TOKSYKOLOGIA

Transport aktywny

Warunki:

• niezbędna jest obecność specyficznej dla błony substancji przenośnikowej

• konieczny jest dopływ energii z procesów metabolicznych aby system funkcjonował

• proces może zostać zahamowany (inhibicja metabolizmu przez trucizny)

• proces może ulec wysyceniu przy dużym nadmiarze substratu

• transport wbrew gradientowi stężeń

• kompetycja wchłaniania podobnych substratów

Różne rodzaje systemów transportu aktywnego z substancjami przenośnikowymi pracującymi w różny sposób:

• uniporty (transportują jedną cząsteczkę w jednym kierunku)

• symporty (transportują dwie cząsteczki w tym samym lub przeciwnym odpowiednio kierunku)

• antyporty (transportują dwie cząsteczki w tym samym lub przeciwnym odpowiednio kierunku)

Transport aktywny jest specyficzny dla związków endogennych i substancji odżywczych:

• analogi a także cząsteczki i jony podobne mogą być transportowane przez układ

• uracyl

• fluorouracyl (lek) i jony ołowiu

Dyfuzja ułatwiona

Warunki:

• obecność specyficznej substancji przenośnikowej

• różnica (gradient) stężeń

• proces może ulec wysyceniu przy dużym stężeniu substratu

• nie potrzebuje energii

• dotyczy związków endogennych i odżywczych oraz strukturalnie podobnych związków obcych np. transport glukozy z jelit do krwi

Fagocytoza i pinocytoza

• drobiny substancji nierozpuszczalnych

• wchłanianie azbestu, dwutlenku uranu, pyłów przez płuca

Rodzaje i budowa błon biologicznych

Głównie:

• warstwa fosfolipidów (bilayer) z wbudowanymi białkami. Rodzaj fosfolipidów i rodzaj białek zależy od tkanki (narządu)

• przenikanie trucizn przez błonę jest warunkowane strukturą i właściwością błon

• białka wbudowywane w błonę to białka strukturalne, białka specyficzne (przenośnikowe)

• fosfolipidy wbudowywane w błonę:

• z jedną lub więcej grupami hydrofobowymi

• z łańcuchem kwasów nasyconych, nienasyconych lub mieszanymi

Stopień wysycenia wpływa na przepuszczalność błony

• wbudowywane w błonę są również: estry glicerolu, węglowodany

SKÓRA

Budowa skóry:

Ryc.1.Skóra w przekroju:
1-mięsień przywłosowy

2-włos

3-gruczoł łojowy

4-gruczoł potowy ekranowy
5-gruczoł potowy apokrynowy

6-splot naczyniowy powierzchowny
7-splot naczyniowy głęboki

8-zraziki tkanki tłuszczowej

Potencjalnie jest ważna (kiedy jest stałe narażenie na związki toksyczne- gary, gazy, rozpuszczalniki, roztwory).

Sprzyja wchłanianiu:

• duża powierzchnia

Ogranicza lub uniemożliwia wchłanianie:

• budowa skóry

• warstwa rogowa (martwy naskórek)

• słabe ukrwienie

• upakowanie keratyny w zewnętrznych komórkach epidermy

Wchłanianie przez skórę są:

• substancje rozpuszczalne w lipidach (rozpuszczalniki)

• przypadki śmiertelne- zatrucia parationem, insektycydem fosforoorganicznym

Budowa układy oddechowego u ssaków

Budowa układu oddechowego:

Główne części układu oddechowego to:

• tchawica

• oskrzele

• oskrzeliki

• pęcherzyki płucne

Budowa płuc:

Nosowo-gardłowa, tchawiczno-oskrzelowa i płucna część drogi oddechowej:

• błona śluzowa - nabłonek migawkowy i śluz (śluz migruje w kierunku jamy ustnej. Następuje zwrot „wydalanie” w tempie 0,1-0,6mm/min w oskrzelikach końcowych do 5-20mm/min w tchawicy)

• brak komórek migawkowych w dalszych odcinkach oskrzelików

• średnica pęcherzyków 150-250μm, liczba pęcherzyków u dorosłego człowieka 300-500 mln, kształt pęcherzyków - półkielich

• powierzchnia płuc tworzona przez pęcherzyki płucne to ~ 70-100m² (dorosły osobnik)

• silne ukrwienie

• cieniutka bariera pomiędzy fazą gazową (powietrze) a krwią w pęcherzykach

płucnych - grubość dwóch błon komórkowych

• główne składniki ściany pęcherzyka to niezwykle gęsta (ok. 90-95%)siateczka naczyń włosowatych, naczyń krwionośnych oplecionych włóknami sprężystymi i halogenowymi

• pęcherzyki płucne są wysłane nabłonkiem oddechowym składającym się z komórek płaskich i dużych (ziarnistych)

• tempo wentylacji płuc (stan spoczynku) średnio 8dm³ (16 oddechów x 500cm³)

Co decyduje o retencji?

K_OA - wartość współczynnika podziału krew/powietrze

Płuca to miejsce szybkiego i wydajnego wchłaniania trucizn. Wchłanianie to zależne jest od szybkości przepływu krwi i szybkości oddychania.

Wydajność wchłaniania związków słabo rozpuszczalnych we krwi zależy od szybkości przepływu krwi, a związków dobrze rozpuszczalnych we krwi od wentylacji płuc. Inną możliwością jest reagowanie z białkami surowicy lub rozpuszczalność w surowicy (np. gazy).

Rozpuszczalniki - małe cząsteczki, rozpuszczalne w lipidach!

80% benzen (pary benzenu) są rakotwórcze od 10μg/dm³ (10ppb) -wchłaniają się na drodze dyfuzji

Zanieczyszczenia wdychane z powietrzem to:

• gazy (CO)

• pary (chlorek metylenu)

• powietrze w miastach (No_x, SO₂, włókna szklane, pyłki)

• aerozole i pyły (azbest) - wchłaniane na drodze pinocytozy

• wielkość ziaren pyłu

• frakcja respirowalna

• małe ziarna penetrują do pęcherzyków

• pył ołowiu 0,25μm

• pyły dwutlenku uranu - pęcherzyki płucne, uszkodzenie nerek

• pył uranowy - frakcja 3μm (nie dociera do pęcherzyków)

• duże ziarna są deponowane w górnych odcinkach dróg oddechowych

Przewód pokarmowy

Budowa układu pokarmowego:

Najważniejsze części to:

• przełyk i wpust !

• trzon żołądka

• żołądek

• odźwiernik żołądka

• dwunastnica

• jelito czcze

• jelito kręte

• jelito ślepe

• wyrostek robaczkowy

• okrężnica wstępująca

• okrężnica poprzeczna

• okrężnica wstępująca

• esica

• odbytnica

• odbyt

Tlenek potasu nie może wchłaniać się w odbytnicy przy podaniu doustnym, ponieważ wchłania się dużo wcześniej.

Różne środowisko przewodu pokarmowego:

pH 7 ustra

pH 2 żołądek

pH 6 jelito cienkie (tutaj najszybciej będą się wchłaniać tłuste substancje)

pH decyduje że jedne substancje są wchłaniane inne nie lub w mniejszym stopniu:

• zależne jest to od właściwości fizyko-chemicznych

• rozpuszczalność w lipidach

• obecność pożywienia (skład treści pokarmowej)

• aktywność bakterii przewodu pokarmowego

W jelitach występują kosmki, które mają silnie rozwiniętą powierzchnię.

Tabela 1. Wpływ drogi pobrania na toksyczność (LD50 mg/kg m.c. myszy) różnych substancji

Droga pobrania	Pentobarbital (rozpuszczalny w rozpuszczalnikach niepolarnych)	Izoniazyd	Prokaina (gorzej rozpuszczalna w wodzie)	Fosforan diizopropylowy (DFP)
Doustnie (Oral_	280	142	500	4,0
Podskórnie (subcutaneous)	130	160	800	1,0
Domięsniowo (intramuscular)	124	140	630	0,9
Dootrzewnowo (intraperitoneal)	130	132	230	1,0
Dożylnie (intravenous)	80	153	45	0,3

DYSTRYBUCJA TRUCIZN W USTROJU

WCHŁANIANIE

Miejsce wchłaniania:

Skóra krew obwodowa

Płuca krew płucna krążenie płucne

Doustnie żyła wrotna wątroba

Ogólnie: wchłonięcie prąd krwi rozprowadzenie trucizny i rozcieńczenie stężenia

Możliwość dystrybucji do tkanek (narządów) zależy od:

• właściwości fizyko-chemicznych trucizny

• konieczność ponownego pokonania bariery (błony) biologicznej

• tylko związki w postaci niepolarnej mogą z krwi migrować do tkanek poprzez dyfuzję bierną, transport przenośnikowy a niektóre przez pinocytozę lub fagocytozę (duże cząsteczki stałe np. pyły).

Barbiturany

działają na centralny układ nerwowy.

Bariera krew-mózg:

• natura kapilar obsługujących mózg - otoczone są one komórkami które nie są skłonne przepuszczać niektóre substancje

• barbiturany (rozpuszczalne w lipidach) wchłaniają się na drodze biernej dyfuzji

• pentobarbital (słaby kwas) - dysocjacja.

WYDALANIE

Szybkie wydalenie:

• zmniejsza prawdopodobieństwo wpływu toksycznego

• zmniejsza czas trwania wpływu toksycznego

Ilościowo opisuje to t_1/2

• osocze (plasma) dystrybucja, metabolizm wydalenie

• ciało (whole body) wydalenie

Drogi wydalania trucizn:

• nerki mocz

• woreczek żółciowy żółć

• płuca wydychane powietrze

• przewód pokarmowy wydalanie do światła jelit

• inne drogi to z mlekiem, śliną, gruczołami skóry (potowe, łojotokowe), woskowiną, włosami, piórami (sierścią, pancerzem chitynowym), paznokciami, płodem (w płodzie), mleczem i jajami

Są to główne drogi pozbywania się substancji lipofilnych z organizmu

Postać trucizny (forma) którą się wydala:

• macierzysta

• metabolit

NERKI

Budowa nerki:

Przekrój podłużny przez prawą nerkę (widok od tyłu)

(1) - piramida nerkowa

(2) - tętnica międzypłatowa

(3) - tętnica nerkowa

(4) - żyła nerkowa

(5) - wnęka nerki

(6) - miedniczka nerkowa,

(7) - moczowód

(8) - kielich mniejszy

(9) - torebka włóknista

(10) - biegun dolny nerki

(11) - biegun górny nerki

(12) - żyła międzypłatowa

(13) - nefron

(14) - zatoka nerkowa

(15) - kielich większy

(16) - brodawka nerkowa

(17) - słupy nerkowe

Strumień krwi nerki pramocz (może nastąpić resorpcja zwrotna do krwi) mocz

Przez nerki usuwane są:

• związki małoczasteczkowe

• białka są za duże (białkomocz)

• resorpcja zwrotna trucizn z pramoczu

25% objętości wyrzutowej krwi serca/t przepływa przez nerki (bardzo dużo!)

Mechanizm:

• filtracja z krwi przez pory do kłębka

• dyfuzja z krwi do kłębka

• transport aktywny do płynu kłębka

---