Odporność nieswoista
- wrodzona
Odporność nieswoista |
Odporność swoista |
bardzo szybka nie wymaga wstępnej aktywacji |
rozwija się powoli wymaga kontaktu z antygenem |
receptory rozpoznające antygen są niezmienne są dziedziczone z pokolenia na pokolenie |
receptory rozpoznające antygen wykształcają się na nowo w każdej pierwotnej reakcji immunologicznej nie są dziedziczone |
celem ataku nie są własne struktury organizmu |
może dojść do autoagresji |
nie pozostawia trwałej pamięci immunologicznej |
pozostawia trwałą pamięć immunologiczną |
rozwija się niezależnie od odporności swoistej |
do rozwinięcia prawie zawsze wymaga odporności nieswoistej |
PIERWSZA LINIA OBRONY
bariery mechaniczne (skóra, błony śluzowe układu pokarmowego, oddechowego, moczowo-płciowego)
bariery czynnościowe (perystaltyka jelit, aparat rzęskowy dróg oddechowych, wydzielanie śluzu przez nabłonek, kaszel, kichanie)
-bariery chemiczne -kwasy tłuszczowe na powierzchni skóry, enzymy - pepsyna, kwas solny żołądka, peptydy o działaniu antybakteryjnym - kryptydyna jelitowa substancje bakteriobójcze i bakteriostatyczne w wydzielinach śluzowosurowiczych:
• lizozym (muramidaza) - enzym trawi peptydoglikan
• spermina (nasienie)
• laktoferyna, transferyna - wiążą jony Fe3+
• defensyny - antybiotyki peptydowe (uszkadzają błonę komórkową bakterii)
bariery mikrobiologiczne (fizjologiczna flora bakteryjna)
przeciwciała IgM wytwarzane przez limfocyty B1 (obecne w wydzielinie śluzowo-surowiczej nabłonka)
Rozwój nieswoistej reakcji obronnej organizmu
1) rozpoznanie obecności drobnoustrojów,
2) zwiększenie przepuszczalności naczyń i utworzenie wysięku zapalnego
3) ściągnięcie do miejsca inwazji komórek układu odpornościowego
Wzrost przepuszczalności naczyń następuje w ciągu kilku sekund dzieki uwolnieniu mediatorów takich jak histamina, kininy i leukotrieny, znacznie wolniej trwa wciągnięcie do odpowiedzi komórek układu odpornościowego.
ROZPOZNAWANIE DROBNOUSTROJÓW
Najbardziej charakterystyczne struktury drobnoustrojów, selektywnie rozpoznawane przez komórki odpowiedzi nieswoistej, określane są jako wzorce molekularne związane z patogenami - PAMP.Należą do nich m.in.:
Mannany (ściana drożdży),
Formylowane peptydy bakterii,
Składniki ścieny kom. Bakterii (lipopolisacharyd-LPS, lipopeptydy, peptydoglikany, kwasy tejchojowe, lipoarabinomannan),
Bakteryjne DNA zawierające niemetylowane sekwencje CpG,
Dwuniciowe RNA wielu wirusów
Cząsteczki PAMP są typowe dla całych grup drobnoustrojów np. LPS-bakterie gramujemne, kwas tejchojowy-bakterie gramdodatnie. Receptory dla cząsteczek PAMP określane są jako receptory rozpoznające wzorce - PRR.
Najogólniej receptory PRR możemy podzielić na 3 grupy:
Receptory wydzielane,
Najczęściej są to opsoniny ułatwiające fagocytozę np. białko wiążące mannozę oraz białka surfaktantu A i D (kolektyny) oraz składniki układu dopełniacza
Receptory powierzchniowe uczestniczące w fagocytozie
Znajdują się na powierzchni komórek zdolnych do prezentacji antygenów i bezpośrednio wiążą charakterystyczne struktury drobnoustrojów. Przykłady tego typu receptorów to receptor dla mannozy czy też receptory zmiatacze (scavenger receptors)
Receptory aktywujące komórki
Najpowszechniejsze wśród receptorów. Znajdują się nie tylko na powierzchni kom. układu odpornościowego, ale także na komórkach nabłonkowych, na śródbłonku naczyń, adypocytach, kardiomiocytach i fibroblastach. Dzięki tej lokalizacji komórki nie należące do układu odpornościowego z reguły jako pierwsze rozpoznają drobnoustroje i alarmują o zagrożeniu. Niektóre komórki nabłonkowe wytwarzają ponadto antybiotyki peptydowe o właściwościach bakteriobójczych
RECEPTORY TOLL-PODOBNE (TLR)
-Obecne na niemal wszystkich komórkach układu odpornościowego i na wielu innych
-Rozpoznają tzw. wzory molekularne tzn.struktury chemiczne znamienne dla drobnoustrojów (LPS, peptydoglikany, CpG DNA, wirusowy RNA itd.)
-Związanie TLR z ligandem, aktywacja komórki (transdukcja sygnału), produkcja cytokin
-U człowieka 11 typów TLR ale są one obecne już u muszki owocowej
DRUGA LINIA OBRONY
fagocyty - komórki zdolne do fagocytozy i zabijania „intruzów”:
neutrofile
makrofagi - tworzą układ jednojądrzastych komórek żernych
(MPS - mononuclear phagocytic system)
Reakcja zapalna
Gorączka
Układ białek dopełniacza,białka ostrej fazy, interferony
Makrofagi • wywodzą się z linii mieloidalnej
• w tkankach żyją około 2- 3 miesięcy
• zasiedlają wszystkie tkanki i narządy
mogą zabijać mikroorganizmy lub zakażone komórki
• są odpowiedzialne za usuwanie martwych komórek
działają jako komórki fagocytarne
prezentują antygeny limfocytom Th
wydzielają cytokiny
Działają na pograniczu odporności nieswoistej i swoistej - umożliwiają zapoczątkowanie i właściwy rozwój swoistej odpowiedzi immunologicznej.
-Granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) • wywodzą się z linii mieloidalnej
-niewielka część populacji neutrofilów krąży we krwi, większość wędruje do tkanek
-mają zdolność gromadzenia się w miejscu uszkodzenia tkanek
-w tkankach żyją krótko: 1-2 dni , następnie ulegają apoptozie
-mają wybitne zdolności fagocytarne; w ciągu kilku minut jedna komórka może sfagocytować kilkanaście bakterii
-zabijają drobnoustroje szybko i efektywnie; zawierają ziarnistości
(ziarna pierwotne i wtórne) wypełnione substancjami bakteriobójczymi
oraz enzymami, które katalizują powstanie reaktywnych form tlenu,
reaktywnych form azotu lub toksycznych halogenków. Po wchłonięciu
drobnoustroju wewnątrz komórek, w obrębie pęcherzyków następuje
degranulacja ziarnistości.(„Jeśli intruz jest nie do połknięcia”,
degranulacja następuje na zewnątrz komórki, mechanizm ten
może prowadzić także do uszkodzenia tkanek gospodarza)
Komórki NK (naturalne komórki cytotoksyczne)
krążą w krwiobiegu, zasiedlają też różne tkanki
zabijają komórki zakażone wirusem - uwalniają perforyny i granzymy, indukują apoptozę
wydzielają interferon gamma (IFN-γ) - działają na makrofagi i limfocyty Th
Komórki dendrytyczne
występują w skórze i tkankach limfatycznych (strefa grasiczozależna węzłów chłonnych, ośrodki rozmnażania limfocytów B w tkankach limfatycznych)
prezentują antygeny limfocytom Th
przechowują na swojej powierzchni nienaruszone antygeny umożliwiając ich wiązanie przez limfocyty B
Działają na pograniczu odporności swoistej i nieswoistej.
Układ dopełniacza
grupa ok. 30 białek surowicy i płynów tkankowych
białka są aktywowane łańcuchowo przez kompleks antygen-przeciwciało
wykazuje aktywność bakteriolityczną i cytolityczną (pierwotniaki, komórki zakażone wirusem) - tworzenie kanałów w błonie komórkowej
wykazuje aktywność chemotaktyczną wobec neutrofilów
aktywuje komórki żerne (zwiększa ich właściwości fagocytarne)
Układ dopełniacza
wzmaga odpowiedź humoralną
(C3b i C4b - antygen-przeciwciało - limfocyt B)
bierze udział w rozwoju pamięci immunologicznej
(C3b i C4b - antygen-przeciwciało - komórka dendrytyczna)
Przykład ścisłego powiązania między nieswoistymi i swoistymi mechanizmami odporności.
CHEMOTAKSJA- reakcja ruchowa całego organizmu na kierunkowe chemiczne bodźce.
Czynniki chemotaktyczne „przyciągają” komórki żerne do miejsca inicjowanej odpowiedzi zapalnej lub immunologicznej.
Do czynników chemotaktycznych działających na neutrofile oraz/lub monocyty należą:
-Fragmenty:C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywacji dopełniacza
-Formylowane peptydy uwalniane przez bakterie
-Defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i neutrofile
-IL-1,TNF,TGF-β, a przede wszystkim IL-8 i inne cytokiny uwalniane przez monocyty i makrofagi
-Leukotrien LTB4 i czynnik aktywujący płytki (PAF)
-Czynniki uwalniane przez limfocyty T np. limfotoksyny
NAJEFEKTYWNIEJSZYMI CZYNNIKAMI TEGO TYPU SĄ:C5a, LTB4, FMLP I NIEKTÓRE CHEMOKINY
AKTYWACJA
W trakcie aktywacji leukocyty nabywają wzmożone właściwości cytotoksyczne. Istnieją dwie grupy czynników aktywujących makrofagi: czynniki pochodzenia bakteryjnego oraz czynniki uwalniane głównie przez pobudzone komórki tuczne i limfocyty T, czyli cytokiny.
Makrofagi i neutrofile ulegają aktywacji w wyniku kontaktu z niektórymi mikroorganizmami i pochodzącymi od nich związkami.Silne zdolności aktywacji makrofagów mają mikobakterie, których najefektywniejszym składnikiem, aktywującym komórki żerne jest dipeptyd muramylowy (MDP).
Cytokiną, która najsilniej aktywuje makrofagi, jest INF-γ współdziałający z innymi czynnikami (GM-CSF, IL-2, IL4, chemokiny) INF-γ wzmaga m.in. Ekspresję dla tych czynników, ale mogą one również działać niezależnie.
Ważnym aktywatorem neutrofilów jest natomiast IL-8 i inne chemokiny (CXC, G-CSF, GM-CSF, czynnik aktywujący płytki), a eozynofilów - eotaksyny, MIP-1α, RANTES, IL-3, IL-5, GM-CSF, a także czynnik aktywujący płytki.
-Czynniki aktywujące działają przez zwiększenie w leukocytach ekspresji enzymów i innych białek zaangażowanych w jego funkcje cytotoksyczne.
Aktywacji towarzyszy powiększenie objętości komórki, pojawienie się pofałdowań błony komórkowej i wysuwanie licznych pseudopodiów
-Procesy i mechanizmy ulegające pobudzeniu w aktywowanych makrofagach:
Przemiany metaboliczne,
Właściwości bakteriobójcze,
Cytotoksyczność w stosunku do kom. Nowotworowych,
Prezentacja antygenów limfocytom T,
Odpowiedź na czynniki chemotaktyczne,
Fagocytoza,
Pinocytoza,
Przyleganie do podłoża,
Zawartość enzymów w lizosomach, wydzielanie wielu czynników i cytokin
Proces aktywacji jest jednym z przykładów współdziałania i uzupełniania się swoistych i nieswoistych mechanizmów w odpowiedzi immunologicznej
Komórki żerne i dopełniacz gotowe są do przeciwstawienia się infekcji, nawet przy braku swoistych przeciwciał (aktywacja dopełniacza drogą alternatywną i fagocytza)
Fagocytoza
-Fagocytoza jest wstępem do zabicia drobnoustrojów po połączeniu się fagosomu i lizosomu pierwotnego w fagolizosom. Neutrofil potrafi w ciągu kilku minut sfagocytować nawet kilkanaście bakterii.
-Wstępem do fagocytozy jest rozpoznanie i związanie przez komórkę żerną cząsteczki mającej ulec fagocytozie i otoczeniu jej swoimi wypustkami cytoplazmatycznymi. Komórka żerna może rozpoznać struktury w ścianie bakterii, albo pewne czynniki opłaszczające komórkę bakteryjną i ułatwiające fagocytozę. Taki proces nazywa się opsonizacją, a czynniki ułatwiające fagocytozę - opsoninami.
Najważniejszymi opsoninami są przeciwciała i składniki dopełniacza, dla których komórka żerna ma na swojej powierzchni odpowiednie receptory, a indukowana przez nie fagocytoza określana jest jako immunofagocytoza.
Receptory uczestniczące w fagocytozie
Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał
Funkcją receptorów dla fragmentu FcR może być nie tylko indukowanie fagocytozy, ale także aktywacja komórki np. do cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).
FcR uczestniczące w aktywacji mają w swej części wewnątrzkomórkowej aktywujące sekwencje ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motfis), które mogą występować w cytoplazmatycznym odcinku samego receptora lub w podjednostkach tworzących wraz z receptorem FcR kompleks przekazujący sygnały.
FcR nie przenoszące sygnałów dzielimy na takie, które nie wpływają na aktywację i takie, które hamują aktywację. Te ostatnie mają w części wewnątrzkomórkowej hamujące sekwencje ITIM.
Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał klasy IgG
Przeciwciała klasy IgG są najefektywniejszymi opsoninami. Istnieją trzy zasadnicze typy tych receptorów: FcγRI, FcγRII i FcγRIII oraz kilka podtypów. Wszystkie trzy wiążą sekwencje stałe w obrębie łańcucha ciężkiego γ przeciwciał. FcγRI ma największe powinowactwo do IgG i jako jedyny wiąże wolne przeciwciała, wystpuje on wyłącznie na monocytach i makrofagach, a na neutrofilach pojawia się dopiero w wyniku aktywacji.
Przeciwciała IgG powodują, że obce cząsteczki są po opłaszczeniu przeciwciałami związane przez komórki żerne i ulegają fagocytozie. W tym wypadku kom. Żerne nie rozpoznają samych cząsteczek lecz fragmenty Fc przeciwciał połączonych z nimi.
FcγR biorą udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, prezentacji antygenów oraz indukują wydzielanie z neutrofilów, monocytów i płytek krwi mediatorów reakcji zapalnej. Nadają one komórkom zdolność do cytotoksyczności ADCC. Silnym stymulatorem ekspresji FcγR jest IFN-γ.
FcγR mogą jednak także stać się, na szczęście w rzadkich sytuacjach, wrotami zakażenia makrofagów: niektóre opłaszczone przeciwciałami wirusy np. HIV mogą wnikać do makrofagów własnie tą drogą.
Negatywna rola FcγR może się również ujawnić w chorobach autoimmunizacyjnych.
Inne receptory dla fragmentu Fc przeciwciał
FcεRI - receptor o dużym powinowactwie do Fc IgE, występuje na kom. Tucznych, bazofilach, kom. Langerhansa i eozynofilach. Gdy ulokowane na powierzchni tych kom. IgE połączą się z antygenem, FcεRI indukuje uwolnienie z kom. Tucznych i bazofilów mediatorów reakcji alergicznej zwanej anafilaksją. Na eozynofilach, nadaje zdolność do zabijania niektórych pasożytów np. przywr Schistosoma.
FcεRII - występuje na limfocytach T i B, eozynofilach, monocytach, makrofagach, kom. dendrytycznych i płytkach krwi. Nie należy on do nadrodziny cząsteczek immunoglobulinopodobnych i odznacza się tzw.”odwróconą orientacjią” - ma odc C-końcowy na zewnątrz komórki a N-końcowy w cytoplazmie. Wiąże się on również z receptorem CR2 dla dopełniacza. Bierze on udział w regulacji odpowiedzi humoralnej w zakresie przeciwciał IgE i aktywuje limfocyty B.
εBP, Mac-2 - białko wytwarzane przez makrofagi wiążące IgE.Występuje w formie rozpuszczonej, a także na makrofagach, limfocytach, kom. Langerhansa, kom. dendrytycznych, tucznych, bazofilach i kom. Śródbłonka. Ma właściwości lektynowe, może ułatwiać aktywację kom. tucznych
pIgR - receptor dla polimerycznych form immunoglobulin obecny na podstawnej i bocznej powierzchni komórek nabłonka jelitowego, który przenosi wydzielnicze IgA w drodze transcytozy do światła jelita.
Receptory dla fragmentu Fc wszystkich klas przeciwciał występują na dojrzałych limfocytach B, na limfocytach T pojawiają się dopiero po aktywacji.
RECEPTORY DLA SKŁADNIKÓW DOPEŁNIACZA…….
Inne receptory i czynniki ułatwiające fagocytozę
Białko C-reaktywne, wiąże wielocukry na bakteriach gramdodatnich
Białko wiążące LPS w ścianie bakterii gramujemnych
Kolektyny, np. białko wiążące mannozę
Białko C-reaktywne i białko wiążące LPS należą do białek ostrej fazy. Ich wzmożone wytwarzanie tych białek obserwuje się podczas uszkodzenia tkanek, zakażenia, reakcji zapalnei, a także w chorobie nowotworowej.
Kolektyny - grupa białek zdolnych do wiązania oligosacharydów na powierzchni róznych mikroorganizmów. Najlepiej poznaną kolektyną jest białko wiążące mannozę, które po opłaszczeniu na obcej komórce rozpoznawane jest przez receptor na makrofagach i indukuje fagocytozę oraz pobudza komórki żerne do zabicia mikroorganizmów. Białko wiążące mannozę jest przykładem udziału lektyn w fagocytozie określanej jako lektynofagocytoza.
Faogsomy wraz z pochłoniętymi drobnoustrojami ulegają fuzji z odpowiednimi ziarnami leukocytów. Dochodzi wówczas do degranulacji wewnątrzkomórkowej. Drobnoustroje zabijane są wtedy w wyniku działania mechanizmów tlenowych bądź pozatlenowych
Mechanizmy tlenowe
Fagocytoza drobnoustrojów wywłuje w komórkach żernych w ciągu kilku sekund pobudzenie procesów oddechowych i powstanie toksycznych związków tlenowych oraz utlenowanych halogenków.
Większość reaktywnych związków tlenowych działa w fagolizosomie. Do najefektywniejszych należą rodnik hydroksylowy i tlen singletowy.
Mechanizmy pozatlenowe
Zaledwie w kilka sekund po sfagocytowaniu ziarna fagocytów zlewają się z fagosomem zawierającym pochłonięte miktoorganizmy. Dzięki niewielkiej objętości fagosomu, stężenie białek uwolnionych z ziaren może być bardzo duże, nieosiągalne dla przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Mechanizmy te umożliwiają komórkom żernym zabicie mikroorganizmów, których fagocytoza nie stymuluje syntezy reaktywnych związków tlenowych.Bardzo ważną cechą substancji bakteriobójczych jest ich współdziałanie.
Czynniki uczestniczące w mechanizmach pozatlenowych
-Czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność (BPI) - białko kationowe, bogate w lizynę, wystpuj w ziarnach azurofilnych neutrofilów.Działa na wiele bakterii gramujemnych (E. coli). Nie działa na bakterie gramdodatnie i grzyby. Aktywuje bakteryjne enzymy rozkładające fosfolipidy i peptydoglikany oraz neutralizuje i hamuje aktywność endotoksyny.
-Katepsyna G - glikoproteina występująca w ziarnach azurofilnych neutrofilów i w mniejszych ilościach w monocytach i kom. tucznych. Zabija bakterie gramdodatnie i niektóre gramujemne oraz grzyby. Uwrażliwia również niektóre bakterie na lizozym i działa synergistycznie z elastazą na E. coli.
-Defensyny - należą do dużej grupy peptydowych antybiotyków. Dzieli się je na dwie grupy alfa i beta w zależności od drobnych różnic w budowie. Defensyny neutrofilów stanowią 30% białek ziaren azurofilnych. Są zdolne do zabicia wielu rodzajów bakterii, a także wirusów mających otoczki. Mogą byś toksyczne wobec ludzkich kom. nowotworowych, a także wobec komórek prawidłowych. Mechanizm działania polega na uszkadzaniu i wytwarzaniu kanałów w błonie komórkowej zabijanych organizmów.
-Kateliny - peptydy kationowe o działaniu podobnym do defensyn. U człowieka zidentyfikowano do tej pory tylko katelinę hCAP18, z której uwalniany jest aktywny peptyd LL-37 wykazujący właściwości bakteriobójcze.
-Lizozym - białko kationowe o działaniu litycznym w stosunku do bakterii. Obecny jest w ziarnach azurofilnych i zairnach swoistych neutrofilów, a także w ziarnach monocytów i makrofagów. Występuje również w osoczu krwi, łzach, ślinie i wydzielinach śluzowo-surowiczych dróg oddechowych. Jest enzymem przecinającym wiązanie β-1,4-glikozydowe stabilizujące strukturę ściany komórkowej bakterii gramujemnych. Lizozym może również sprawować funkcje bakteriobójcze na drodze mechanizmów nieenzymatycznych
Zakończenie odpowiedzi nieswoistej
-Odpowiedź nieswoista nie może trwać w nieskończoność. Wydaje się ze z jednej strony kończy się ona z powodu braku sygnałów pobudzających , z drugiej - poznano wiele aktywnych mechanizmów uczestniczących w negatywnej kontroli procesów zapalnych:
Hamowanie działania cytokin
Endocytoza lub złuszczanie cząsteczek adhezyjnych przez nadmiernie pobudzone komórki śródbłonka
Ograniczony czas życia neutrofilów w tkankach