Farmakologia Antybiotyki wyklad, III rok, Farmakologia(1)


Farmakologia - Wykłady 2002/20003

PENICYLINY

1928 r. - Odkrycie penicyliny naturalnej (w pleśni Penicilinum notatum i Penicilinum chrysogenum) przez Fleminga .

1940 r. - Wyizolowanie penicyliny z przesączu hodowli pleśni przez Floreya ,Chaina i Abrahama.

12. II.1941 r. - Zastosowanie po raz pierwszy penicyliny.

16.VII.1941 r. - Opublikowanie wyników „ Lancet”

1959 r. - Wyizolowanie kwasu 6 - aminopenicylanowego (możliwość syntezy półsyntetycznych i syntetycznych pochodnych)

1945 r. - Nagroda Nobla dla Fleminga ,Florey a i Chaina .

Penicyliny to pochodne kwasu 6 - aminopenicylanowego (6 - AP)

PODZIAŁ PENICYLIN

  1. PENICYLINY BENZYLOWE (stosowane pozajelitowo)

  2. PENICYLINY BENZYLOWE LUB BENZYLOPODOBNE ( rzchnipotem itd.iałoałami kl.do stosowania doustnego)

  3. PENICYLINY OPORNE NA DZIAŁANIE GRONKOWCOWYCH β-LAKTAMAZ = PENICYLINY IZOKSAZOLOWE

  4. PENICYLINY O POSZERZONYM SPEKTRUM DZIAŁANIA

  5. PENICYLINY DZIAŁAJĄCE NA BEZTLENOWCE (Pseudomonas Aeruginosa)

  6. PENICYLINY OPORNE NA β-LAKTAMAZY DZIAŁAJĄCE NA BAKTERIE G(-) (H. Influenzae, B. Catarrhalis)

  7. KARBAPENEMY

  8. MONOBAKTAMY

1. PENICYLINY BENZYLOWE (stosowane pozajelitowo)

2. PENICYLINY BENZYLOWE LUB BENZYLOPODOBNE (do stosowania doustnego)

3. PENICYLINY OPORNE NA DZIAŁANIE GRONKOWCOWYCH β-LAKTAMAZ = PENICYLINY IZOKSAZOLOWE

4. PENICYLINY O POSZERZONYM SPEKTRUM DZIAŁANIA

5. PENICYLINY DZIAŁAJĄCE NA BEZTLENOWCE (Pseudomonas Aeruginosa)

5. PENICYLINY OPORNE NA β-LAKTAMAZY DZIAŁAJĄCE NA BAKTERIE G(-) (H. Influenzae, b. Catarrhalis)

7. KARBAPENEMY

8. MONOBAKTAMY

Mechanizm Działania PENICYLIN

Penicyliny działają na bakterie w fazie rozwoju, powodują uszkodzenie błony komórkowej bakterii. Swój efekt wywierają w okresie namnażania się i rozwoju bakterii. Hamują syntezę ściany komórkowej bakterii. Są kompetycyjnymi inhibitorami transpeptydazy, enzymu biorącego udział w powstawaniu peptydowych mostków pomiędzy łańcuchami peptydoglikanowymi, tworzącymi podstawową strukturę ściany komórkowej.

Hamują również inne enzymy syntezy ściany bakteryjnej jak np. karboksypeptydazy i endopeptydazy. Blokują inhibitory enzymów litycznych - dochodzi do wzrostu ich aktywności np. hydroksylaz, jak również do uwolnienia kwasu lipotejchojowego, który jest wewnątrzkomórkowym czynnikiem inicjującym samobójczą reakcję doprowadzającą do autolitycznego zniszczenia peptydoglikanu.

Antybiotyki β-laktamowe działając na białka ściany bakteryjnej doprowadzają do zwiększonej przepuszczalności tych błon, a także do powstania różnorodnych zmian w kształcie komórki bakteryjnej (formy rozdęte, olbrzymie, wydłużone). Są one szczególnie podatne na lizę. Utrudniają przyswajanie i wykorzystywanie przez komórki bakteryjne np. kwasu glutaminowego i tlenu

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE PENICYLIN

Alergiczne działania niepożądane:

Penicyliny głównie naturalne oraz ich produkty przemiany w ustroju mają działanie alergiczne. Po połączeniu z białkami krwi tworzą pełnowartościowe antygeny. Reakcja immunologiczna może być wynikiem łączenia antygenów z przeciwciałami klasy IgM, IgE, IgG i dlatego może być różny przebieg objawów alergicznych.

Połączenie z IgE jest najgroźniejszym i wywołuje najcięższe objawy. Dochodzi po tej reakcji na powierzchni komórek tucznych do uwalniania szeregu mediatorów takich jak: histamina, leukotrieny, prostaglandyny i inne. Aby zapobiec reakcji alergicznej należy wykonać próbę uczuleniową.

Objawy kliniczne:

Objawy mogą przybierać postacie skórne: pokrzywka, osutki, rumienie i inne. Występują one najczęściej u osób, które z racji wykonywanego zawodu kontaktują się z penicylinami (wyprysk kontaktowy).

Zestaw przeciwwstrząsowy:

Objawy niepożądane o podłożu alergicznym

Odczyn natychmiastowy - wstrząs anafilaktyczny. Jest najbardziej niebezpiecznym i zagrażającym życiu odczynem alergicznym. Stanowi on uogólnioną postać reakcji typu wczesnego, w której główną rolę odgrywają immunoglobuliny IgE. Histamina, leukotrieny, prostaglandyny, peptydy i inne odpowiedzialne są za kliniczne objawy wstrząsu. Wstrząs występuje najczęściej w wieku średnim, rzadziej u małych dzieci i ludzi starych.

Objawy te manifestują się:

Odczyn opóźniony - przebiega wolniej w postaci odczynu cytolitycznego lub cytotoksycznego. Odpowiedzialne są głównie przeciwciała, IgG, które reagują z antygenami osadzonymi na powierzchni elementów morfotycznych krwi. W ciągu kilku godzin dochodzi do aglutynacji lub lizy komórek opłaszczonych antygenem (w tym przypadku lekiem)

Objawy kliniczne

Obrzęk naczyniowo-ruchowy - postać odczynu polekowego. Polega na obrzęku skóry, tkanki podskórnej lub błon śluzowych w wyniku zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych. Niekiedy polekowe odczyny alergiczne mogą dotyczyć pojedynczych narządów np. alergiczne uszkodzenie wątroby, nerek, zmiany w miąższu płuc.

Choroba posurowicza - jest uogólnionym odczynem alergicznym. Wywołana jest uszkodzeniem tkanek przez krążące w organizmie i odkładające się w ścianach drobnych naczyń krwionośnych kompleksy antygen - przeciwciało. Choroba posurowicza ujawnia się najczęściej po 5 - 10 dniach od wstrzyknięcia antybiotyku.

Objawy

TOKSYKOLOGICZNE OBJAWY NIEPOŻĄDANE

Objawy toksykologiczne dotyczą:

NERKI

Penicyliny powodują 3 typy nefropatii:

  1. Śródmiąższowe zapalenie nerek

  2. Uszkodzenie tętniczek i kłębuszków nerkowych

  3. Ostra niewydolność nerek z anurią

Uważa się, że 1 ma charakter alergiczny, natomiast 2 i 3 występują jako bezpośrednie następstwo działania penicylin.

ZABURZENIA ELEKTROLITOWE

Penicyliny są kationem, który może konkurować ze zwrotnym wchłanianiem innych kationów zwłaszcza sodu i potasu (Na+, K+). Podanie penicylin w dużych dawkach może prowadzić do hipokaliemii z wszystkimi następstwami. Hipokaliemia występuje u ok. 50% pacjentów leczonych dużymi dawkami penicylin (uzupełniać niedobory potasu).

SERCE

Po podaniu bardzo dużych dawek penicylin obserwuje się zaburzenia czynności pracy serca tj. niemiarowość, bóle zamostkowe, aż do zawału włącznie. Jest to wynik zaburzeń jonowych, oraz przypuszcza się, że mogą to być zaburzenia wywołane reakcją alergiczną, którą stwierdza się głównie u chorych uczulonych.

KRZEPNIĘCIE KRWI

Bardzo duże dawki penicylin wydłużają proces krwawienia bez wpływu na krzepnięcie. Wynika to z upośledzenia i zahamowania agregacji płytek. Po bardzo dużych dawkach penicylin może wystąpić neutropenia.

OUN

Uważa się, że obserwowane czasem drgawki po podaniu soli sodowej penicylin wynikają z nadmiaru podanego przy okazji jonu Na+. Stwierdzono również, że bezpośrednie podanie penicyliny do płynu mózgowo - rdzeniowego u zwierząt również wywołuje drgawki. Okazało się, że wynika to z właściwości depolaryzujących błony komórkowe oraz zdolności penicylin do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej. (Drgawki występują u 1: 1000 leczonych dużymi dawkami penicylin). Penicyliny mogą wywołać również encefalopatie charakteryzujące się drgawkami, śpiączką, zaburzeniami neurologicznymi, do śmierci włącznie. Przyczyną drgawek i encefalopatii jest prawdopodobnie zahamowanie przewodnictwa GABA-ergicznego w OUN.

PRZEWÓD POKARMOWY

Penicyliny stosowane szczególnie doustnie mogą wywoływać zaburzenia czynności układu pokarmowego:

Główną przyczyną jest uszkodzenie kosmków jelitowych. Szczególnie wrażliwe są niemowlęta (do 1-go r.ż.). Szczególnie szkodliwa dla nich jest ampicylina.

ZESPÓŁ HOIGNE'A

W 1962 r. został opisany przez Hoigne'a objaw działania penicylin. Występuje on po podaniu penicyliny prokainowej. Przyczyną jest prokaina, a nie penicylina!!!. Przyczyną jest złe technicznie podanie penicyliny prokainowej tj. donaczyniowo lub okołonaczyniowo z uszkodzeniem naczyń. Przedostające się do krążenia mikrokryształki prokainy powodują zaczopowanie naczyń włosowatych mózgu lub płuc (zespół Nicolai).

Wywołują objawy:

Lekiem z wyboru jest Relanium albowiem, ponieważ jest to najistotniejszy lek zwalczający drgawki. Podajemy powoli (!!!) dożylnie zawartość 1 ampułki Relanium w zespole Hoigne'a (1 amp. = 10 mg). Powoli, bo zwalnia akcję serca.

Zespół Hoigne'a a wstrząs:

Zespół Hoigne'a

Wstrząs

Występuje nagle, w trakcie wstrzykiwania

Potrzeba kilkunastu minut, żeby wystąpił

RR bez zmian lub wzrasta

Spadek RR

ZESPÓŁ NICOLAI

Objawy:

Występuje po podaniu penicyliny prokainowej. Spowodowany jest, tak jak w przypadku zespołu Hoigne'a prokainą. Objawy związane są z zaczopowaniem naczyń włosowatych płuc. Występuje najczęściej u małych dzieci. Po podaniu zastrzyku z penicyliny (szczególnie prokainowej) nie należy rozcierać miejsca wstrzyknięcia!!!

INNE OBJAWY UBOCZNE:

PENICYLINY BENZYLOWE (NATURALNE)

Penicyliny naturalne posiadają wspólne cechy, a mianowicie - końcówka lub rodnik przy końcu karboksylowym zawiera: Na+, K+, Ca2+, klemizol. Penicyliny działają głównie na bakterie G(+), a przede wszystkim na gronkowce. W chwili obecnej gronkowce wytwarzają β-laktamazę tj. enzym rozbijający pierścień β-laktamowy i tym samym unieczynniający penicyliny. Dotyczy to głównie gronkowców powodujących zakażenia wewnątrzszpitalne. Penicyliny naturalne wykazują dużą aktywność przeciw paciorkowcom, za wyjątkiem enterokoków. Działają też na dwoinki zapalenia płuc, maczugowce błonicy, laseczki wąglika, tężca, krętki blade (kiła) i promieniowce bydlęce (zoonozy). Większość bakterii G(-) nie jest wrażliwa na penicyliny naturalne, ale na niektóre one działają tj.: dwoinki rzeżączki i zapalenia opon mózgowo - rdzeniowych. Penicyliny naturalne działają także na: wrzecionowce, bakterie szczepu Pasteurella, Bacterioides Fragilis, Bartonella. Penicyliny naturalne nie działają na: wirusy, ameby, riketsje, grzyby (wyjątek to promieniowiec) oraz na beztlenowce.

PENICYLINY BENZYLOWE (DOUSTNE)

Spektrum działania podobne do poprzedniej grupy. W chwili obecnej często stosowana jest Ciklocylina.

PENICYLINY SYNTETYCZNE

Posiadają pewne ogólne cechy różniące je od naturalnych:

PENICYLINY IZOKSAZOLOWE

Właściwości:

Spektrum działania jest zbliżone do spektrum działania penicylin naturalnych, z tym, że na gronkowce działają znacznie aktywniej i silniej wykazując oporność na β-laktamazy stały się znakomitymi lekami w zakażeniach gronkowcami. Na paciorkowce działają słabiej niż penicyliny naturalne. Ta grupa silnie wiąże się z białkami surowicy - należą, więc, do tzw. silnych wypieraczy. Zjawisko to ma szczególne znaczenie w trakcie równoczesnego stosowania innych leków, np. doustnych leków hipoglikemicznych, przeciwkrzepliwych. Mogą powodować wzrost transaminaz w surowicy (fałszowanie wyników badań).

PENICYLINY POCHODNE AMPICYLINY, O SZEROKIM SPEKTRUM DZIAŁANIA

PENICYLINY DZIAŁAJĄCE NA BEZTLENOWCE

KARBOKSYPENICYLINY

UREIDOPENICYLINY

PENICYLINY OPORNE NA β-LAKTAMAZY

Należą do tej grupy półsyntetyczne penicyliny, które w pozycji 6-tej alfa posiadają grupę formidową. Powoduje to bardzo silną oporność na działanie wielu β-laktamaz, szczególnie kodowanych plazmidowo oraz przez enzymy kodowane chromosomalne. Są nieaktywne wobec szczepów Pseudomonas Aeruginosa.

FORAMIDOCYLINA

Ma dużą aktywność w stosunku do bakterii jelitowych. Lek ten nie działa na bakterie G(+) i beztlenowce.

TEMOCYLINA (TEMOPEN)

Zastosowanie:

KARBAPENEMY

Są to antybiotyki o unikalnej strukturze jądra, które różni się od właściwego jądra penicylin tym, że atom siarki jest podstawiony atomem węgla. Związkiem wyjściowym jest Tienamycyna (antybiotyk wytwarzany przez szczep Streptomyces). W praktyce stosowane są jego pochodne syntetyczne

IMIPENEM (pochodna tienamycyny)

Ma zdolność gwałtownej penetracji przez ścianę komórkową do miejsca docelowego działania, którym jest głównie białko PBP 2. Efektem tego są unikalne zmiany morfologiczne komórek bakteryjnych - do form owalnych lub elipsoidalnych, co ułatwia śmierć i lizę komórki. Obok gwałtownego działania bakteriobójczego Imipenem powoduje także przedłużone działanie supresyjne na wzrost np.: Pseudomonas Aeruginosa, E. Coli, Staphylococcus Aureus po zaprzestaniu podawania antybiotyku. Jest to tzw. działanie poantybiotykowe (efekt poantybiotykowy - PAE).

Spektrum działania obejmuje bakterie G(+), G(-), tlenowe i beztlenowe. Karbapenemy (w tym Imipenem) są oporne na hydrolityczne działanie β-laktamaz (z wyjątkiem β-laktamaz, które w swym centrum aktywnym posiadają jon cynku) wytworzone przez Bacterioides Fragilis. Znacznie częściej niż enzymatyczna degradacja antybiotyku, oporność bakterii związana jest z przepuszczalnością bakterii. Mutanty bakteryjne, które utraciły białko D2, biorące udział w transporcie antybiotyku są oporne na Karbapenemy.

TIENAM, (PRIMAXIN, Imipenem - cylastyna)

Jest to antybiotyk o szerokim unikalnym spektrum działania przeciwbakteryjnego. Charakteryzuje się znaczną opornością na wiele β-laktamaz. Hydrolizowany jest jednak przez enzymy należące do grupy metyloenzymów. Jest inaktywowany w nerkach przez 2 - hydroksypeptydazę pierwszą I. Aby temu zapobiec podajemy go łącznie z cylastyną, która jest inhibitorem tego enzymu w nerce. Sama cylastyna nie ma właściwości przeciwbakteryjnych

Lek może być stosowany w monoterapii np. w zakażeniach Pseudomonas Aeruginosa łącznie z aminoglikozydami i wykazuje również efekt poantybiotykowy (PAE), przez kilka godzin. Działa na ziarenkowce, pałeczki G(+),G(-), tlenowce G(+), G(-), beztlenowce G(+), G(-). Dobrze wchłania się w przewodzie pokarmowym. Dobrze penetruje do tkanek i narządów, słabo przenika do płynu mózgowo - rdzeniowego. Słabo wiąże się z albuminami surowicy (25%).W ustroju metabolizowany i wydalany przez nerki do moczu (stężenie terapeutyczne).

Działania uboczne

Wskazania

Lek ten to antybiotyk, który ze wszystkich znanych antybiotyków posiada najszersze spektrum działania antybakteryjnego przeciwko beztlenowcom. Powinien być zarezerwowany do leczenia ciężkich zakażeń bakteryjnych (szpitalnych) opornych na inne antybiotyki.

MEROPENEM

Jest to lek o szerokim spektrum działania. Ma dużą oporność na większość β-laktamaz (plazmidowych i chromosomalnych). Hydrolizowany przez metyloenzymy. W odróżnieniu od Imipenemu nie jest rozkładany przez 2 - hydroksypeptydazę pierwszej (I) w nerce. Nie wymaga cylastyny. Wykazuje efekt poantybiotykowy, który jest dłuższy niż w przypadku Imipenemu. Działa na bakterie G(+) i G(-), gronkowce, paciorkowce, Neisseria, Pseudomonas, Haemophilus, beztlenowce. Jest bardzo aktywny w stosunku do szczepów Streptococcus Pneumoniae (opornych na inne antybiotyki, np. penicyliny).

Wskazania:

Nie należy stosować go w czasie ciąży i laktacji, w uczuleniu oraz ostrożnie z innymi lekami nefrotoksycznymi np., glikozydami!!!

Działania uboczne:

Stosowanie w bardzo dużych dawkach może doprowadzić do kandydozy jamy ustnej, pochwy, odbytu oraz podrażnienia OUN (drżenia, drgawki). Nie należy podawać u dzieci poniżej 3- go roku życia!!!

MONOBAKTAMY

Jest to grupa związków o nieco innej budowie niż penicyliny. Posiadają one tylko jeden pierścień β-laktamowy. Charakteryzują się małą aktywnością przeciwbakteryjną, ale maja silne właściwości blokujące β-laktamazy. Niektóre z nich wykazują silne działanie przeciwbakteryjne i są to antybiotyki monobaktamowe.

AZTREONAM (AZACTAM)

Syntetyczny monobaktam, ma silną oporność na β-laktamazy, działa na bakterie tlenowe, ziarenkowce, pałeczki G(-) (E. Coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter), a także na inne Pseudomonas Aeruginosa, Neisseria, Haemophilus Influenzae. Nie działa na ziarenkowce i beztlenowce. Jest uważany za antybiotyk alternatywny do aminoglikozydów, u chorych z uszkodzeniem nerek wykazuje synergizm (współdziała) z antybiotykami aminoglikozydowymi. Chętnie podajemy z metronidazolem, wankomycyną, cefalosporynami. Słabo wiąże się z białkami surowicy (50 - 60 %). Wydalany głównie przez nerki, częściowo z żółcią do kału w stanie niezmetabolizowanym. Bardzo dobrze przenika do żółci, nerek, prostaty, wydzielin, płynów ustrojowych (opłucnowy, otrzewnowy, stawowy, worka osierdziowego), słabo przenika do płynu mózgowo - rdzeniowego, ale w przypadku zapalenia opon mózgowo - rdzeniowych, przenikanie to zwiększa się.

Działania uboczne

INHIBITORY β-LAKTAMAZ

AUGMENTIN

Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym (500 mg amoksycyliny + 125 mg kwasu klawulanowego). Wykazuje doskonałą skuteczność przeciw bakteriom G(+) opornym na penicyliny naturalne. Połączenie tych dwóch leków zmienia korzystnie kinetykę tych związków

TIMENTIN

Połączenie tikarcyliny z kwasem klawulanowym. Stosujemy głównie w zakażeniach gronkowcowych penicylinoopornych, które wydzielają β-laktamazy

SULBACTAM

Jest kompetycyjnym inhibitorem β-laktamaz. W połączeniu z ampicyliną tworzy lek Unasyn (Sultamicillin)

UNASYN

Podawany doustnie w: zakażeniach meningokokowych, zapaleniu otrzewnej, sepsach, zakażeniach gronkowcami, a także zakażeniach bakteriami beztlenowymi wytwarzającymi penicylinazy.

CEFALOSPORYNY

Cefalosporyny są półsyntetycznymi pochodnymi kwasu 7 - aminocefalosporynowego (7 - ACA)

PODZIAŁ CEFALOSPORYN

1. PIERWSZA GENERACJA

Duża aktywność przeciw bakteriom G(+), słabo przeciw G(-). Niektóre z nich są oporne na β-laktamazy. Niektóre z nich mogą być stosowane doustnie (per os), czyli są oporne na kwas solny żołądka.

II. DRUGA GENERACJA

Silne działanie na bakterie G(-), w tym Proteus i Pseudomonas, (słabiej na bakterie G(+)). Oporne na β-laktamazy. Niewrażliwe na HCl żołądka.

III. TRZECIA GENERACJA

Bardzo silne - 200x większa aktywność przeciw bakteriom G(-) (w tym beztlenowce). Całkowicie oporne na β-laktamazy. Niewchłanialne z przewodu pokarmowego.

IV. CZWARTA GENERACJA (wprowadzona w Japonii w 1995 / 7 r.)

Cefalosporyny pochodzą z bakterii Cefalosporium. 1948 r. - wyizolowanie cefalosporyn, 1953 r. - włączenie do lecznictwa. Cefalosporyny mają taki sam mechanizm działania jak penicyliny. Działają bakteriobójczo na bakterie G(+) i G(-) Mogą być stosowane doustnie i pozajelitowo. Przy podaniu doustnym dawkę zwiększyć o 1/3 w porównaniu z dawką domięśniową, bo wchłanianie z przewodu pokarmowego jest o 1/3 mniejsze. Wiążą się różnie z białkami surowicy (słabo, bo od 15 - 80 %). Łatwo przenikają do tkanek, narządów, przez łożysko do płodu. Dobrze przenikają do płynów zapalnych i wysiękowych. Słabo przenikają do płynu mózgowo - rdzeniowego. Wydalają się głównie przez nerki, częściowo w stanie zmetabolizowanym. Nie są lekami lepszymi od penicylin, dają więcej niż one reakcji ubocznych. Są stosowane jako leki drugiego rzutu w przypadku nadwrażliwości na penicyliny. Niektóre są szczególnie skuteczne w zakażeniach pałeczkami ropy błękitnej. Nie należy ich łączyć z penicylinami, ponieważ posiadają ten sam punkt działania i będą one ze sobą konkurowały.

DZIAŁANIA UBOCZNE CEFALOSPORYN

  1. Uczulenia

  2. Nefrotoksyczność

  3. Wpływ na krew

  4. Inne działania uboczne

1. UCZULENIA

Należy podkreślić, że u ok. 20 % pacjentów uczulonych na penicyliny występuje również uczulenie na cefalosporyny (alergia krzyżowa). Należy, więc dokładnie zebrać wywiad.

2. NEFROTOKSYCZNOŚĆ

Nefrotoksyczność jest taka sama jak po aminoglikozydach i polimyksynach. Najczęściej jest to reakcja komórek nabłonka kanalików nerkowych. Występuje częściej u ludzi starszych po 65-70 r.ż. Nie powinno się stosować cefalosporyn u ludzi z uszkodzeniem nerek, jak również nie powinno się ich łączyć z lekami uszkadzającymi nerki np. z aminoglikozydami.

WPŁYW NA KREW

Mogą powodować hemolizę krwinek czerwonych, przez to wpływając na krzepliwość. Mogą powodować trombophlebity głównie w miejscu dożylnego podania, jak również zapalenie żył.

INNE DZIAŁANIA UBOCZNE

Cefalosporyny mają zdolność hamowania dehydrogenazy aldehydowej, co w razie wypicia alkoholu prowadzi do zatrucia aldehydem octowym (podobnie jak po podaniu disulfiramu). Niektóre cefalosporyny zaburzają równowagę flory jelitowej i mogą powodować biegunkę (np. doustne cefalosporyny III generacji), a nawet prowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (np. Cefaleksyna, Cefuroksym, Ceftriakson). Cefalosporyny nie są aktywne wobec Enterokoków ,mogą one wywoływać nadkażenia Candida Albicans. Cefalosporyny mogą wywołać odwracalne i o łagodnym przebiegu zaburzenia krzepnięcia. Natomiast poważne zaburzenia krzepnięcia (hipoprotrombinemia, trombocytopenia, zaburzenia czynności płytek krwi) mogą wystąpić po podaniu takich cefalosporyn jak: Cefamandol ,Cefoperozon ,Latamoksem ,Cefimenoksym. Toksyczność ta wiąże się z obecnością łańcucha bocznego N - metylotriotetrazolowego (MTT), a zwłaszcza jego grupy sulfhydroksylowej. Szczególnie toksyczny jest Latamoksef ,który może nawet spowodować niebezpieczne krwotoki ,z tego względu powinien być podawany z wit. K.

CEFALOSPORYNY IV GENERACJI

Są bardziej skuteczne wobec ziarenkowców G(+), a także mają rozszerzony zakres działania na bakterie tlenowe G(-) oporne na penicyliny i cefalosporyny I II i III generacji, są dobrze rozpuszczalne w wodzie, szybko penetrują przez kanały porowe. Mają wysokie powinowactwo do białek wiążących antybiotyki β-laktamowe.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

WSKAZANIA

AMINOGLIKOZYDY

Odkryte w 1944 r. przez Wayszmana i wprowadzone do lecznictwa. Występują w grzybach promieniowcach Streptomyces. Chemicznie jest to połączenie glikozydów i aminocukrów. Bakterie mogą wytwarzać oporność przeciwko aminoglikozydom, która polega na inaktywowaniu antybiotyków przez enzymy. Enzymy wytwarzane przez te bakterie są zlokalizowane w błonie komórkowej bakterii, w okolicy tzw. kanałów transportujących. Są to głównie enzymy acetylujące, fosforylujące, adenylujące, (czyli rozkładające pierścień aminoglikozydowy). Nowa generacja leków aminoglikozydowych dzięki zmodyfikowanej strukturze jest oporna na te enzymy np. Kanamycyna jest wrażliwa na enzymy (należ do starej generacji), Amikacyna jest niewrażliwa na enzymy (nowa generacja).

Mechanizm Działania AMINOGLIKOZYDÓW

Działają bakteriobójczo, natomiast w dawkach mniejszych bakteriostatycznie. Działają na rybosomy we wnętrzu komórki bakteryjnej, do której muszą wniknąć. Dlatego substancje (leki), które ułatwiają wniknięcie do wnętrza np. przez uszkodzenie błony komórkowej potęgują działanie aminoglikozydów (są to np.. penicyliny - działanie synergistyczne).

Zaburzają funkcję mRNA, co z kolei upośledza tworzenie właściwej informacji genetycznej i prawidłowego odczytywania kodu genetycznego, co z kolei prowadzi do syntezy w obrębie komórki tzw. fałszywych białek i enzymów. Dotyczy to zarówno białek wewnętrznych (np. enzymów), jak i błonowych. Upośledza to zarówno funkcję życiową komórki bakteryjnej, jak też przepuszczalność i funkcję błony komórkowej. Dochodzi do zaburzeń metabolicznych, upośledzenia wykorzystywania energii, upośledzenia transportu przez błonę komórkową substancji odżywczych (szczególnie jonów Ca2+ i Mg2+). Doprowadza to do ucieczki z wnętrza komórki ważnych czynników, jak również utrudnienia pobierania substancji z otoczenia.

DZIAŁANIA UBOCZNE AMINOGLIKOZYDÓW

OTOTOKSYCZNOŚĆ

Aminoglikozydy są lekami ototoksycznymi, upośledzają komórki włoskowe błędnika. W komórkach włoskowych błędnika odbywa się intensywna synteza białek, a aminoglikozydy hamują syntezę białek. Uszkodzenie dotyczy zarówno słuchu jak i równowagi. Zależy ono od dawki i czasu stosowania antybiotyku, oraz od przenikania antybiotyku do endolimfy. Leki nowej generacji, w tym Gentamycyna, Tobramycyna mają słabe działanie ototoksyczne. Odwrotnie Streptomycyna, Kanamycyna, Neomycyna działają ototoksycznie. Leki nasilające działanie ototoksyczne: Furosemid, salicylany, kwas etakrynowy. Wrażliwi są ludzie starzy i niemowlęta.

NEFROTOKSYCZNOŚĆ

Najsilniej działa: Neomycyna, Kanamycyna. Uszkodzenie nerek może być wynikiem działania endotoksyn (z rozpadających się bakterii), a polega ono na martwicy kanalików nerkowych. Pojawia się 5 - 7 dna stosowania aminoglikozydów. Po odstawieniu leków po kilku dniach objawy cofają się (regeneracja nabłonka kanalikowego).

DZIAŁANIE NA SERCE

W związku z błonowymi właściwościami leki te działają depresyjnie na serce. Zwalniają akcję serca, zmniejszają wyrzut sercowy, zmniejszają ciśnienie. Działanie to jest niewielkie, ale patrz interakcje.

WPŁYW NA PŁÓD

Dobrze przenikają przez łożysko i mogą powodować uszkodzenie słuchu u rozwijającego się płodu.

WPLYW NA PŁYTKĘ MOTORYCZNĄ

Aminoglikozydy posiadają działanie kuraropodobne. Wywołują blok nerwowo - mięśniowy w synapsie. Efekt ten jest wynikiem właściwości stabilizowania błon komórkowych i zmniejszenia wrażliwości płytki motorycznej na acetylocholinę. Z drugiej strony aminoglikozydy hamują również uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwowych. blok ten można przełamać podaniem inhibitorów esterazy cholinowej i jonów Ca2+. Najsilniej poraża płytkę motoryczną: Neomycyna, Gentamycyna. Przyjmując działanie kurary za 100 %, to leki te mają niewielkie działanie (0,2 - 0,3 %),ale w połączeniu z lekami pobieranymi przez pacjenta następuje potęgowanie działania. O tej interakcji powinni pamiętać: anestezjolodzy, okuliści, neurolodzy!!!

WPŁYW NA PRZEWÓD POKARMOWY

INNE DZIAŁANIA

Mogą powodować dysbakteriozę z powodu wyjałowienia przewodu pokarmowego. W jelitach mogą powodować zwyrodnienie komórek nabłonka śluzówki, skrócenie kosmków jelitowych, nacieki zapalne w jelitach, ułatwić zakażenie przewodu pokarmowego. Słabo przenikają do OUN, płynu mózgowo - rdzeniowego, nawet w stanie zapalenia opon mózgowo - rdzeniowych. W zapaleniu opon mózgowo - rdzeniowych podajemy aminoglikozydy dokanałowo. Słabo przenikają do żółci, nie należy stosować w stanach zakażenia dróg żółciowych. Dobrze przenikają do płuc, drzewa oskrzelowego, tam osiągają większe stężenie niż w surowicy. Dobrze przenikają do wydzieliny oskrzelowej, kości, płynów zapalnych, kości, płynów wysiękowych (np. w zapaleniu otrzewnej), przesiękowych (w marskości wątroby). Głównie wydalane do moczu w stanie niezmienionym (wysokie stężenie terapeutyczne). Należy ostrożnie stosować u ludzi starych, małych dzieci i na dużą powierzchnię uszkodzonej skóry.

ZASTOSOWANIA

UWAGA!!!

Zwiększenie pH powoduje zmniejszenie przeciwbakteryjnego efektu aminoglikozydów. Również wzrost Ca2+ i Mg2+ obniża przeciwbakteryjną aktywność aminoglikozydów.

UWAGI KOŃCOWE

W czasie stosowania należy:

CHLORAMFENIKOL (DETREOMYCYNA)

Odkryta w 1947 r. Produkowana przez grzyby Streptomyces Venezuelae. Od lat 50-tych produkowana syntetycznie. Działa na bakterie G(+), G(-) i riketsje.

Mechanizm Działania

Hamuje syntezę białek przez utrudnienie tworzenia się łańcuchów peptydowych, blokuje peptydylotransferazę i uniemożliwia wbudowywanie niektórych aminokwasów np. fenyloalaniny. Blokuje esterazy co powoduje utrudnienie syntezy lipidów błonowych. Lek działa bakteriostatycznie. Bakterie wytwarzają oporność, która wydaje się być wynikiem nie przepuszczenia antybiotyku do wnętrza komórki z powodu wytworzenia enzymu rozkładającego lub inaktywującego Detreomycynę. Wykazuje oporność krzyżową z tetracyklinami i erytromycyną. Wchłania się łatwo z przewodu pokarmowego. Dobrze przenika do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, do płynu mózgowo - rdzeniowego, do mleka matki, przez łożysko do płodu. Słabo wiąże się z białkami surowicy (60 %). Wydala się w 70 % jako nieczynny glukuronian. W moczu stężenie ulega zagęszczeniu (ok. 20x większe niż w surowicy) - wtedy działa dezynfekująco na drogi moczowe. Szybko wydala się z ustroju, dlatego należy zwracać uwagę na dawki (co 6 godz.). Noworodki nie mają glukuronylotransferazy (enzymu wiążącego ten lek - detoksykacja) i w przypadku podania im leku (do 6 tyg.) dochodzi do - zespołu szarego dziecka. Lek hamuje wchłanianie wit. K i kompleksu wit. B. Potęguje działanie niektórych leków np. przeciwkrzepliwych, przeciwcukrzycowych, barbituranów, przeciwpadaczkowych gdyż hamuje ich metabolizm w wątrobie. Detreomycyna działa antagonistycznie z penicylinami. Z alkoholem daje efekt jak po Disulfiramie.

DZIAŁANIA UBOCZNE DETREOMYCYNY

Są liczne, najpoważniejsze występują ze strony układu krwiotwórczego.

UKŁAD KRWIOTWÓRCZY

Objawy mają charakter idiosynkrazji (osobnicza nadwrażliwość na lek).

Mogą wystąpić 2 typy działań na układ krwiotwórczy:

Występują zwykle w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia. Występują u ludzi z pewną do tego skłonnością genetyczną. Może wystąpić niedokrwistość hemolityczna u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo- 6 fosforanowej.

PRZEWÓD POKARMOWY

Może powodować: zaburzenia żołądkowo - jelitowe, zmiany w jamie ustnej, stany zapalne i owrzodzenia.

ZMIANY W OUN

U niektórych chorych mogą występować objawy encefalopatii. Objawy ośrodkowe wynikają z zaburzenia przemiany fenyloalaniny w wątrobie, prowadząc do niedoboru alaniny, objawiającego się: zaburzeniami psychicznymi, drgawkami, niedowładem.

DZIAŁANIE NA OCZY

U dzieci z mukowiscydozą, Detreomycyna prowadzi do zapalenia nerwu wzrokowego z obustronnym centralnym ubytkiem widzenia. Przerwanie podawania - cofnięcie objawów ; należy podać wtedy zespół wit. B

DZIAŁANIE NA USZY

Miejscowe podanie do kanału usznego może prowadzić do : uszkodzenia błony bębenkowej, ślimaka i upośledzenia słuchu.

SKÓRA

Może powodować: ciężkie reakcje skórne (dermatitis) w postaci zespołu Stevensa - Jonsona lub zespołu Leyera, wypadanie włosów, a na błonach śluzowych narządów płciowych - zespół błon śluzowych do zmian głębszych.

INTERAKCJE

Detreomycyna jest inhibitorem enzymów mikrosomalnych, biorących udział w biotransformacji różnych związków i leków. Powoduje to wydłużenie czasu półtrwania wielu leków w ustroju, podwyższenia ich stężenia we krwi, co może być powodem nasilenia efektów reakcyjnych. Detreomycyna hamuje proces hydroksylacji dlatego np. Cyklofosfamid nie działa w obecności tego leku, gdyż aktywna jego postać jest postacią zhydroksylowaną. Nasila działanie toksyczne wielu leków kardiologicznych. Lek powinien być stosowany jako lek "z rezerwy" w leczeniu szpitalnym w przypadku zakażeń wywołanych przez Shigella, Salmonella tzn. w ciężkich postaciach durów, paradurów.

TIAMFENICOL

Ma nieco mniejszą aktywność przeciwbakteryjną i również nieco mniejsze działania uboczne. Działa na bakterie G(+) i G(-), jest bardzo aktywny wobec Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus Influenzae ,Neisseria Meningitidis. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego duże stężenie osiąga w wydzielinie oskrzelowej, nie wywołuje zespołu szarego dziecka. Prawie w całości wydzielany przez nerki w postaci niezmetabolizowanej, również wydalany przez wątrobę do żółci i z kałem.

Działa nieznacznie na szpik kostny, wykazuje działanie immunosupresyjne.

Zastosowanie

TETRACYKLINY

1948 r. - odkrycie tetracyklin. Produkowane przez szczep Streptomyces. Są bakteriostatykami.

Nowa generacja

Mechanizm Działania TETRACYKLIN

Wnikając do wnętrza komórki blokują syntezę białek na poziomie rybosomu w wyniku blokowania wiązania tRNA do rybosomalnej podjednostki 30 S. Hamują procesy fosforylacji, hamują (blokują) działanie szeregu enzymów oddechowych i innych zawierających w swej budowie jony metali: Ca2+, Mg2+, Al, Fe (tetracykliny ulegają chelatowaniu przez te jony). Bakterie wytwarzają oporność przeciwko tetracyklinom, polegającą na produkcji enzymów rozkładających lub inaktywujących te antybiotyki. Enzymy te wpływają też hamująco na transport czynny antybiotyków do wnętrza komórki przez zablokowanie dostarczania energii do tego transportu. Dobrze wchłaniają się w przewodzie pokarmowym (szczególnie w żołądku i w górnej części jelita grubego), ale nie całkowicie. Wchłanianie utrudnione jest przez pokarm zawierający jony: Ca2+, Mg2+, Al lub Fe tj. głównie nabiał, ponieważ kompleks tych metali z tetracyklinami jest niewchłanialny. Łączą się z białkami surowicy w różnym stopniu (20 - 90 %). Wydalanie następuje przez żółć do kału, a częściowo przez nerki do moczu. Nierozłożone tetracykliny zawarte w żółci mogą być ponownie wchłonięte ze światła jelita cienkiego do ustroju. Stężenie w żółci jest nawet do 10x większe niż w surowicy. Choroby wątroby i nerek zwiększają stężenie leku w ustroju, a tym samym wydłużają czas przebywania w ustroju. Osiąganie wysokiego stężenia w żółci, a następnie w kale powoduje zabicie znacznej części flory saprofitycznej przewodu pokarmowego co pociąga za sobą np. awitaminozy. Niektóre leki np. barbiturany lub fenytoina przyspieszają wydalanie z ustroju. Dobrze przenikają do komórek i tkanek, narządów, płynów ustrojowych w tym dobrze do płynu mózgowo - rdzeniowego. Dobrze przenikają przez łożysko do płodu i do mleka matki. Mają szerokie spektrum działania: bakterie G(+), G(-), szczególnie na dwoinki rzeżączki, zapalenia opon mózgowo - rdzeniowych, riketsje, a także na duże wirusy. Nie wolno ich łączyć z penicylinami - działają antagonistycznie. Chętnie łączymy je z, makrolidami, które potęgują ich działanie przeciwbakteryjne. Tetracykliny łącząc się z jonami Ca2+ odkładają się w zębinie, szkliwie i kościach, upośledzając ich funkcję (próchnica). Wiążą się z komórkami nowotworowymi powodując ich fluorescencję (próby zastosowania w diagnostyce nowotworowej).

DZIAŁANIA UBOCZNE TETRACYKLIN

Tetracykliny charakteryzują się szerokim działaniem ubocznym.

OUN

Zastosowanie

Infekcje dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, narządów płciowych, dróg moczowych, opon mózgowo - rdzeniowych, ucha środkowego. Rzadkie choroby: choroba ptasia, papuzia, gorączka Gór Skalistych, choroba Brilla, gorączka Q, zakażenia amebami, tularemią, brucelozą, cholerą.

MAKROLIDY

Jest to grupa antybiotyków zbudowana z dużej cząsteczki. Maja podobne spektrum działania do penicylin naturalnych. Erytromycyna 1952 r. Streptomyces Erytreus.

Mechanizm Działania MAKROLIDÓW

Wiążą się z rybosomami mikroorganizmów hamując syntezę białek głównie tych, których synteza zależy od mRNA. Nie blokują syntezy DNA. Hamują transpeptydazy. Nie hamują tworzenia małych peptydów, natomiast hamują tworzenie dużych łańcuchów białkowych. Bakterie G(-) słabo przepuszczają antybiotyk do wnętrza, ok. 100x słabiej niż bakterie G(+). Efekt leczniczy dotyczy głównie bakterie G(+), nie działa na bakterie G(-). W środowisku alkalicznym penetracja do wnętrza bakterii jest silniejsza (jonizacja jakiegokolwiek leku zwiększa penetrację) Dokładny mechanizm działania nie jest do końca znany. Ponieważ penicyliny, linkozamidy działają w podobny sposób jak makrolidy, jednoczesne stosowanie tych antybiotyków jest bezcelowe, gdyż występuje tzw. antagonizm kompetycyjny. Chętnie stosuje się makrolidy z tetracyklinami - synergizm. Makrolidy dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, ale należy pamiętać, że pokarm upośledza wchłanianie leków. Szczyt działania - 4 godz. od zażycia. Wydalają się w ciągu 8 - 10 godz. Estry erytromycyny wchłaniają się nieco szybciej i wywołują szybki efekt leczniczy. Choroby nerek (niewydolność) przedłuża znacznie czas półtrwania w ustroju, o czym należy przy tzw. zatruciach. Łączą się słabo z albuminami surowicy (60 - 70 %) głównie z alfa 1 - globulinami. Większość z nich nie przenika do płynu mózgowo - rdzeniowego, słabo do płynów wysiękowych. Słabo przenikają przez łożysko do płodu. Wydzielają się do śliny i do mleka matki. Dobrze przenikają do ucha środkowego i płynu śródocznego. Pochodna węglowa bardzo dobrze przenika do miąższu płucnego, gdzie osiąga kilkakrotnie wyższe stężenie niż w surowicy, dlatego stosuje się je w zapaleniach układu oddechowego. Eliminacja ok. 50 % przez wątrobę do żółci i kału, część przez nerki do moczu. W moczu ulegają zagęszczeniu, osiągając 10 - 15 x większe stężenie niż w surowicy.

DZIAŁANIA UBOCZNE MAKROLIDÓW

Zastosowanie

Leki te wzmagają działanie środków doustnych przeciwzakrzepowych. Nie należy łączyć z sulfonamidami. Wzmagają wchłanianie glikozydów nasercowych z przewodu pokarmowego.

AZYTROMYCYNA

Syntetyczna pochodna Erytromycyny. Niewrażliwa na kwas solny żołądka. Działa na bakterie G(+), słabo na G(-). Szybko przenika po podaniu doustnym do różnych tkanek i narządów, gdzie osiąga wyższe stężenie terapeutyczne niż inne makrolidy.

Zastosowanie

KLARYTROMYCYNA (KLACID)

Dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Dobrze przenika do tkanki płucnej (wysokie stężenie terapeutyczne). Osiąga wysokie stężenie w migdałkach. Wydalana do moczu w ok. 40 % w stanie niezmienionym.

Zastosowanie

CHINOLONY

FLUOROCHINOLONY

1. MONOFLUOROCHINOLONY

2. 6-FLUORO-7-PIPERACYLO-CHINOLONY

3. POLIFLUOROCHINOLONY

HMR - Hoechst Marion Roussel

MSD - Merck Sharp

CHINOLONY

Są to związki chemiczne (tzw. chemioterapeutyki, nie antybiotyki). Struktura ich budowy opiera się na dwóch prostych pierścieniach z podstawnikami. Wprowadzenie fluoru (F) do cząsteczki poszerza zakres działania przeciwbakteryjnego i zmniejsza objawy uboczne.

Mechanizm Działania CHINOLONÓW

Hamują syntezę cząsteczki DNA. Hamują enzym gyrazę (topoizomerazę DNA), który jest odpowiedzialny za łączenie dwóch nici cząsteczki DNA w spiralę (zwijanie nici DNA). Rozpleciona nic ulega rozfragmentowaniu. Działanie to wywierane jest tylko u bakterii, powodując ich szybką śmierć, ale nie u ludzi. Są lekami bakteriobójczymi.

Wiążą się w różnym stopniu z albuminami surowicy. Zmiany pH płynów ustrojowych i w żołądku w kierunku zasadowym potęguje, a w kierunku kwaśnym osłabia działanie leków. Większość chinolonów bardzo dobrze wchłania z przewodu pokarmowego. Większość jest częściowo metabolizowana i prawie w całości wydalana przez nerki do moczu w stanie niezmienionym. Osiągają tam wysokie stężenie. Niewchłonięty lek jest wydalany do żółci i kału. Może osiągać tam wysokie stężenie terapeutyczne, które zostaje wykorzystane w celu dezynfekcji dróg żółciowych i przewodu pokarmowego w czasie operacji. Są na ogół dobrze tolerowane. Bakterie szybko i łatwo wytwarzają oporność, która polega na produkcji enzymów inaktywujących te leki. Występuje odporność krzyżowa między lekami tej grupy.

DZIAŁANIA UBOCZNE CHINOLONÓW

Zastosowanie

AKROKSACYNA

Lek szczególnie aktywny wobec gonokoków. W leczeniu rzeżączki tylko raz 300 mg.

Działania uboczne

FLUOROCHINOLONY

Działają długotrwale. Dobrze przenikają do płynów ustrojowych w tym do płynu mózgowo - rdzeniowego. Wykazują efekt poantybiotykowy. Hamują enzymy wątrobowe np. cytochrom P 450, osłabiając metabolizm innych leków. Potęgują również działanie ośrodkowe metyloksantyn, wywołując drgawki, więc nie należy przy stosowaniu fluorochinolonów pić kawy i silnej herbaty. Działają silnie dezynfekująco na drogi żółciowe. Są dobrze tolerowane. Może nastąpić wzrost uwalniania histaminy. Działanie teratogennie i mutagennie - nie wolno stosować u kobiet ciężarnych i u małych dzieci. U ludzi starszych mogą powodować objawy niewydolności nerek i wątroby

CIPROFLOKSACYNA

Niewielkie działanie uboczne. Dobrze przenika do tkanek i narządów, płynów ustrojowych, w tym do płynu mózgowo - rdzeniowego. W 70 % wydalana do moczu, działa silnie dezynfekcyjnie .

Zastosowanie

ENOKSACYNA

Niewielkie objawy uboczne. Aktywna wobec szczepu Pseudomonas, pałeczki jelitowe, Neisseria, H. Influenzae. Dobrze przenika do tkanek i narządów, płynów ustrojowych, w tym płynu mózgowo - rdzeniowego.

Zastosowanie

FLEROKSACYNA

Działają na pałeczki jelitowe, H. Influenzae, Neisseria, a ponadto na paciorkowce i gronkowce. Dobrze wchłania się i przenika do tkanek i narządów, płynów ustrojowych i płynu mózgowo - rdzeniowego.

Zastosowanie

OFLOKSACYNA

Działa na pałeczki jelitowe, gonokoki, pałeczki krztuśca, H. Influenzae, mykoplazma. Dobrze przenika do płynów ustrojowych, kości, stawów, oskrzeli i płynu mózgowo - rdzeniowego.

Działania uboczne

Zastosowanie

LINKOZAMIDY

Jest to niewielka grupa antybiotyków charakteryzująca się inną niż dotychczas budową. Maja budowę aminokwasu. Charakteryzują się niezwykłym działaniem przeciwbakteryjnym. Są aktywne wobec tlenowych bakterii G(+), a nie działają na bakterie G(-). Działają na mykoplazmy i niektóre pierwotniaki.

MECHANIZM DZIALANIA LINKOZAMIDÓW

Mechanizm działania podobny do Erytromycyny (makrolidy). Działają bakteriostatycznie, blokując biosyntezę białka. Wiążą się z podjednostką 50S rybosomu i zaburzają elongację łańcucha peptydowego (podobnie jak Chloramfenikol i makrolidy). Dlatego te antybiotyki mogą się wzajemnie wypierać z miejsca wiązania i osłabiać swoją aktywność, nie ma, więc uzasadnienia dla ich łącznego stosowania.

Linkozamidy dość dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (podawane doustnie). Dobrze rozprowadzają się w organizmie, przenikają łatwo do kompartmentu komórki, kości, stawów, co określa ich znaczenie terapeutyczne. Linkozamina wykazuje efekt poantybiotykowy szczególnie dla gronkowców i paciorkowców. Nie należy stosować w ciąży i u matek karmiących. Stosujemy przede wszystkim w zapaleniu szpiku i kości (dobrze przenikają), stanach zapalnych wywołanych przez gronkowce oporne na inne antybiotyki.

LINKOMYCYNA (Lincocin)

Jest produktem fermentacji Streptomyces lincolniensis. Silnie działa na tlenowe bakterie G(+), paciorkowce, gronkowce, pneumokoki, a także na bakterie beztlenowe, bakterie kiły, rzeżączki i niektóre leptospiry. Między antybiotykami tej grupy (Linkomycyną i Klindamycyną) rozwija się krzyżowa odporność. Linkomycyna lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego niż jej pochodna Klindamycyna. Pokarm w żołądku opóźnia i obniża wchłanianie. Słabo wiąże się z białkami surowicy. Dobrze przenika do płynów ustrojowych, narządów, a stan zapalny zwiększa przenikanie do płynu mózgowo - rdzeniowego. Dobrze przenika do ropni głównie w mózgu. Przenika do płodu i mleka matki (nie stosować w czasie ciąży i karmienia piersią). Wydalana głównie przez wątrobę do żółci i kału skąd 40% leku ponownie się wchłania.

Działania uboczne

Zastosowanie

Linkomycyna wykazuje efekt poantybiotykowy szczególnie dla gronkowców i paciorkowców. Nie należy stosować z makrolidami i tetracyklinami. Chętnie stosujemy z antybiotykami β-laktamowymi, aminoglikozydami, chinolonami, metronidazolem.

KLINDAMYCYNA

Syntetyczna pochodna Linkozaminy. Ma zakres działania podobny do Linkozaminy, ale jest bardziej aktywna. Wchłanianie z przewodu pokarmowego, łączenie się z białkami surowicy, przenikanie do tkanek i narządów tak jak w Linkomycynie, jednak do płynu mózgowo - rdzeniowego przenika słabiej. Osiąga wyższe stężenie w szpiku niż w surowicy. Dobrze przenika do mleka matki. Osiąga wysokie stężenie w leukocytach, gdzie stężenie jest wyższe niż w surowicy. Gromadzi się w lizosomach (40x więcej niż w płynie komórkowym). Wydala się jak Linkomycyna, ale w większym stopniu przez nerki. Choroby wątroby i nerek wpływają na stężenie leku w ustroju .

Działania uboczne

Zastosowanie

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

O DZIAŁANIU OGÓLNYM

POCHODNE FLUOROURACYLU

AMFOTERYCYNA B (Fungione)

FLUCYTOSINE (Alcobon)

POCHODNE IMIDAZOLOWE I TIAZOLOWE

KETOCONAZOLE (Nizoral)

ITRACONAZOLE (Sporanox)

FLUCONAZOLE

GRISEOFULVIN (Fulvicin, Grifulvin)

O ZASTOSOWANIU MIEJSCOWYM

POCHODNE IMIDAZOLOWE I TIAZOLOWE

CLOTRIMAZOLE

ECONAZOLE (Spectarole)

MICONAZOLE (Mirustat)

TERCONAZOLE

BUTOCONAZOLE

OXICONAZOLE

SULCONAZOLE

INNE SYNTETYCZNE

CYCLOPIROX (Liprox)

TOLNAFRATE (Tinactin)

NAFTIFINE (Naftin)

NYSTATIN (Mycostatin)

NATAMYCIN (Natacin)

Leki przeciwgrzybicze miejscowe stosujemy w zakażeniach skóry, paznokci, rogówki, błon śluzowych. Stosujemy je w postaci kremów, maści, płynów. Należą tu pochodne imidazolowe, triazolowe i inne syntetyczne. Stosujemy je najczęściej 2 razy dziennie przez długi okres czasu (minimum 4-6 tygodni, czasem do kilku miesięcy). Mogą być stosowane również dopochwowo w postaci kremów lub tabletek dopochwowych. Przy stosowaniu dopochwowym należy pamiętać że do 10% leku może się wchłonąć. Wykazano teratogenne działanie u zwierząt, u ludzi jest podejrzenie. Niektóre z nich, stosowane doustnie służą do zwalczania grzybicy przewodu pokarmowego, w postaci aerozolu - grzybicy dróg oddechowych.

KLOTRIMAZOL

Wchłania się podany na skórę uszkodzoną zaledwie w 0,5% dawki, podany dopochwowo w około 10%. Może spowodować dermatitis, także odczyny alergiczne. Stosowany zewnętrznie w postaci 1% maści, kremów lub płynów. Dopochwowo 4% krem lub tabletki zawierające 100 lub 500 mg. leku. Nie wolno stosować w ciąży.

NAFTIFIN

Syntetyczny, hamuje syntezę ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Lek dobrze tolerowany o niewielkim działaniu ubocznym. Stosowany w grzybicach zewnętrznych jako 1% krem 2 razy dziennie. Przy zmianie opatrunku.

NYSTATYNA (Mycostatin)

Antybiotyk polienowy, budową zbliżony do amfoterycyny B (ten sam mechanizm działania). Ma duże działanie uboczne, nie jest stosowany ogólnie. Nie wchłania się z błon śluzowych, przewodu pokarmowego, pochwy. Stosowany głównie w zakażeniach Candida Albicans. W grzybicach przewodu pokarmowego można go stosować doustnie ale należy zachować ostrożność.

TERBINAFINA (terbinafinum hydrochloricum).

.

Zastosowanie

Działania uboczne

Alliloamina o działaniu grzybobójczym. W zaburzeniach czynności wątroby i nerek należy zmniejszyć dawkę leku. Leczenie doustne stosuje się w przypadku zmian skórnych o dużej rozległości. Dawkowanie doustne - 250mg/24h przez 2-4 tygodnie. W grzybicy paznokci nawet do 12 miesięcy. W niewielkich zmianach skórnych wystarcza leczenie miejscowe 1% kremem przez 3-4 tygodnie

NATAMYCYNA (Pimafucort)

Stosowana przede wszystkim w okulistyce w zakażeniach grzybiczych spojówek, rogówek. Stosowana jako 5% zawiesina, w postaci kropli.

AMFOTERYCYNA B

Jest to antybiotyk polienowy. Wyizolowana w 1936 r. z promieniowca Streptomyces nodosus. Nie wchłania się praktycznie z przewodu pokarmowego (stosowany dożylnie - wlewy). Łączy się z β-lipoproteinami surowicy w ok. 90 %. Przenika dobrze do tkanek, narządów, płynów ustrojowych, w tym do płynu mózgowo - rdzeniowego i śródocznego. Łatwo przekracza barierę łożyskową. Po zaprzestaniu stosowania leku jeszcze przez 2-3 tyg. można stwierdzić jego obecność w ustroju. Wlew powinien być powolny przez 3-4 godz.

Mechanizm Działania AMFOTERYCYNY B

Mechanizm działania przeciwgrzybiczego polega na uszkodzeniu błony komórkowej grzybów. Dochodzi do wiązania się z błonowymi steroidami grzybów, a głównie ergosterolem który jest podstawowym składnikiem bł. grzyba. Zaburza to stan fizykochemiczny błony grzyba i powoduje upośledzenie jej funkcji, ucieczkę z komórki grzyba lub wnikanie do niego drobnych molekuł np. jonów, substancji odżywczych, co w konsekwencji zaburza metabolizm komórki grzyba i powoduje jego obumieranie. Ponadto wydaje się, że lek ten pobudza procesy oksydacyjne i tworzenie się rodników wysokoenergetycznych w komórce grzyba, co może być przyczyną zabicia grzyba. Niektóre grzyby wytwarzają oporność na ten lek.

Działania uboczne

Zastosowanie

Zakażenia grzybami, stosowane też u chorych na AIDS (grzybicze zapalenie płuc). Może być stosowana w postaci maści.

AMFOTERYCYNA B LIPOSOMALNA

Nowa postać Amfoterycyny B. Jest to lek inkorporowany do cząsteczki lipidów (fosfolipidów), co daje mniejszą toksyczność (zwłaszcza na nerki) i osiąga większe stężenie w osoczu. Wielkość tej cząsteczki to 50 - 75 nm. Postać taka znakomicie penetruje do komórek i pozwala na zastosowanie większych dawek antybiotyku nawet do 5 mg./kg./dobę, co wyraźnie wpływa na efekt terapeutyczny ze zmniejszeniem działania ubocznego szczególnie na nerki.

GRIZEOFULWINA

Jest to antybiotyk wyizolowany w 1939 r. z Penicillium griseofulvum. Działa na dermatofity głównie na Trichophyton. Grzyby mogą wytwarzać oporność na Grizeofulwinę. Hamuje namnażanie grzybów. Mechanizm działania, podobny do kolchicyny i winblastyny (alkaloidy). Wchłania się dobrze, a tłuste pokarmy ułatwiają wchłanianie. Działa długo (1 dawka przez 24 h). Ma szczególne powinowactwo do komórek zawierających keratynę (paznokcie, włosy, rogówka, naskórek).

Działania uboczne

Zastosowanie

KETOKONAZOL (Nizoral)

Jest to pochodna syntetyczna imidazolowa (nie należy do antybiotyków). Wchłania się w różnym z przewodu pokarmowego, lepiej w środowisku kwaśnym. U ludzi z obniżoną kwasowością (lub leki przeciwwrzodowe) bardzo słabo się wchłania. Działa długo 7-8 godz. Wydalany przez wątrobę do żółci i kału w formie zmetabolizowanej. Łączy się z albuminami w 80 %, 15 % z erytrocytami, a 1 % w formie niezwiązanej i ta forma wykazuje działanie. Osiąga wysokie stężenie w keratocytach i wydzielinie pochwy. Niektóre leki silnie stymulują jego metabolizm w wątrobie i obniżają stężenie w surowicy np. Ryfampicyna aż o 50 % obniża stężenie w surowicy.

Działania uboczne

Zastosowanie

ITRAKONAZOL

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego podawany na pusty żołądek, pokarm zmniejsz wchłanianie. Działa długo. Wydalany powoli z ustroju. Lepszy od poprzedniego, bo ma mniej działań ubocznych.

Działania uboczne

FLUKONAZOL

Jest tiazolowa pochodną. Dobrze tolerowany. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Działa długo. Łatwo penetruje do tkanek i narządów, płynów ustrojowych, w tym do płynu mózgowo - rdzeniowego.

Działania uboczne

Zastosowanie

ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE

  1. Cykliczne peptydy