu oddechowym,

• z 16 węglowego kwasu tłuszczowego - 130 cz. ATP

• Utlenienie długołańcuchowych FA z wytworzeniem ATP

•   Matrix mitochondrialna

•  W cytozolu AKTYWACJA kwasu tłuszczowego

•  Utworzenie wiązania tioestrowego z CoA

•  Transport przez wewnętrzną błonę mitochondrialną przy udziale ARNITYNY

•   Krótkie i średniołańcuchowe (do 10C) przenikają

ၢ-oksydacja - przebieg

  POWTARZAJĄCE SIĘ SEKWENCJE 4 REAKCJI

1. Utlenienie acylo-CoA przez FAD do trans-²-enolilo-CoA

Dehydrogenaza acylo-CoA

2. Uwodnienie do 3-hydroksyacetylo-CoA

Hydrataza enoilo-CoA

3. Utlenienie przez NAD+ do 3-ketoacylo-CoA

Dehydrogenaza hydroksyacylo-CoA

4. Tioliza przez HS-CoA i powstanie acetylo-CoA i acylo-CoA skróconego o 2 węgle

beta -ketoliaza

ၢ-oksydacja - znaczenie w metaboliźmie komórki

• powstanie wielu cząsteczek ATP

• wytworzenie acetylo-CoA (8 moli dostarcza 12 moli ATP)

Inne rodzaje oksydacji :

ϖ i  oksydacja

• w siateczce śródplazmatycznej

• substratami wolne kwasy tłuszczowe

• wytworzona energia (podobnie jak z utlenienia kwasów długołańcuchowych w peroksysomach) nie może być wiązana w ATP

ϖ oksydacja

• utlenienie grupy CH₃ (ϖ danego kwasu do

⇒ (CH₂OH) ⇒ (-CHO)

• reakcje utleniena katalizowane przez hydroksylazy współdziałające z cytochromem p-450, NADPH+H⁺ i O₂

• czynnikiem ułatwiającym jest lecytyna

• powstają kwasy dwukarboksylowe

⇒ mitochondrium ⇒ beta -oksydacja ⇒ aż do

utworzenia kwasu 6 lub 8-węglowego

⇒ wydalenie z moczem

 oksydacja

• w tkance nerwowej i w wątrobie

• długołańcuchowe rozgałęzione FA

• hydroksylacja C przy udziale hydroksylazy współdziałającej z NADH+H⁺, cyt P-450, Fe²⁺, kwas askorbinowy

• dekarboksylacja -hydroksykwasu z równoczesnym utlenieniem

45.Karnityna - struktura, występowanie, rola w metabolizmie kwasów tłuszczowych

Struktura i synteza :

Karnityna, L-karnityna - organiczny związek chemiczny, który jest syntetyzowany w wątrobie, nerkach i mózgu z aminokwasów lizyny i metioniny i pełni rolę w transporcie kwasów tłuszczowych z cytozolu do mitochondriów.

Naturalna karnityna jest L stereoizomerem i tylko L-karnityna wywiera działanie biologiczne, dlatego w tej postaci powinna być obecna w codziennej diecie lub podawana jako suplement.

Charakterystyka :

Dzienne zapotrzebowanie zdrowej, dorosłej osoby na karnitynę wynosi średnio 15 mg. Synteza wynosi 11-34 mg karnityny dziennie, a z dietą dostarczane jest codziennie średnio 20-200 mg. U wegetarian ilość karnityny w pożywieniu jest dużo mniejsza i wynosi ok. 1 mg/dzień.

Karnityna nie podlega metabolizmowi. W nerkach ulega filtracji w kłębuszkach nerkowych, a następnie prawie w całości wchłaniana zwrotnie w kanalikach nerkowych. U osób zdrowych na ogół nie stwierdza się niedoboru karnityny. Synteza i codzienna dieta zapewnia potrzeby organizmu. Jednakże niedobory karnityny mogą pojawiać się u osób niedożywionych, przy nieprawidłowej, ubogiej diecie, u wegetarian, a także w schorzeniach nerek czy wątroby.

Funkcje karnityny

L-karnityna spełnia funkcje transportowe wobec kwasów tłuszczowych o długich łańcuchach, które przekazywane są do mitochondriów, gdzie ulegają przemianom, w wyniku których powstaje energia niezbędna do prawidłowego funkcjonowania komórek organizmu.

L-karnityna również bierze udział w usuwaniu z mitochondriów średnio- i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, mających w nadmiarze działanie toksyczne. Zdolność L-karnityny do przyłączania grup acylowych pozwala na wypełnianie roli w procesach detoksykacyjnych.

Inne funkcje L-karnityny to:

• transport z peroksysomów produktów utleniania kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu do mitochondriów

• utrzymanie w komórkach odpowiedniego stosunku acetylo-CoA do CoA

• donor grup acetylowych w biosyntezie neuroprzekaźnika - acetylocholiny

Skutki niedoboru karnityny

• osłabienie i/lub zaniki mięśni szkieletowych (miopatia)

• niewydolność mięśnia sercowego (kardiomiopatia)

Zastosowanie lecznicze karnityny

• niewydolność krążenia

• choroba wieńcowa

• kardiotoksyczne działanie leków onkologicznych

• miażdżyca naczyń obwodowych

• uszkodzenia mięśni

• dializoterapia

• pomocniczo w leczeniu otyłości

• pomocniczo w leczeniu zaburzeń lipidowych

• pomocniczo w chorobie Alzheimera

• pomocniczo w AIDS

Suplementacja

Nie ma ustalonych dawek L-karnityny, zwykle zaleca się 100 mg-2 g na dobę.

Suplementację zaleca się u:

• wegetarian

• stosujących forsowny trening

• pracujących ciężko fizycznie

45. Powiązania przemiany tłuszczowej i cukrowej. „Tłuszcze spalają się w ogniu węglowodanów”

-oksydacja

Glikoliza

acetylo-CoA pirogronian

Cykl Krebsa szczawiooctan

• kwasy tłuszczowe (FA) są uwalniane z tkanki tłuszczowej

• ich przekształcenie w jednostki acetylowe w wątrobie

• Acetylo-CoA powstający ze spalania kwasów tłuszczowych wchodzi w cykl Krebsa; jego wejście zależy od dostępności szczawioctanu;

• szczawioctan powstaje normalnie z pirogronianu z glikolizy

47. Ciała ketonowe - powstanie, utylizacja, znaczenie patogenne

Ketogeneza, ciała ketonowe :

1. kondensacja acetylo-CoA,

2. uwolnienie CoA,

3. powstaje kwas acetooctowy, kwas 3-OH-masłowy, aceton,

4. z przemian aminokwasów tzw. ketogennych - leucyna, izoleucyna, fenyloalanina, tyrozyna,

W warunkach fizjologicznych stężenie tych związków we krwi nie przekracza 10 mg/l (0,25 mmol/l)

zachodzi w wątrobie - powstałe związki utleniane w różnych tkankach (serce, nerki, mięśnie szkieletowe, mózg)

Główny czynnik determinujący wielkość ketozy - nasilenie lipolizy:

• w okresie głodu,

• w cukrzycy

Inne przypadki kiedy dochodzi do zwiększonego produkowania ciał ketonowych to:

• głodzenie

• dieta niskowęglowodanowa

• nadużywanie alkoholu

• w ciąży przy ograniczeniu spożycia węglowodanów

• w czasie znacznego wysiłku fizycznego u cukrzyków

CUKRZYCA - brak insuliny

• obniżone przechodzenie glukozy do komórek,

• zwiększona lipoliza w tkance tłuszczowej

NADMIAR - ketonemia, ketonuria

Kwas acetooctowy i kwas ၢ-OH-masłowy - średnio mocne - (w tkankach i we krwi zbuforowane) - wydalane w postaci soli sodowych

wydalanie może powodować:

• kwasicę ketonową

• odwodnienie

ACETON - substancja lotna wydalana z oddechem

Regulacja ketogenezy (3 etapy) :

• pierwotna kontrola ketogenezy w tkance tłuszczowej (ketoza nie wystąpi in vivo, jeżeli nie ma zwiększonego stężenia krążących wolnych kwasów tłuszczowych, pochodzących z lipolizy = WKT są w wątrobie prekursorami ciał ketonowych)

• kontrola następuje na wejściu wolnych kwasów tłuszczowych w szlak utleniania, pozostała ilość pobranych przez wątrobę WKT jest estryfikowana

• Wzrost stężenia WKT w surowicy, zwiększa ketogenezę, a mniej utlenionych w cyklu kwasu cytrynowego

Działanie patogenne ciał ketonowych :

• acetooctan jak i hydroksymaślan są dość mocnymi kwasami; gromadząc się w surowicy wywołują kwasicę metaboliczną

• wydalając się z moczem w postaci anionowej wiążą się z Na+ i K+ i tym samym zubożają organizm w sód i potas.

• Kwasica metaboliczna prowadzi do zaburzeń w OUN, czego efektem jest śpiączka cukrzycowa tzw. śpiączka ketonowa

48. Cykl Randle'a

Zwiększone uwalnianie FFA z tkanki tłuszczowej wisceralnej → konkurencja FFA z glukozą o możliwość przemian w cyklu Randle'a - zahamowanie przemian glukozy. Zwiększona sekrecja FFA prowadzi ponadto do:  syntezy TG,  sekrecji VLDL,  glukoneogenezy

cykl Randle'a, zachodzi w nim synteza trójglicerydów z glukozy i glicerolu pod wpływem insuliny

41. Działanie metaboliczne PUFA - omega - 3

PUFA - Kwasy tłuszczowe wielonienasycone

ၷ-3 (n-3)

• ၡ-linolenowy 18:3

oleje: lniany, sojowy, rzepakowy

• eikozapentaenowy 20:5

• dokozaheksaenowy 22:6

olej rybi

1. Bezpośrednie działanie na ścianę naczyniową

redukcja hiperplazji błony wewnętrznej tętnicy

(spadek wydzielania PDGF)

hamowanie restenozy po angioplastyce

2. Wpływ na układ hemostazy i reologię

Ⴍ czasu krwawienia (po 6 tyg.; 3 tyg.)

Ⴍ aktywności tPA

Ⴍ aktywności antytrombiny III

Ⴏ fibrynogenu

Ⴏ PAI

Ⴏ lepkości krwi

3. Wpływ na lipidy krwi

Ⴏ TG

Ⴏ syntezy VLDL

Ⴏ syntezy kw. tł.

Ⴏ syntezy apo B

Ⴏ TC i LDL (przy normo-), Ⴍ przy Hlp

Ⴍ HDL

Ⴍ utleniania kw. tł.

4. Wpływ na RR - Ⴏ

Ⴍ PGI2 i PGI3

5. Działanie antyarytmiczne

PUFA OMEGA 6

Omega-6 (n-6)

• linolowy 18:2

oleje: słonecznikowy, sojowy,

kukurydziany, krokoszowy

• arachidonowy 20:4

PUFA ၷ-6 Ⴏ LDL, Ⴏ TG (Ⴏ VLDL)

42. FABP - struktura, rola w wewnątrzkomórkowym metabolizmie kwasów tłuszczowych

FABP - Fatty acids Binding Proteins = białka wiążące kwasy tłuszczowe

Funkcje: transport wewnątrzkomórkowy

długołańcuchowych kwasów tłuszczowych

Pule FABP:

synteza TG, fosfolipidów

spalanie kw. tł.

Typy FABP:

wątrobowy

jelitowy

sercowy

naskórkowy

mielinowy

tk. tłuszczowej

43. Pozaenergetyczne działanie kwasów tłuszczowych w komórce

Funkcje pozaenergetyczne:

• struktura i funkcja błon komórkowych

• hamowanie aktywności pompy Na/K

• hamowanie translokazy nukleotydów adeninowych

• modulacja aktywności receptorów (T3, Ang II,

glikortykoidów, Epo)

• regulacja funkcji kanałów K, Ca, Cl

• modulacja ekspresji genów FABP,

• syntetazy acylo-CoA, desaturazy steroilo-CoA

• wtórne przekaźniki informacji

49. Lipazy wewnątrzkomórkowe - podział, mechanizm działania, regulacja aktywności

Lipazy to hydrolazy

1. Wewnątrzkomórkowe

2. Pozakomórkowe

• wewnątrznaczyniowe

• pozanaczyniowe

Lipazy przewodu pokarmowego

1. ślinianki podjęzykowej

2. żołądkowa

3. trzustkowa

1. Lipaza ślinianki podjęzykowej

• 5 - 7 wyższe powinowactwo do średniołańcuchowych

niż długołancuchowych kw. tł.

• wyższe powinowactwo do glicerydów z nienasyconym kw. tł.

• wyższe powinowactwo do wiązania estrowego w pozycji ၡ

• nie hydrolizuje fosfolipidów i estrów cholesterolu

• pH 2,2 - 6,0

• nie jest inaktywowana w żołądku

• inaktywowana pod wpływem trypsyny

2. Lipaza żołądkowa

• aktywność lipazowa żołądka = lipaza ślinianki + żołądkowa

• aktywacja wydzielania: pokarm, pentagastryna, histamina,

histalog, 2-dezoksyglukoza, pobudzenie nerwu błędnego

• 3 izoenzymy 50 - 300 kDa

• wysokie powinowactwo do średnio- i długołańcuchowych

kw. tl.

• nie hydrolizuje fosfolipidów i estrów cholesterolu

• pH 2,2 - 7,4

• duza aktywność w okresie noworodkowym

3. Lipaza trzustkowa

• wydzielanie podstawowe i indukowane posiłkiem,

cholescystokininą i sekretyną

• formy molekularne S (slow) i F (fast)

• forma F = kolipaza + fosfolipidy + S

• kolipaza - wydzielana w formie nieaktywnej

• aktywowana przez trypsynę

• glikoproteina 9 -13 kDa

• umożliwia kontakt substratu i enzymu

• optimum pH 6,0

• szerokie spektrum aktywności lipolitycznej

• wysokie powinowactwo do ၡ-glicerydów

• nie hydrolizuje fosfolipidów i estrów cholesterolu

• aktywacja: jony Ca i kwasy żółciowe

4. Lipazy mleka

• lipaza lipoproteinowa (naczynia gruczołu sutkowego)

• lipaza aktywowana kwasami żółciowymi

• wydzielanie stymulowane prolaktyną

• niska specyficzność substratowa TG, fosfolipidy,

estry cholesterolu)

• funkcja: wstępne trawienie tłuszczy (niska aktywność lipazy

trzustkowej)

INHIBITOR LIPAZY - ORLISTAT

Lipoliza wewnątrzkomórkowa - schemat :

58. Prostaglandyny, tromboksany, prostacyklina - struktura, biosynteza, efekty działania

1.PROSTAGLANDYNY

CHARAKTERYSTYKA :

• lokalne hormony, pochodne kwasu arachidonowego

• krótki okres półtrwania, występują w stężeniach 10-9mol/l,

• zmieniają aktywność komórek w których są syntetyzowane lub komórek sąsiednich,

• wpływ na komórkę - różny w zależności od typu komórki

ROLA/ EFEKTY DZIAŁANIA :

• stymulują stany zapalne,

• regulują przepływ krwi do poszczególnych narządów,

• kontrolują transport jonów przez błony,

• modulują przekazywanie impulsów nerwowych przez synapsy,

• indukują sen

BIOSYNTEZA :

Po zadziałaniu na komórkę czynników fizjologicznych takich jak hormony i neuroprzekaźniki, lub patologicznych, takich jak toksyny, czynniki drażniące, mikroorganizmy, następuje uwalnianie hormonów tkankowych - kinin. Kininy powodują zaburzenia wewnątrz komórki, m.in. uszkadzają błonę lizosomów, których enzymy lityczne, po przedostaniu się do cytozolu niszczą organelle i błony. hydrolazy mogą hydrolizować wiązania estrowe fosfolipidów błonowych, czego efektem jest uwolnienie wolnych kwasów tłuszczowych do cytoplazmy. Jeżeli uwolnionym kwasem jest kwas arachidonowy, ulega on kaskadzie kwasu arachidonowego w wyniku czego powstają PGs

 Kaskada kwasu arachidonowego  :

Kwas ulega przemianom przez zespół enzymów zwanych syntetazą prostaglandynową, w której skład wchodzą:

cyklooksygenaza - hydroperoksydacja na węglu jedenastym i cyklizacja łańcucha
lipooksygenaza - karboksylacja
izomeraza - specyficzne komórkowo i tkankowo enzymy, które odpowiadają za wytworzenie poszczególnych PG

Rodzaje prostaglandyn:

Znanych jest obecnie ponad 16 rodzajów PGyn u człowieka oznaczonych literami:

PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI
a także cyframi, które oznaczają liczbę wiązań nienasyconych w łańcuchu:

PGA2, PGE2, PGE2.

PROSTACYKLINA (PGI2)

SYNTEZA - w śródbłonku naczyniowym,

• zapobiega zlepianiu płytek krwi,

• obniża ciśnienie krwi

• rozszerza naczynia krwionośne

• czas półtrwania około 3 min.

Prostacyklina została odkryta w 1976 przez zespół polsko-brytyjski m.in. R. Gryglewski, A. Szczeklik

TROMBOKSAN A2

SYNTEZA - w płytkach krwi,

• powoduje zlepianie płytek krwi,

• czas półtrwania około 32 sek.

Tromboksan (w skrócie TX) jedna z biologicznie czynnych substancji zaliczanych do eikozanoidów. Produkowana jest z kwasu arachidonowego przez enzym cykooksygenazę. Powoduje m.in. agregację płytek krwi i skurcz naczyń krwionośnych.

---