Wykład 1

Farmakologia ogólna i podstawy interakcji.
farmakologia- nauka o leku
lek- to każdy związek, substancja wywierająca określone działanie, mogące być wykorzystany w leczeniu

Działanie leku-:
-przyczynowe ( antybiotyki)
- patogenetyczne ( hamujące proces chorobowy i poprawiające stan pacjenta)
- objawowe ( nie wpływa na proces chorobowy, eliminuje towarzyszące objawy)

Interakcje lek- lek i lek- organizm
synergizm- dwa ( lub więcej) leki (ów) podane razem lub w krótkim odstępie czasu wspiera się wzajemnie w działaniu farmakologicznym- mają różne punkty uchwytu
- addycyjny- sumowanie efektu
- hiperaddycyjny- potencjalizacja lub potęgowanie
antagonizm- wzajemne hamowanie lub znoszenie efektu
- konkurencyjny- to samo miejsce wiązania
- funkcjonalny - pobudzanie systemów, które w odwrotny sposób regulują pewne funkcje
- chemiczny- struktur chemicznych
tachyfilaksja- szybkie wygaszanie działania leku
tolerancja- rozwija się wolniej od poprzedniego
nadwrażliwość na lek- uwarunkowane genetycznie lub nabyte ( tło uczuleniowe)
idiosynkrazja- zwiększona odczynowość organizmu na określony związek chemiczny ( uwarunkowane nieprawidłowością przemian biochemicznych)
kumulacja- gromadzenie się leku w organizmie szczególnie substancji z długim biologicznym czasem półtrwania

Działania niepożądane i toksyczne
Każdy lek stosowany w zbyt dużej dawce lub za długo ma takie działania:
- niepożądane- inne niż lecznicze
- toksyczne- przedawkowanie
- teratogenne- uszkadza płód np. Talidomid

Dawkowanie leku
Działanie leku zależy od stężenia we krwi i tkankach. Na ogół proporcjonalne do dawki.

pro dosi- jednorazowo
pro die- dobowo

dawka progowa ( minimalna)- dosis minima
dawka lecznicza ( d. therapeutica)- największa ( d. maxima); uderzeniowa
dawka toksyczna ( d. toxica)
śmiertelna ( d. letalis)- najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności organizmu
ED50- dawka powodująca efekt u 50% pacjentów lub połowę dziłania
EC50- połowa maksymalnego efektu spowodowana danym stężeniem

wskaźnik (indeks) terapeutyczny ( IT)- stosunek pomiędzy dawką bezpieczną a dawką mogącą wywołać objawy niepożądane
IT= maksymalna dawka tolerowana/ max dawka terapeutyczna
IT= DL50/ DE 50
Maksymalna dawka dla dorosłych to dawka dla osób dojrzałych, płci męskiej o wadze 70 kg.

Drogi podania leku:
podjęzykowa, doodbytnicza, doustna (dożołądkowa), dożylna, przezskórna, domięśniowa, wziewna, zewnątrzoponowa, podpajęczynówkowa

Wydalanie:
mocz, kał, pot, ślina, powietrze wydychane

Losy leku w organizmie:
1. dezintegracja (rozpad) →
2. rozpuszczenie → faza farmaceutyczna
3. wchłanianie →
4 dystrybucja →
5. metabolizm → faza farmakokinetyczna
6. wydalanie →

Oddziaływanie na:
receptory →
enzymy → faza farmakodynamiczna
kanały jonowe →

Biodostępność leków- naturalne bariery
bariera krew- mózg- po podaniu obwodowym tylko leki litofilne mogą penetrować do k-ek nerwowych. Niezłe przenikanie zw. z azotem III rzędowym i trudne przenikanie zw. z azotem IV rzędowym.

bariera łożyskowa- opóźnianie działania leku na płód 40- 60 min.

Punkty uchwytu działania leków
receptory → agonista ( stymulator)
→ antagonista ( bloker)

kanały → blokery
jonowe → modulatory

enzymy → inhibitory
→ fałszywe substraty
→ pro-leki ( musi ulec przekształceniu przez enzym)

transportery → normalny transport
(białko opiekuńcze) → inhibitor
→ fałszywy substrat

Typy receptorów:
- jonotropowe
- matabotropowy- sprzężony z białkiem G i cyklazami lub fosfolipazą C
- receptor posiadający domenę kinazy tyrozynowej
- receptor cytozolowy lub jądrowy

ligand- wchodzi w interakcję z receptorem
agonista- posiada aktywność wewnętrzną α, czyli zdolność do generowania bodźca po związaniu się z receptorem ( dla naturalnych związków sygnałowych α= 1)
- pełny
- częściowy
- odwrotny
antagonista- nie stymuluje, α= 0; rywalizuje z agonista; jeżeli nie oddysocjowuje od
receptora- antagonizm nieodwracalny
antagonizm czynnościowy- wywołuje efekt przeciwny

Ligand/ hormon + receptor → LR+
[ L] + [ R] → [ LR+] → odpowiedź biologiczna

Zależność „ stężenie - efekt” lub „ dawka- efekt” - należy pamiętać o wysyceniu receptorów

Z krzywej Shilda wyliczmy wartość K (B- powinno być na dole) dla antagonisty

Konstytutywna aktywność receptora
receptor wysyła sygnał do k-ki sam z siebie

odwrotny agonista- łącząc się z receptorem zmniejsza konstytutywną aktywność receptora; jest to proces aktywny
antagonista neutralny- wchodzi do receptora i go tylko(!) blokuje

Desensytyzacja receptora - ↓ wrażliwości receptora
homologiczna- autoregulacja via GRK- serynowo-treoninowe kinazy specyficznie rozpoznającymi jako substrat białko receptora sprzężonego z białkiem G uaktywnionego przez ligand. Fosforylacja powoduje odłączenie od receptora białka G.
heterologiczna- via PKC lub PKA fosforylują dany receptor ale ich udział wynika z aktywności innego receptora
osłabienie sygnalizacji zw. z receptorem GPCR
a) wychwyt zwrotny i inaktywacja agonisty
b) fosforylacja przez GRK i szybka densynsytyzacja
c) endocytoza aktywnego kompleksu agonista- receptor
d) down-regulation



Wykład 2 (ważny wykład)

Formy sygnalizacji międzykomórkowej:
a) sygnalizacja endokrynowa
b) sygnalizacja parakrynowa
c) sygnalizacja nerwowa
d) kontakt bezpośredni

Ta sama cząsteczka sygnałowa może indukować różną odpowiedź w różnych komórkach docelowych, np.: acetylocholina obniża częstotliwość skurczu mięśnia sercowego, pobudza gruczoł ślinowy do sekrecji, a mięśnie szkieletowe do skurczu.

Każdy typ komórek ma zestaw białek recept. umożliwiających im reagowanie z odpowiednim zestawem cząsteczek sygnałowych wytworzonych przez inne komórki.

Wiele komórek wymaga różnorodnych sygnałów: do przeżycia, do dzielenia się i do różnicowania. Bez nich ulega apoptozie.
Np.: już pierwsze sygnały świetlne są dla oka noworodka zbawienne. Gdyż pozwalają adaptować się układowi nerwowemu.

Receptor przekształca sygnał zewnątrzkomórkowy na wewnątrzkomórkowy i uruchamia kaskadę sygnalizacyjną.

Receptory mogą być powierzchniowe lub wewnątrzkomórkowe (dla cząsteczek sygnałowych lipofilowych) - cytosolowe i jądrowe.
Z receptorami błonowymi łączą się cząsteczki hydrofilowe.

Kortyzol działa przez aktywację regulatorowych białek genów. Łączy się z cytosolowym receptorem i jako kompleks wnika do jądra przez pory jądrowe. Związanie steroidu aktywuje białko receptora nadając mu zdolność wiązania się ze specyficzną sekwencją regulatorową w DNA i pobudzania transkrypcji i translacji.

Rola NO w rozkurczu mięśnia gładkiego w ścianie naczynia

uwalnianie Ach receptory muskarynowe akt. białka G fosfolipid C przekaźnik
w zak. nerw. śródbłonka II rzędu

syntaza NO NO wejście do komórki łączenie z białkiem rozkurcz
docelowej receptorowym

Trzy klasy receptorów błonowych:
a) kanały jonowe - jonodtropowy, np. nikotynowocholinergiczny nACh, GABA-A, NMDA
b) z transduktorami ( białko G) - metabotropowy α-Adr β-Adr M-ACh
c) zawierające domenę kinazy tyrozynowej np. EGF, NGF
Muszą zetknąć się 2 części receptora, aby połączenie z cząsteczką sygnalizacyjną było efektywne.

Schemat budowy receptorów należących do 4 podstawowych rodzin

Ad a) Podjednostka receptorów bezpośrednich związana z kanałem jonowym

Ad b) 7 elementów transbłonowych, ligand musi wejść do wnętrza i połączyć się z aminokwasami w 3 elementach; posiada białko G

Ad c) Raz przebija błonę - domena wiążąca i rozpoznająca ligand

Ad d) Pływają w cytoplazmie lub ufiksowane w DNA, domena wiążąca i rozpoznająca i pobudzająca DNA

Wewnątrzkomórkowe białka sygnalizacyjne działają jak przełączniki molekularne, np.
Fosforan jest dołączony do białka kowalencyjnie przez kinazę białkową, która przenosi końcową grupę fosforanową z ATP na białko sygnalizacyjne. Fosforan jest usuwany przez fosfatazę białkową.
Białko sygnalizacyjne jest zmuszone do wymiany związanego z nim GDP na GTP. Aktywność białka zostaje wyłączona przez hydrolizę GTP do GDP.

Białko G
po zaktywowaniu dysocjuje na 2 białka sygnalizacyjne.
W stanie niepobudzonym zarówno receptory jak i białko G są nieaktywne i nie kontaktują się ze sobą. Aktywacja pozwala na ich połączenie. Zw. z zaktywowanymi receptorami umożliwia podjednostce α białka G oddysocjowanie od βγ i działanie.
Podjednostka α sama wyłącza swą aktywność przez hydrolizę związanego z nią GTP.
Gdy α spotka swoją cząsteczkę docelową aktywuje ją tak długo jak długo pozostają złączone. Po hydrolizie GTP odłącza się asocjuje z podjednostką βγ odtwarzając nieaktywne białko G, które może reagować z kolejnym receptorem.
Białko docelowe może być aktywowane zarówno przez aktywną podjednostkę α jak i przez wolny kompleks βγ, który jest po prostu mniej specyficzny.
Białko G sprzęga aktywacje receptora z otwarciem kanału K+ błonie komórkowej mięśnia sercowego.

Związanie ACh z receptorem współpracującym z białkiem G powoduje dysocjację G do zaktywowanego kompleksu βγ i aktywowanej podjednostki α.
βγ wiąże się z kanałem K+ i otwiera go.
Inaktywacja α przez hydrolizę GTP powoduje powrotną asocjację z kompleksem βγ prowadzącą do odtworzenia nieaktywnego białka G i zamknięcia kanału K+.



Enzymy aktywowane przez białko G katalizują wewnątrz komórki syntezę wtórnych przekaźników informacji. Każdy uaktywniony enzym wytwarza wiele cząsteczek sygnałowych np.:
G(α)+ GTP, G(βγ), podwójna regulacja ( G(α) i G(βγ) aktywują 2 systemy efektorowe), kondycjonowana regulacja ( gdy obie równocześnie działają na efektor)

Aktywacja transkrypcji genów przez wzrost stężenia cAMP

ATP

hormon receptor białko G cyklaza ↓
adenylowa cAMP PKA regulatorowe transkrypcja
białko genu genu

Szlaki sygnalizacyjne aktywowane przez fosfolipazę C (PLC)- powstaje IP3 i DAG.
IP3 działa w domenie wodnej, zaś DAG trzyma się bliżej błony. IP3 łączy się z receptorami siateczki i uwalnia w ten sposób Ca2+ → mobilizacja Ca wewnątrzkomórkowego. DAG działa na kinazę białkową C.

Aktywacja kinazy tyrozynowej powoduje utworzenie wewnątrzkomórkowego kompleksu sygnalizującego. GDPGTP łączy się z białkiem Ras.

białko adaptorowe białko akt. Ras Ras akt.
↓
przy ufosforylowanej reszcie uaktywnionego receptora


Wykład 3

Mechanizmy sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.

Synteza i inaktywacja cAMP i cGMP
AC PDE
ATP-Mg2+ → PPi + cAMP → 5'-AMP

GC PDE
GTP-Mg2+ → PPi + cGMP → 5'-GMP

AC- cyklaza adenylowa
PDE- fofodiesterazy
GC- cyklaza guanylowa

Etapy procesu sygnalizacji z wykorzystaniem toru AC-cAMP
sygnał→ receptor→ białko G( Gsβγ, Giα,β,γ)→ Ac (↑↓)→ cAMP → kinaza → odpowiedź
białkowa A biol.
(PKA)
kanał jonowy

Cyklazy adenylanowe dzieli się na 4 typy:
1) w rodzinie Gram(-) bakterii jelitowych (Enterobacteriaceae)
2) aktywną kalmodulinę obecne w bakteriach chorobotwórczych (B.anthracis, Bordetella
pertussis)
3) występujące w organizmach prokariotycznych i eukariotycznych
4) rozpuszczalne sAC (aktywowane jonami Mn2+)- mające rolę w spermatogenezie. Enzymy te mają 2 domeny katalityczne, których połączenie warunkuje zajście reakcji. Są wrażliwe na NaHCO3 - stymulacja jest bezpośrednia, specyficzna i niezależna od pH. W przeciwieństwie do błonowej AC( pAC) sAC jest niewrażliwa na hormony takie jak LH i FSO i stymulatory ssaczej pAC (NaF, foskalolina?); przypomina sAC cyjanobakterii ekspresja sAC zachodzi także w innych tkankach wrażliwych na dwuwęglany - jest chemosensorem w systemach biologicznych.

U człowieka klonowano do tej pory 9 cyklaz błonowych. W sercu występują te cyklazy, które są hamowane. Cyklaza ma 2 człony: M1 i M2 zbudowane z 6 domen oraz łańcuchów C1, C2, które muszą się połączyć, aby zadziałać katalitycznie.

cAMP wywiera działanie na drodze 2 mechanizmów: poprzez kinazę białkową A (PKA), poprzez bezpośrednią interakcję z białkiem kanału jonowego.
rys. cAMP cAMP
część cAMP
katalityczna część regulat.
PKA cAMP cAMP
cross- talk- dodatnie i ujemne interakcje pomiędzy różnymi izoenzymami

Inaktywacja cAMP zachodzi na drodze hydrolizy prowadzonej przez fofodiesterazę.

”Viagra” działa na fosfodiesterazę typu 5. Efekt gwarantowany jest przez ↑ cGMP i NO (ligand).

cGMP
ANP stymuluje pGC
NO stymuluje sGC

pGC ma segment przechodzący przez błonę, ATP i łańcuch wewnątrzkom.
GC (A-G) i rop.; GC (E i F) w siatkówce

cGMP → PKG
→ PDE
→ kanały CNG

Struktura kanału CNG
6 domen w błonie
2 wewnątrzkomórkowe - z łańcuchem zak- NH2
----„” ------ zak- COOH

NO
- charakter wolnego rodnika
- z L-argininy pod wpływem syntazy NO (NOS)
- nie jest magazynowany
- swobodnie dyfunduje
- nie wymaga receptorów
- hamuje akt. dekarboksylazy ornitynowej

Izoformy:
NOS1- enzym konstytutywny, neuronalny (nNOS) zal. od wewn. stężenia Ca2+
NOS2- enzym indukowany (iNOS) nie zal. od Ca2+
NOS-3- enzym konstytutywny śródbłonkowy (eNOS) zal. od wewnątrzkomórkowego Ca2+

Biosynteza NO jest jedynym procesem regulującym stężenie NO!!

Efekty biologiczne NO:
- uwalniany przez NOS-1- modyfikacje neurotransmisji
NOS-2- odp. immunologiczna
NOS-3- wazodilacje

Mechanizmy działania NO nie związane z cGMP
- S-nitrozylacja- centrów aktywnych białek ( S-nitrozole mogą być buforowym rezerwuarem
NO, kowalentne wiązanie NO prowadzi zwykle do utraty funkcji białka)
- ADP-rybozylacja białek (efekty toksyczne w cytoplazmie cytoplazmie i jądrze)
- reakcja z ugrupowaniem hemu - NO może się wiązać z płucach z Hb

Biliwerdyna jest najsilniejszym endogennym antyoksydantem
CO → sGC → cGMP → wasodilacja
hem → CO + biliwerdyna

Fosfolipazy: PLc-δ
PLc-β
PLc-γ

Wykład 4
na egzaminie: ukł.krążenia, metabolizm, OUN

Układ nerwowy autonomiczny
przywspółczulne- III, VII, IX, X, n.trzewny miedniczny, przyswajanie pokarmów, zwężenie
źrenicy
współczulny- stan maksymalnej aktywności

Epinefryna (Adrenalina)- działa jako hormon → po uwolnieniu Ach z przedzwojowych
Norepinefrnyna (Noradrenalina)- przekaźnik → włókien współczulnych

hydroksylaza dekarboksylaza β-dopamin… metylotransferaza
Tyrozyna → L-DOPA → DOPOMINA → NA → A
tyrozynowa TH aromat. aminokw. transferaza
AAAD

MAO- monoaminooksydaza → do obydwu dopamina
COMT- katecholo- O-metylo tranferaza → do obydwu NA i A

Inhibitory:
MAO- Fenelzyna, Tranylcypromina, Iproniazyd
COMP- Entekapon, Nitekapon
MAO-A- Klorgylina, Mokrobenid

Typy i podtypy receptorów adrenergicznych:
α1 (podtypy α1a, α1b, α1c, α1d) - postsynaptyczne
α2 (podtypy α2a, α2b, α2c, α2d) - presynaptyczne

β-adrenergiczne β1, β2, β3

autoreceptory → hamują uwalnianie neuroprzekaźnika; autoreceptory: np. adrenergiczne na
heteroreceptory → neuronach adrenergicznych, heteroreceptoy np. dopaminergiczne na
neuronach cholinergicznych

sympatykomimetyki, α, β- adrenomimetyki- pobudzają ukł.adrenergiczne
sympatykolityki, α, β- adrenolityki- hamuja -----„”------

α1- długi C-koniec
α2- krótki C-koniec, długi odcinek transbłonowy

Aby ligand zadziałał musi wejść w kieszeń - odp. aminokwasy 4 z 7 łączą jonowo lub poprzez mostki wodorowe fragmenty ligandu.

α1 adrenergiczne
↑ PLC IP3 DAG Ca2+ PKC, modulacja kanałów Ca2+ typu L
α2 adrenergiczne
↓ AC cAMP PKA
β adrenergiczne
↑ AC cAMP PKA

NA- powinowactwo do α
A- powinowactwo do α i β; nie pobudza swoiście określonego podtypu receptora

syntetyczna izoprenalina- β

α: NA> A> izoprenalina
β: izoprenalona> A> NA

Powinowactwo do receptorów zależy od grup 3C-OH, 7C-OH, N-CH3.
Trwałość metaboliczna 3C-OH, 8CH2, N-CH3.
Przenikalność przez bariery blonowe- 3C-OH, 4C-OH, 7C-OH.
(katechole OH-3,4 węgiel)

Pośrednie leki sympatykomimetyczne:
• Inhibitory monoaminooksydazy ( MAO)
Tranylcypromina (nieodwracalny) Moklobemid ( MAO-A odwracalny)
Kokaina, Amfetamina, Metamfetamina- pobudzenie ośrodkowe
Skuteczność takich leków zmniejsza się - tachyfilaksja
• Antagoniści α- adrenergiczni
nieselektywne: A NA ( Lewarterenor, Norepinef)
α1: fenylefryna, metoksamina, mefentermina, metaramind, ksylazdine, nafazdina,
oksymetazdina
złożone: Betardin (nafazdina + difenhydranina)
Coldrex (paracetamol, fenylefryna + wit C)
Mibalin (nafazdina
Rhinophecazd (nafazdina + antazdina)
α2: Klonidyna
Guamabenz Guanfacyna

Efekty pobudz. α- adrenergicznych → doczytać ( co się kurczy, a co rozszerza)

Agoniści receptorów β- adrenergicznych:
• działające nieselektywnie
Izoprenalina
Orcyprenalina
Dobutamina
• β2:
Salbutamol Terbutalina
Fenoterol Pirbuterol
Sameretol Pro
Bametan

Skurczowo- rozkurczowe działanie amin katecholowych
Mięśnie gładkie:
α1 → PLC → IP3 → Ca2+ + kalmodulina → ↑ kinazy miozyny → miozyna P → skurcz
β2 → ↑ AC → cAMP → → rozkurcz naczyń mm. szkieletowych
cAMP hamuje kinazę miozyny.
Miejscowe podanie α1-mimetyków może być wykorzystywane w nasiękowym znieczuleniu miejscowym albo do zniesienia obrzęków błony śluzowej.

Pobudzenie serca:
β1 → ↑ AC → cAMP → wszystkie tropizmy ( ino-, dromo-, chromo-, batmo-)
β-mimetyki → zatrzymanie serca (ale zagraża arytmia)

β2 - glukoza ← glikogen (glikogenoliza)
TAG → WKT ( pobudz β2) - efekt uboczny terapii
β2 - rozkurcz oskrzeli

Antagoniści receptorów α-adrenergicznych
• nieselektywny:
fenoksybenzamina, Fentolamina, Tolazdina,
alkaloidy sporyszu ( Ergotamina, Dihydroergotamina, Dihydroergotamina,
Dihydroergokryptyna)
• α1:
Prazosyna, Indoramina → nowa generacja
Terazosyna, Doksazosyna
• α2:
Rauwolscyna
Idazoksan
Johimbina

Zastosowanie α1- adrenolityków:
- nadciśnienie
- niewydolność niewydolność m.sercowego
- ↑ HDL, ↓ LDL, cholesterolu
- migrena, krwawienia z dróg rodnych ( sporysz)
- Fentolamina- nadciśnienie przy guzie chromochłonnym
Tofazolina- ukrwienie kończyn dolnych, owrzodzeniach podudzi, stany skurczowe naczyń
obwodowych; nie stosować przy wrzodach żołądka i dwunastnicy

Antagoniści receptorów β-adrenergicznych:
• bez agonistycznych właściwości:
Propranolol, Nadolol, Timolol, Sotalol, Tetralol →
• z działaniem agonistycznym: I generacja
Alprenolol, Oksprenolol, Pindolol, Penbutolol, Praktolol →

β1- adrenolityki kardioselektywne:
Acebutalol, Atenolol, Metoprolnol, Bizoprolol - II generacja

III generacja:
Labetolol, Dilewatol, Karwedilol, Bucindolol, Celiprolol
działa również na α1

Działanie leków β-adrenolitycznych- antagoniści działania NA i A na receptory β
blokują receptor- brak transmisji
mogą wywierać działanie stabilizujące błony
↓ czynności kanału Na+

Zastosowanie:
- choroba niedokrwienna (ch.n.s.)
- nadciśnienie tętnicze ( ↓ poj.min., ↓ reniny, ↓ NA)
- zaburzenia rytmu serca ( II klasa leków przeciwarytmicznych)
- jaskra ( jabłczan tymololu)
- nadczynność tarczycy ( ↓ współczulnego ↓ TRH (propranolol))
- migreny
- stany lęku i niepokoju ( np. kołatanie - propranolol- trema)
- objawy abstynencji alkoholowej

Objawy niepożądane:
dychawica, niebezpieczeństwo wstrząsu, hipoglikemia, zmienione odruchy naczyniowe

Propranolol- działanie anksjolityczne ( przeciwtremowe, przeciwlękowe)
stan czuwania nie jest upośledzony

Działanie niepożądane leków β-adrenolitycznych:
- rzadkoskurcz
- zab. przewodzenia A-V
- hipotensja, bóle, zawroty głowy
- niewydolność krążenia
- objawy bronchospastyczne
- skurcz naczyń obwodowych
- nudności, wymioty, biegunka
- drżenie; bóle mięśni
- uczucie zmęczenia, senność
- impotencja
- hipercholesterolemia

Przeciwwskazania bezwzględne:
- rzadkoskurcz
- nwd. krążenia
- wstrząs
- blok A-V II i III st.
- chromanie przystankowe
- depresja
- dychawica

Hamujące akt współczulnego

Klonidyna- α1 agonista, pobudza receptory α2 postsynaptyczny w nucl. tracti solitari → akt ośr neuronów wazomotorycznych - ↓ ciśnienie

α metylo-DOPA- prekursor dla fałszywych przekaźników → cMeNA ?

Rezerpina - hamuje pęcherzykowe magazynowanie monoamin
- sympatektomia farmakologiczna

Guanetydyna- jest magazynowana w miejsce NA ( nie naśladuje NA) nie przenika bariery krew- mózg; niebezpieczeństwo przełomu nadiśnieniowego

Wykład 5

Układ przywspółczulny
AcCoA + cholina ACh ch + octan
CAT AChE ( acetylocholinowa esteraza)
( cholinowa acetylotransferaza)

M3 - mACh R - mm.gładkie
M2 - mACh R - serce receptory dla ACh
M3 - mACh R - k-ki wydzielnicze

Cholina jest transportowana do zakończenia presynaptycznego za pomocą nośnika wrażliwego na hemicholinium.
Bezanikol- hamuje wchodzenie do pęcherzyka synaptycznego.
Uwalnianie ACh po wpływem wapnia (Ca2+) - depolaryzacja błony, egzocytoza
toksyna otulinowa- działa na uwalnianie ACh z pęcherzyka synaptycznego.
Uwolniona ACh łączy się z receptorami postsynaptycznymi i presynaptycznymi autoreceptorami.
Inaktywacja ACh przez acetylocholinową esterazę.

Receptor nikotynowy ( nAChR) - kanał jonowy (Na+, K+), pentametr ( α1, α2, β, γ, δ).
Każda z podjednostek ma hydrofilny N-koniec Koniec domeną wiążącą ligand oraz 4 hydrofobowe segmenty m1-m4 (m2- wyściółka kanału jonowego). Są heterogenne (α-8, β-3). Może być typ mięśniowy lub neuronalny.

Receptor muskarynowy - matabotropowy sprzężony z białkiem G ? G0 lub G2
5 podtypów ( M1- M5)

3 konformacje nAChR:
- zamknięty kanał bez liganda - niepobudzony
- po przyłączeniu liganda otwiera się ale na krótko
- przy obecności agonisty otwiera się prawidłowo (dość długie połączenie z ligandem)

Agoniści nikotynowych:
ACh
Karbamylocholina CCh na typ
Suksametonium mięśniowy
Dekametonium

ACh DMPP- dimetylofenylopiperazyna
CCh typ
Nikotyna neuronalny
Labelina
Cytyzyna
Epibatydyna

Antagoniści mięśniowych: neuronalne:
Tubokuraryna Trimetafam
Pankuronium Mekamylamina
Atrakumium Heksametonium
Wielkuronium?
β- Burgarotoksyna

Parasympatykomimetyki- pobudzenie mm.gładkich ( atonia jelit, pęcherza po operacjach,
jaskra)
Parasympatykolityki - mała swoistość tkankowa, blokuje rec. mACh
podanie miejscowe, lek o dobrym lub złym
↑ swoistości przenikaniu przez błony, lek preferujący określony podtyp receptora
Hamują czynność gruczołów wydzielania zewnętrznego (znieczulenie ogólne, choroba wrzodowa żołądka i 12-cy).

Rozkurcz mm.gładkich (astma, spastyczne nieżyty oskrzeli, kolka wątrobowa, nerkowa, diagnostyka dna oka).

Iprapropium - rzadkoskurcz i blokach A-V, Atropina- zapobiega zatrzymaniu czynności serca

Hamujące działanie ośrodkowe (zapobieganie kinetozę- ch.lokomocyjna, morska, pobudzenie psychotyczne, leczenie objawowe parkinsonizmu).

Przeciwwskazania: jaskra, przerost gruczołu krokowego.

Zatrucia atropiną: częstoskurcz, suchość w ustach, hipertermia- brak potu, zaparcie, niepokój
ruchowy, postępujące maniakalne pobudzenie, zaburzenia psychiczne,
dezorientacja i omamy.

Skopolamina- serum prawdy
Fizostygmina- blokuje acetolocholinową esterazę.

Receptor mAChR
ma 7 segmentów transbłonowych
w wiązaniu ACh z receptorem biorą udział aminokwasy z 4 segmentów: TM II, TM V,
TM VII, TM

Rec. M1, M3 i M5 sprzężone dodatnie z układem fosfoinozytolów
M2, M4 - sprzężone ujemnie

Radieligand- pirenzepina

G ,11- M1, M3, M5 G0- M2, M4
Efektor ↑ PLC- β ↓AC
Agonista Oksotremoryna Karbachol
Antagonista Pirenzepina Galamina HHSD
Picyklomina
serce M2
żołądek M1

Działanie receptora muskarynowego w OUN

pobudzenie ↓ Gk postsynaptyczna powszechne
↓ GABA-ergiczne presynaptyczna hipokamp
↑ odp. NMDA postsynaptyczna hipokamp

hamowanie ↑ Gk postsynaptyczne pień mózgu
Glu EPSP postsynaptyczna hipokamp
↓ prądu Ca2+ post i presynaptyczne hipokamp

Leki cholinomimetyczne bezpośrednie
ACh - silna ale szybko rozkładana
estry choliny: słabo penetrują do OUN
metacholina atonia jelit i pęcherza
betanechol j.w.
karbachol - jaskra ( miejscowe)

Alkaloidy
pilokarpina - jaskra (miejsc)
arekalina - działa także na nAChR brak zastosowania leczniczego
muskaryna - w lejkówkach, strzępiakach i w małych ilościach w muchomorze czerwonym
kwas ibotenowy, muscimol, poch. izoksazolowe- odp. za zatrucie muchomorem (!)

Leki działające na acetylocholinesterazy:
inhibitory odwracalne AChE: estry kwasu karbaminowego ( Neostygmina, Fizostygmina-
dekarbamoilacja enzymu)
inhibitory nieodwracalne AChE: estry kw. fosforowego ( Paraokson, Nitrostygmina -
nieodwracalna defosforylacja)
Działające bardzo krótko (5- 15 min)
Edrofonium - miastenia, napadowy częstoskurcz

Inhibitory o krótkim działaniu- 30-120 min
Fizostygmina - jaskra, zatrucia lekami cholinoliotycznymi
Neostygmina - miastenia, atonia jelit, pęcherza
Pirydostygmina - miastenia, przed gazami bojowymi
Ambenonium - miastenia, atonia, działanie 6-7 godzin
Distygmina - atonia, utrzymuje się do 24 h
Takryna - ch.Alzheimera, hepatotoksyczny (!)
Donepezil - schistosomiazy, nie hepatotoksyczny

Nieodwracalne inhibitory AChE
Fluoksystygmina, Ekotiopat - jaskra
tabum, sarin, somat - estry kw.fosfororwego, gazy bojowe
chlarotion malation, fosteks, systos - pestycydy

Zatrucie:
- ↑ wydz. gruczołów ślinowych, łzowych, oskrzelowych
- ↑ perystaltyka jelit i dróg moczowych
- skurcz oskrzeli

- bradykardia, ↓ ciśnienia
- zwężenie źrenicy, porażenie akomodacji
- zablokowanie zwojów układu wegetatywnego
- drgawki, depresja neuronów, utrata przytomności

Leczenie:
……, drożność układu oddechowego, płukanie żołądka

Leki cholinolityczne
modelowe: alkaloidy tropanowe 2 rodz. psiankowate?
Atropina belladonna- atropina
Datura stramonium - skopolamina
Lulek czarny - skopolamina
poch. naturalnego:
Atropina, Skopolamina, Bellapan, Belladrinal, Bellergot, Scophedal
syntetyki:
IV-rzędowe- nie przechodzą przez barierę krew- mózg
Metyloskopolamina, Butyloskopolamina, Homatropina, Ipratropium (astma !), Tiotropium,
Oxitropium
pochodne III-rzędowe- przechodzą do OUN, okulistyka, stany skurczowe przewodu
pokarmowego
Beznotropina →
Biperydyna → Parkinson
Pridinol →
Triheksyfenidyl →

Dicyklomina →
Oksyfencyklamina →
Oksybutymina → stany skurczowe
Oksyfemonium →
Spasmobamat →

Zastosowanie cholinolitycznych:
- bradykardia zatokowa
- premedykacja do znieczulenia ogólnego
- bolesne skurcze żołądka, jelit, dróg moczowych
- diagnostyka dna oka- homotropina, cyklopentolol, tropikam…
- ch. lokomocyjna gł. Skopolamina
- astma- β agoniści, Ipratropium
- ch. wrzodowa- selektywni μ/M1 (?) antagoniści- pirenzepina
- ch.Parkinsona- przechodzi przez barierę krew- mózg

Działania niepożądane cholinolitycznych:
- suchość w ustach
- bolesne zaparcia
- zaburzenia akomodacji oka

- przyspieszenie akcji serca
- trudności w oddawaniu moczu

Zatrucie atropiną:
- rozpalone jak piec
- czerwone jak burak
- ślepe
- niespokojne i agresywne
- szalone jak królik

Leczenie:
- płukanie z węglem aktywnym
- środek przeczyszczający - sól gorzka, sól glauberska
- salicylan fizostygminy

Leki pobudzające zwoje:
Nikotyna
Lobelina
DMPP

Leki blokujące zwoje:
- hamujące uwalnianie ACh
toksyna jadu kiełbasianego
hemicholina
- przedłużające depolaryzację
Nikotyna- może blokować zwoje po ich pobudzeniu
- blokujące receptor N-ACh
Heksametonium- brak zastosowań
Trimetafan- krótko działa

Do doczytania- NIKOTYNIZM !!!

Wykład 6

Farmakologia niewydolności krążenia pochodzenia sercowego
Pomiędzy przedsionkami a komorami znajduje się węzeł przedsionkowo-komorowy działający jak filtr zabezpieczający komory przed nadmiernym pobudzeniem z przedsionków.

Potencjał spoczynkowy - 90 do - 65 mV
Fazy potencjału czynnościowego:
- 0 - napływ Na+
- wstępna repolaryzacja - przejściowy wypływ K+ i zablokowanie części kanałów Na+
- plateau - napływ Ca2+
- repolaryzacja - powrót do wartości wyjściowych, zamknięcie kanałów Ca2+, otwarcie K+
- potencjał bodźcotwórczy- stopniowa depolaryzacja w czasie rozkurczu spowodowana
zahamowaniem wypływu K+ i łagodnym wzrostem przepuszczalności dla Na+

Faza plateau - mechanizm
napływ Ca2+ przez zależne od napięcia kanały wapniowe
aktywacja skurczu zależy od ↑[Ca2+] (wapń wewnątrzkomórkowy) spowodowanego przez:
a) napływ przez kanały
b) uwolnienie z siateczki sarkoplazmatycznej

W węźle zatokowym i przedsionkowo- komorowym szybki prąd Na+ jest słaby lub go nie ma wcale - za potencjał odpowiada Ca2+.
Wypływ K+ w celu utrzymania potencjału błonowego.


Mechanizm skurczu- doczytać.

Jony wapnia są usuwane z komórki przez pompę Na+/ Ca2+ a jony sodu przez pompę Na+/K+.
Zahamowanie pompy Na+/ K+ przez glikozydy nasercowe podnosi wewnątrzkomórkowe stężenie jonów Na+ , zwalnia wymianę sód wapń - ↑[Ca2+] - nasilenie wzrostu.
Przeciwne efekty daje np.lignokaina hamująca napływ Na+.

Unerwienie serca
- przywspółczulne - n.X (węzły, przedsionki)
- współczulne - dociera do wszystkich obszarów serca

Niewydolność m.sercowego:
- serce nie może dostarczyć wymaganej ilości krwi nawet przy zwiększonej impulsacji
współczulnej
- objawy: duszność, zmęczenie, zaburzenia neurohormonalne, obrzęki, nagła śmierć.

Przewlekła niewydolność m.sercowego:
- 2-10% populacji
- zależy od wieku
- często wtórna do ch. niedokrwiennej serca
- śmiertelność w okresie 5 lat - 50-80%
- przyczyny:
uszkodzenie serca (zawał), niedomykalność zastawek (nwd. rozkurczowa)
nadciśnienie (niewydolność skurczowa)
↓ obj.min. i perfuzji
uruchomienie mechanizmów powodujących zatrzymanie Na+ i H2O
aktywacja układu współczulnego
- skutki: obrzęki (płuc, kończyn), włóknienie serca

Zmniejszanie objawów niewydolności serca:
- leki moczopędne
- glikozydy nasercowe
- inhibitory konwertazy angiotensyny

Zmniejszenie śmiertelności:
- inhibitory konwertazy
- β-blokery
- doustne donory NO + hydralazyna
- spironalaktan

Glikozydy nasercowe:
- naparstnicy purpurowej i wełnistej:
DIGITOKSYNA, DIGOKSYNA, LANATOZYD C
-strofantusa- STROFANTYNA G i C
-cebuli morskiej- SCYLAREN, PROSCYLARDYNA

Glikozydy zbudowane są z reszty cukrowej , pierścienia steroidowego i laktonowego. Dwa pierwsze tworzą AGLIKON i odpowiadają za aktywność biologiczną. Blokuja ATP-azę Na-K.
Działanie:
- dodatni efekt inotropowy i tonotropowy - ↑ siły wyrzutu (↑ poj. wyrzutowej), ↓ wielkości serca, ↓ obj. późnorozkurczowej, ↑ ciśnienia żylnego, poprawienie przepływu przez nerki, ↓obrzęków
- ujemny efekt chromotropowy
- ujemny efekt dromotropowy (UWAGA! Blok przedsionkowo-komorowy)
- dodatnie działanie batmotropowe- arytmie komorowe, częstoskurcze komorowe, migotanie komór

U osób z pełną wydolnością serca glikozydy słabo zwiększają kurczliwość i obj.wyrzutową serca, w niewielkim stopniu zmniejszają częstość skurczów i obj.późnorozkurczową serca, skurcz naczyń żylnych - ↑ oporów i ↑ ciśnienia skurczowego serca.
U osób z niewydolnością silnie zwiększają kurczliwość i obj.wyrzutową.

Wpływ na EKG:
- spłaszczenie lub odwrócenie załamka T
- obniżenie odc.ST
- wydłużenie PR na skutek zmniejszenia przewodzenia
- skracannie odc.QT- przyspieszenie repolaryzacji komorowej
- mogą naśladować zmiany w ch.niedokrwiennej serca oraz w zab.czynności mięśnia

Skutki (-) działania dromotropowego i (+) działania batmotropowego
- zwalnia przewodnictwo- leczenie nagłego migotania przedsionków
- zaburzenia rytmu, blok serca
- skurcze ekotopowe dają tachykardię komorową a nawet migotanie komór
- interakcje z diuretykami- nasilenie arytmii

Losy w organizmie:
- poza strofantyną dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego
- silnie wiążą się z białkami osocza; digitoksyna w 97%, digoksyna, lanatozyd C w 20-40%

Liczy się lek w stanie wolnym! Dlatego należy najpierw wysycić białka osocza.
Strofantyna- dożylnie, przy ostrych incydentach bo szybkość działania jest odwrotnie
proporcjonalna do stopnia wiązania się z białkami.

Zastosowanie glikozydów:
niewydolność serca przewlekła- bez strofantyny
--------------`' `'----------ostra - strofantyna
Zwalnianie rytmu komór podczas migotania przedsionków.

Glikozydy są zastępowane coraz częściej przez leki rozszerzające naczynia, antagonistów kanałów Ca2+, inhibitory konwertazy.

Dawkowanie glikozydów (poza strofantusem) - wysycenie i pod kontrolą EKG redukcja.

Przeciwwskazania:
- bezwzględne: blok II i III st., napady MAS, zab. rytmu poch. komorowego
- względne: ciężka niewydolność oddechowa, nadciśnienie tętnicze, zespół chorego węzła
zatokowego, planowana kardiowersja

Inne leki kardiotoniczne
- dobutamina (agonista βadrenoreceptorów) ostra lecz odwracalna nwd. serca, silnie
inotropowe, ↓ oporu naczyniowego.
- dopomina - inotropowo (+)- receptory βadrenergiczne, pobudza receptory dopaminowe w
naczyniach: nerkowych i trzewnych wieńcowych, zwiększa przepływ; ostra nwd.
i wstrząs kardiogenny i septyczny
- dopeksamina- podobnie do dopaminy
- Xametarol- częściowy agonista receptorów β- umiarkowana nwd.
- glukagon - inotropowe(+), chronotropowe(+), gdy nie działają glikozydy, po operacjach,
wstrząs zawałowy, nwd. po βadrenolitykach; towarzyszą dodatkowe skurcze
komorowe
- Amrinon i milrinon- inhibitory podtypu fosodiesterazy III ↑cAMP w sercu, Amrinon-
krótko działa, ostra i ciężka niewydolność.


Leki moczopędne
- tiazydy + diuretyki oszczędzające potas ( Spironolakton, Amilorid, Triamteren) - łagodna
postać niewydolności
- diuretyki pętlowe + oszczędzające potas - ciężka nwd.

Inhibitory konwertazy angiotensyny:
Kaptopril
Lisynopril/b?
Enalapril
Benazepril
Kwinazapril

β- blokery - w nwd, serca ryzykowne, czasem w lewokomorowej
kardioselektywne: karwedilol
bisoprolol
metopralol

Nie mogą być stosowane w ostrej niewydolności.

Dieta i ćwiczenia
- ograniczenie soli i płynów
- kontrola wagi
- ćwiczenia fizyczne

Wykład 7

Leki hipotensyjne
Nadciśnienie tętnicze pierwotne wynika ze zwiększenia oporu naczyniowego (↑ aktywności układu współczulnego, nadreaktywność receptorów α1 i ↓ reaktywności receptorów β), angiotensyna II, wazopresyna, N, NA, RAA, ↑ Na+, ↑ Ca2+ w mięśniach gładkich naczyń - skurcz

Rozkurczają naczynia:
- PGI2
- NO (EDRF- śródnabłonkowopochodny czynnik rozkurczający naczynia)

Nadciśnienie:
- 30% populacji ludzi dorosłych ( 1/3 z nich nie jest tego świadoma)
- wraz z wiekiem wzrost liczby chorych
- mężczyźni > kobiety
- rasa czarna > rasa kaukaska
- otyłość, hiperlipidemia, hiperglikemia
- palenie, alkohol
- dieta wysokosodowa

Prawidłowe poniżej 140/ 90
łagodne 140-159/ 90-99
umiarkowane 160-179/ 100-109
ciężkie 180-209/ 110-119
b.ciężkie ↑ 210/ ↑ 120
złośliwe nadciśnienie- nie poddaje się leczeniu

Przyczynowa klasyfikacja nadciśnienia
- pierwotne (90-95%)
- wtórne 5-10% ( poch. nerkowego, endokrynowego- ch.Cushinga, akromegalia, nadczynność
tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy)
Uszkodzenia w nadciśnieniu:
- naczyń
- serca (zastoinowa niewydolność, zawał)
- nerki
- retinopatia
- udar mózgu
Obniżania ciśnienia krwi:
- leki rozszerzające naczynia oddziaływujące:
- na ukł. neuronalne
- na ukł. humoralne
- na mm.gładkie
- leki moczopędne
- zmniejszenie poj.wyrzutowej- leki β-adrenolityczne

Leki hipotensyjne:
- ośrodkowe działanie depresyjne na ukł.naczyniowy
- wpływ na pozazwojowe neurony adrenergiczne
- α-adrenolityczne
- β-adrenolityczne
- wyzwalające odruch z baroreceptorów → historyczne
- blokujące zwoje ukł. wegetatywnego → historyczne
- leki moczopędne
- leki bezpośrednio działające na mięśniówkę
- antagoniści kanałów wapniowych
- inhibitory konwertazy i antagoniści angiotensyny (receptora AT1??)

Monoterapia:
inhibitory konwertazy, antagoniści rec.AT1, diuretyki, antagoniści rec.β-adrenergicznych,
kanałów wapniowych
Terapia łączona:
o ośrodkowym działaniu depresyjnym, GUANETYDYNA, MINOKSYDYL,
DIHYDRALAZYNA

Leki o ośrodkowym działaniu depresyjnym
na ośrodki pnia mózgu regulując napięcie mięśniowe i czynność serca, prowadzą do↓ aktywności nerwów współczulnych i ↑ aktywności n.XI
na wyższe ośrodki w podwzgórzu wywołując przestrojenie baroreceptorów
Klonidyna, Guanfacyna, Guanoksabenz, Metylodopa
Klonidyna- agonista receptora α2-adrenergicznego (presynaptyczne)- dział.obwodowe;
ośrodkowe- jądro pasma samotnego- ↓aktywności ukł.współczulnego, ↓aktywności
RAA
Zastosowanie: nadciśnienie o średnim i ciężkim przebiegu, z moczopędnym lub β-
blokerem i rozkurczowymi naczyń
Niepożądane: senność, zaburzenia snu, libido, suchość, zaparcia, nudności,
ortostatyczne ↓ ciśnienia
NIE WOLNO GWAŁTOWNIE→ zmiany ilości i ……
Metylodopa- fałszywy substrat w szlaku biosyntezy noradrenaliny
wszystkie rodzaje nadciśnienia z lekami moczopędnymi
Uboczne: zwolnienie pracy serca, hypotonia ortostatyczna, objawy ch.wieńcowej,
senność, zmęczenie, zab.snu, depresja, objawy pozapiramidowe, suchość, zaparcia,
uszkodzenie szpiku i wątroby

Leki wpływające na pozazwojowe neurony adrenergiczne
- hamują magazynowanie NA i jej uwalnianie- uszkadzają pęcherzyki synaptyczne stąd po pierwszym rzucie ↑NA
- ↓ ciśnienia powolny i długotrwały (rozszerzenie naczyń, ↓poj.wyrzutowej)
- ↓ wydzielania reniny (pod kontrolą ukł.współczulnego)
- z moczopędnymi- bo krew zalega w tkankach (obrzęki zaporowe błon śluzowych małżowin nosowych)
- dochodzi do uwrażliwienia neuronów adrenergicznych na działanie amin katecholowych
Rezerpina- bardzo liczne działania niepożądane (depresja, obniżanie progu drgawkowego,
parkinsonizm, biegunki, ↑ryzyka choroby wrzodowej i skurczu oskrzeli
Guanetydyna i jej pochodne- wraz ze znieczuleniem ogólnym może powodować zapaść !
Betanidyna →
Debryzochina → uniemożliwiają
Guanonsam → magazynowanie NA
Guandior →

Blokery receptorów α-adrenergicznych:
- rozkurcz naczyń
- inne: ryzyko hipotoni ortostatycznej, przyspieszenie akcji serca
- nieselektywne na skutek blokowania α2- nasilenie niewydolności uwalniana NA
- α1 - ↑HDL ↓ LDL
Fenoksybenzamina →
Prazosyna- może być hipotonia ortostatyczne po 1 dawce → stara generacja
Trimazosyna →
nowej generacji: nie ma efektu 1 dawki, długo działające
Doksazosyna
Terazosyna
Tolazolina
Fentolamina
alkaloidy sporyszu - HYDERGIN- bóle migrenowe

Blokery receptorów β-adrenergicznych
- ↓ obj.min.
- ↓ reniny
- blokowanie postsynaptyczne β2- skurcz naczyń
Nieselektywni:
Propranolol, Nadolol, Pindolol, Penbutolol, Tetralol, Sotalol
Kardioselektywne (β1):
nie wywołują skurczu oskrzeli, hipoglikemii i nie działają na OUN
Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaksolol, Celiprolol, Esmelol
Antagoniści receptorów α1 i β- adrenergicznych:
Labetalol, Carvedilol, Dikevalol
Działania niepożądane β-blokerów:
- bradykardia, blok serca
- skurcz oskrzeli
- maskowanie hipoglikemii u cukrzyków biorących insulinę
- zmęczenie

Blokery zwojów wegetatywnych - ganglioplegiki- rzadko stosowane
- wyłączenie części współczulnej i przywspółczulnej
przełomy nadciśnienia
Trimetafan, Pentolinium, Mekamylamina

Leki moczopędne
- diuretyki tiazydowe- Hydrochlorotiazyd, Cyklotiazyd, Chlorotalidon, Klopamid
- diuretyki pętlowe- Furosemid
- oszczędzające potas- Spironolakton

Leki rozkurczające bezpośrednio naczynia
- silne działanie hipotensyjne
- podciśnienie ortostatyczne
- zatrzymują Na+ i H2O→ obrzęki
- ↑ aktywności reniny
Dihydralazyna, Dizoksyd, Minoksydyl, Nitroprusydek sodowy
mogą odruchowo przyspieszać akcję serca i ↑ siły skurczowej i ↑ reniny- najlepiej (dorzucic?) β-blokerów
?Dihydratazyna: zwiotczenie mięśni ↓Ca2+ i NA, mały wpływ na żyły, na zasadzie odruchu-
aktywacja RAA → obrzęki
Zastosowanie: umiarkowane i ciężkie nadciśnienie
Nitroprusydek sodowy- w erytrocytach metabolizowany do NO, we wstrząsie
Minoksydyl- bezpośrednio na mm.gładkie, ↑ akcji serca i wydzielania reniny, nadmierne
owłosienie

Antagoniści kanałów wapniowych
- rozkurczenie tętnic
- ↓ objętości wyrzutowej
- ↑ diurezy
- może wywoływać odruchowe przyspieszenie akcji serca przy niskim ciśnieniu- ↑reniny, ↑aktywności ukł.współczulnego
- ↓ cholesterolu i TAG i Ca2+ w ścianach naczyń
- przeciwarytmiczne
- hamowanie agragacji płytek krwi
Nimodypina, Nifedypina, Nitrendypina, Bradypina, Lacydipina, Dildiazem, Werapamil (głownie na serce)
Cynaryzyna, Flunaryzyna, Pimozyd?, Prenylamina- rozkurcz naczyń mózgowych

Wykład 8 (21.04.2005)
Leki przeciwarytmiczne
Rozmieszczenie k-ek ukł. bodźco-przewodzącego serca:
- SA (72') 1.SA
- AV ( 60 BPM) 2. AV hierarchia
- pęczek Hisa 20-40 BPM 3. pęczek
- włókna Purkinjego 20-40 BPM 4. włókna

Zaburzenia przewodnictwa serca
1. Blok przedsionkowo- komorowy ( blok serca)
2. Impulsy nawracające
- w węźle A-V: często prowadzą do tachyarytmii nadkomorowych
- w A - mogą wywołać migotanie i trzepotanie przedsionków
- w V- tachyarytmie komorowe migotanie komór
3. Trzepotanie i migotanie A
4. Arytmie komorowe

Kliniczny podział arytmii:
ze wzgl. na miejsce powstania bodźca ze wzgl. na zmianę szybkości rytmu serca
- przedsionkowa - tachykardia
- A-V - bradykardia
- V

Przykłady arytmii serca:
- bradykardia zatokowa- pobudzenie n.błędnego, sen, zablokowanie układu współczulnego β-
blokery, działanie toksyczne glikozydów nasercowych
Heart rate < 60, rytm- regular, P wave- przed każdym QRS, PR interval
- tachykardia zatokowa- wysiłek fizyczny, infekcja, hipowolemia, zawał serca, niedotlenienie
HR> 100, rytm- regular, P wave- przed każdym, reszta tak samo

Migotanie przedsionków:
- przedsionki wytwarzają impulsy z częstotliwością > 400/min
- zapis EKG- bardzo nieregularny rytm przedsionków i komór
brak załamka P
niewidoczny odcinek PR
niewidoczny załamek T

Trzepotanie przedsionków

Tachykardia komorowa
- bardzo szybki rytm pochodzenia komorowego, Może śmierć

Migotanie komór
- przyczyny: Może śmierć
niedotlenienie
zawał
kadiomiopatia
zaburzenia elektrolitowe

Blok A-V II° ( Wenckebach lub Mobitz 1)
- charakteryzuje się postępującym zwalnianiem przewodnictwa w węźle A-V. Kompleks QRS
czasem wypada
- Przyczyny
zawał przedniej ściany, zapalenie m.sercowego, gorączka reumatyczna, glikozydy
naparstnicy, β-blokery

Przyczyny zaburzeń rytmu serca (arytmii)
- zab. f-cji ukł. wegetatywnego
- zab. w przepuszczalności jonów przez bł. kom. m.sercowego
-przyczyny: uraz, niedotlenienie, infekcja, zab.metaboliczne, leki i trucizny
-skutki: częściowa depolaryzacja w określonych obszarach serca
- Choroba niedokrwienna serca

Impulsy nawracające
w wyniku niedotlenienia, leków, już istniejącej arytmii

Mechanizm działania leków p/arytmicznych
1. Wpływ na automatyzm serca
- podnoszą próg pobudliwości błony komórkowej
- powodują hiperpolaryzację błony komórkowej
2. Znoszą (blokują) rytmy nawracające- niektóre leki
- przekształcają blok 1-kierunkowy w 2-kierunkowy
- znoszą blok 1-kierunkowy
Poprawiają funkcję komór najczęściej poprzez zwolnienie rytmu komorowego
zwiększają napełnianie komór
zwiększają pojemność wyrzutową serca

- Bezpośrednio zmieniają właściwości kanałów jonowych w sercu ( Na+, Ca 2+, K+)
- Zmieniają neuromodulacyjną kontrolę nad otwieraniem i zamykaniem kanałów jonowych.


Podział leków
klasa leku
I - blokery kanałów Na+
II - antagoniści receptorów β-adrenergicznych
III - blokery kanałów K+
IV - blokery kanałów Ca2+

Leki p/arytmiczne blokujące kanały jonowe w sercu
kl. I ( leki miejscowo-znieczulające): blokują kanały Na+
kl. III ( bretylium, amiodaron, sotalol): blokują kanały K+
kl. IV ( diltiazem, werapamil): blokują kanały Ca2+

Kl. I - związki blokujące zależne od potencjału kanały Na+
( leki stabilizujące błony komórkowe)
Podział na 3 grupy w oparciu o właściwości kinetyczne wiązania do kanału Na+ i wpływ na
czas trwania potencjału czynnościowego.
Gr. 1A - leki przedłużające czas trwania potencjału czynnościowego
Gr. 1B - leki skracające ---„”----
Gr. 1C - leki nie wpływające ---„”---

Gr.1A
Chinidyna
Prokainamid
Dizopyramid
Ajmalina
Gr.1A
Chinidyna
Działanie:
- zmniejsza pobudliwość mięśnia sercowego (podnosi potencjał progowy)
- wydłuża czas refrakcji i czas przewodzenia impulsów
- przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego
- zmniejsza automatyzm serca (szczególnie w ośrodkach ektopowych)
- działa cholinolitycznie (w 1-szej fazie przyspiesza akcję serca)

Wskazania:
- profilaktyka oraz leczenia napadowego migotania przedsionków
- leczenie niemiarowości pochodzenia komorowego (zastępowane przez kardiowersję
elektryczną)

Działanie niepożądane:
- napady tachyarytmii pochodzenia komorowego (4%)
- nudności, wymioty, biegunka
- zawroty głowy
- stany nadwrażliwości
- (wysypka, gorączka, trombocytopenia…)
U 2-8 % chorych działanie proarytmiczne (np. napadowy częstoskurcz komorowy) grożące śmiercią.

Przeciwwskazania bezwzględne:
- blok serca II° i III°
- ciężka niewydolność serca
- niemiarowości wywołane przez glikozydy nasercowe

Ajmalina (gr.1A)
Działanie farmakologiczne podobne do chinidyny, mniej toksyczna.

Wskazania:
- migotanie przedsionków
- niemiarowości pochodzenia komorowego
- niemiarowości wywołane zatruciem glikozydami nasercowymi

Prokainamid (gr.1A)
Wskazania: ektopowe komorowe zaburzenia rytmu z wyjątkiem wywołanych przez glikozydy nasercowe.
- Paradoksalnie może dawać tachykardię- zapobieganie poprzez podanie digoksyny.
- Może powodować depresję szpiku kostnego.

Przeciwwskazania:
- blok A-V
- ciężka niewydolność serca.

Dizopyramid (gr.1A)- działanie podobne do chinidyny
- ↓ pobudliwość
- wydłuża czas refrakcji A i V
- przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego
- ↓ automatyzm serca
- działa cholinolitycznie

Działanie niepożądane:
- działanie cholinolitycznie, wywołuje niewydolność serca.

Wskazania:
- Ostre i przewlekłe zaburzenia rytmu pochodzenia komorowego i nadkomorowego
- profilaktyka nawrotów migotania przedsionków

Przeciwwskazania:
- wstrząs kardiogenny
- obrzęk płuc
- blok III°
- zaawansowana niewydolność serca


Gr.1B
Lidokaina |
Fenytoina |
Meksiletyna |
Tokainid |
|
- zmniejszają automatyzm serca |
- skracają czas trwania potencjału czynnościowego |
- wydłużają okres refrakcji |
- zmniejszają przewodnictwo ( zwłaszcza w obszarach niedokrwionych i niedotlenionych) o

Lidokaina
szybka, skuteczna, względnie bezpieczna.
Lek 1-go wyboru w ostrych, ciężkich niemiarowościach komorowych zagrażających życiu.
Niemiarowości po zatruciu glikozydami nasercowymi.
Ze względu na szybki metabolizm wątrobowy (70%)- podawana pozajelitowo. Jeden z metabolitów lidokainy działa drgawkotwórczo.

Objawy niepożądane i toksyczne:
- drgawki
- blok serca
- porażenie ośrodka oddechowego
- podciśnienie

Przeciwwskazania:
- blok II i III°
- miastenia
- skłonność do drgawek
- ciężkie uszkodzenia wątroby

Meksiletyna, Tokainid - działanie podobne do lidokainy
- mogą być stosowane doustnie

Fenytoina
- ↓ czynność elektryczną serca → i
↓ impulsy powstające w miejscach ektopowych serca lub pod wpływem glikozydów
nasercowych
- nie wpływa na okres refrakcji
- hamuje kurczliwość mięśnia sercowego (ale słabiej niż leki gr.1A)

Wskazania: niemiarowości wywołane glikozydami nasercowymi
Wywołuje ciężkie działania niepożądane:
- oczopląs
- ataksja
- stan przedśpiączkowy
- znaczny ↓ ciśnienia krwi
- zatrzymanie oddechu
- zatrzymanie akcji serca
- blok serca
- migotanie komór

Gr.1C leki nie wpływające na czas trwania potencjału czynnościowego
Enkainid
Flekainid
Propafenon

- hamują automatyzm serca
- wydłużają okres refrakcji
- hamują kurczliwość mięśnia sercowego
- przy długim okresie stosowania metaliczny smak w ustach

Zastosowanie: niemiarowości pochodzenia komorowego i nadkomorowego.

Działanie niepożądane: nudności, bóle głowy, nasilenie niemiarowości.

Gr.II
antagoniści receptorów β-adrenergicznych !
- hamują automatyzm serca (znoszenie wpływu impulsacji współczulnej)
- skracają czas trwania potencjału czynnościowego
- zmniejszają przewodzenie impulsów w węźle SA i AV
- „wyciszają” ośrodki ektopowe (działanie batmotropowe ujemne)
- stabilizują błony komórkowe (działanie chinidynopodobne)- Alprenolol, Oksprenolol, Propranolol

Gr.III leki wydłużające okres repolaryzacji komór (blokują kanały K+)
Amiodaron
Bretylium
Sotalol
Dofetilid
Anizilid

Amiodaron
Zastosowanie: głównie niemiarowości pochodzenia komorowego, w tym ciężkie, zagrażające życiu.

Działanie niepożądane:
- podawany długotrwale może wywołać nadczynność lub niedoczynność tarczycy (ma budowę podobną do tyroksyny) oraz śródmiąższowe zapalenie płuc (3-10%)
- zaburzenia żołądkowo- jelitowe
- nadwrażliwość skóry na światło
- zaburzenia OUN: zaburzenia pamięci, widzenia, drżenia, ataksje
- przejściowo odkłada się w postaci złogów w rogówce

Sotalol
Działanie: blokuje szybką fazę opóźnionego prądu K+ → wydłuża okres repolaryzacji serca, wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego.
- L-Sotalol: blokuje receptory β-adrenergiczne

Zastosowanie:
- głównie tachyarytmie komorowe
- zapobieganie migotaniu i trzepotaniu przedsionków.

Bretylium
Działanie niepożądane:
- gwałtowna hipotensja, podawanie pozajelitowe w pozycji leżącej, monitorowanie ciśnienia krwi
- długotrwałe stosowanie- obrzęk ślinianki przyusznej.

Zastosowanie:
- głównie niemiarowości komorowe zagrażające życiu, niewrażliwe na lidokainę, prokainamid i inne leki.

Gr.IV leki blokujące kanały Ca2+
Werapamil
Diltiazem
Nifedypina

Werapamil
Działanie:
- hamuje powstawanie impulsów w węźle SA
- ↓ przewodzenie impulsów w układzie bodźcoprzewodzącym serca
- wydłuża okres refrakcji
- inotropowo ujemnie

Zastosowanie: tachyarytmie nadkomorowe

Digitoksyna (glikozyd nasercowy)
migotanie i trzepotanie przedsionków (działanie dromotropowe ujemne)

Leki stosowane w zaburzeniach przewodzenia
Izoprenalina, Orcyprenalina
- głównie zespół MAS w bloku III° w celu przywrócenia rytmu komorowego

zespół MAS- napadowe niedokrwienie mózgu z utratą przytomności, niekiedy drgawkami,
spowodowane znacznym zwolnieniem lub zatrzymaniem czynności



Wykład 9 (12.05.2005)
NLPZ (NSAIDs)

4 główne cechy zapalenia:
- zaczerwienienie
- gorączka
- obrzęk
- ból

Mediatory zapalenia:
- komórkowe
magazynowane aktywnie syntetyzowane
histamina prostaglandyny
leukotrieny
czynnik aktywujący płytki
cytokiny
tlenek azotu
chemokiny
- osoczowe- pochodne mediatory ostrego zapalenia
układ kinin bradykininy
układ krzepnięcia aktywny czynnik Hagemana
układ trombolityczny(fibrynolizy) plazmina
układ dopełniacza C3a, C3b i C5a

Nocyceptywna droga/szlak z obwodu do mózgu
receptory bólowe na obwodzie->->-> kora ->->

Ostry stan zapalny zmienia stan kanałów jonowych, tak że nerwy stają się łatwiej i szybciej pobudliwe.
Aktywacja kanałów K+ aktywowanych przez Ca2+.
- otwarcie kanałów Na lub
- zamknięcie kanałów K.

ATP i adenozyna mogą być obecna w wysięku zapalnym.
receptory z rodzaju purynergicznych- P2X- najistotniejsze w bólu; ich aktywacja otwiera
kanały Na i dochodzi do depolaryzacji błony… i pobudzają zakończenia nerwowe.
Są aktywowane przez ATP i adenozynę, które są obecne w płynie wysiękowym.
ATP i adenozyna, działając poprzez receptory purynergiczne, otwierają sodowe…

Kwasy czynią zakończenia nerwowe bardziej wrażliwymi.
receptory kapsaicynowe (kapsainycynowe??)- podlegają aktywacji gdy pH środowiska
zapalnego ulega obniżeniu.

Bradykinina odgrywa ważną rolę w transmisji bólu w zapaleniu.
Kaskada bradykininowa
Bradykinina -> DAG
DAG -> PKC
PKC -> fosforyzacja prowadzi do zwiększenia gęstości receptorów
wzrost gęstości… -> zwiększenie dopływu sodu i depolaryzacja

Bradykinina
receptory beta2- uczestniczą tylko w przesyłaniu bodźca bólowego (w normalnych tkankach)
receptory beta1- tylko na tkankach objętych zapaleniem

Serotonina, uwolniona z płytek, jest ważnym mediatorem zapalenia (receptor 5-HT).

Prostaglandyny i leukotrieny są najważniejszymi mediatorami bólu w zapaleniu. Obydwa są syntetyzowane z KWASU ARACHIDONOWEGO przez COX-1 i COX-2.
COX-1 - jest obecny naturalnie (konstytutywnie)
COX-2 - wzbudzany w czasie zapalenia

Prostaglandyny uwrażliwiają nerwy poprzez zwiększenie liczby/gęstości? innych receptorów i kanałów (np. kanał Na, beta1 i beta 2 receptory, PX receptory, receptory kapsaicynowe itd.)


NSAIDs- Mechanizm działania
blokowanie aktywności COX i syntezy prostaglandyn i tromboksanu.
- nieodwracalne blokowanie COX - aspiryna (ASA) nieodwracalnie blokuje COX (obydwie
formy) i hamuje agregację płytek krwi, podczas gdy … salicylany nie robią tego
- szybkie, odwracalne, kompetytywne blokowanie COX- współzawodnictwo z kwasem
arachidonowym o centrum katalityczne COX (Ibuprofen, Piroxicam)
- szybkie, odwracalne, nie-kompetytywne blokowanie COX- niektóre leki posiadają potencjał
antyoksydacyjny zmniejszający stężenie hydroksyperoksydaz, które są niezbędne do
aktywacji COX
- leki będące w stanie inaktywować wolne rodniki tlenowe/nadtlenków
W dodatku do blokowania COX, zmniejszają stopień zniszczenia tkanki wywołany przez
wolne rodniki w czasie procesu zapalenia (Fenylometazon i Sulindac)


COX-1 (konstytutywny)
PGE2 (czynność nerek)
TXA2 (czynność płytek)
PGI2 (ochrona żołądka)

COX-2 (wzbudzany)
pozapalne PG i inne mediatory

Inhibitory COX
- nieselektywne (blokują COX-1, COX-2)
- większość NSAIDs (incl. Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Ibuprofen, Indometacyna,
Naproxen, Piroxicam, Sulindac, Tolmentin, etc.)
- preferencyjnie blokujące COX-2
- Celecoxib, Etoricoxib, Meloxicam, Valdecoxib, Rofecoxib
(Vioxx- wycofany z …)

NSAIDs- Wspólne efekty farmakologiczne
- przeciwgorączkowy (CNS effect)
- przeciwbólowy ( CNS effect i efekt obwodowy)
may involve non-PG related effects
- przeciwzapalny (poza Paracetamolem)- głównie w odniesieniu do blokowania syntezy
prostaglandyn
- niektóre wykazują możliwość blokowania aktywacji, agregacji, adhezji neutrofilii i
uwalniania enzymów lizosomalnych
- niektóre są uricosuric- powodują nadmierne wydalanie kwasu moczowego z moczem


Układ termoregulacyjny składa się z:
-

17

---