Polifenole roślinne w terapii schorzeń układu krążenia
Badania epidemiologiczne, prowadzone w ostatnich latach w wielu ośrodkach naukowych wskazują, że dieta bogata w związki polifenolowe może być ściśle związana ze zmniejszoną zapadalnością na choroby serca i układu krążenia. Wiąże się to głównie ze zmniejszeniem ryzyka choroby wieńcowej i zawału serca.
W diecie tej ważne miejsce zajmują owoce, warzywa, a także soki, wina, zielona herbata, a nawet produkty czekoladopochodne.
Stanowią one bogate źródło polifenoli, do których należą flawony, flawonole, flawanony, flawanonole, katechiny, oligomeryczne proantocyjanidyny - prekursory garbników skondensowanych - antocyjanozydy oraz związki o charakterze fenolokwasów.
Polifenole to klasa związków posiadających w cząsteczce jeden lub wiele pierścieni aromatycznych, zawierających od jednej do kilkudziesięciu grup hydroksylowych ("fenolowych") o charakterze kwasowym.
Liczbę polifenoli pochodzenia naturalnego oceniana się na około osiem tysięcy związków.
Występują one często w roślinach w postaci związanej z cukrami i kwasami organicznymi. Z wielorakością struktur związana jest aktywność biologiczna i właściwości lecznicze. Do ważniejszych kierunków działania zalicza się działanie protekcyjne w chorobach serca, naczyń oraz nadciśnienia, a także nie mniej ważna aktywność antyoksydacyjna, antybiotyczna, przeciwzapalna i przeciwnowotworowa.
Wieloletnie badania wykazały ścisłą zależność między dietą bogatą w polifenole a zmniejszeniem ryzyka występowania nie tylko chorób naczyniowych, lecz i nowotworów.
Wielokrotnie też w piśmiennictwie naukowym wskazywano na
"francuski paradoks"
- polegający na tym, że mieszkańcy południowych rejonów Francji, pomimo diety bogatej w tłuszcze, rzadko zapadają na choroby naczyń wieńcowych i serca. Przyczyną tego jest regularne spożywanie czerwonego wina, bogatego w związki polifenolowe o różnej budowie - począwszy od resweratrolu i jego pochodnych, na oligomerach proantocyjanidynowych kończąc. Związki te, dzięki złożonym mechanizmom biochemicznym, wymiatają i neutralizują wolne rodniki, wpływają na regenerację innych roślinnych antyoksydantów (np. witaminy E), a także chelatują jony żelaza i miedzi, pośredniczące w procesach oksydacyjnych.
Ważna rola polifenoli roślinnych, szczególnie oligomerycznych form proantocyjanidyn, wiązana jest także z procesem uszczelniana kapilarnych naczyń krwionośnych. Tu jednym z mechanizmów jest stabilizacja witaminy C - odpowiedzialnej za utrzymanie spoistości ścian naczyń krwionośnych poprzez hamowanie aktywności hialuronidazy, uruchamiającej swoją aktywność w stanach alergicznych, infekcjach bakteryjnych i wirusowych, a także w stanach chorobowych związanych z niedoborem witaminy C.
Ostatnie badania eksperymentalne dowodzą, że dieta bogata w polifenole chroni LDL- cholesterol przed procesami oksydacyjnymi, obniża ciśnienie krwi i zmniejsza agregację płytek krwi.
Brak jest jednak wystarczająco udokumentowanych badań aktywności polifenoli roślinnych, przeprowadzonych na czystych związkach. Wiąże się to z trudnością izolacji tych związków oraz podatnością na procesy utleniania i polimeryzacji.
Polifenole roślinne, jako związki bogate w grupy fenolowe, niezależnie od różnych mechanizmów biochemicznych, charakteryzują się wysokim powinowactwem do różnych struktur białkowych, wiążąc się mostkami wodorowymi z białkowymi grupami sulfhydrylowymi i amidowymi naczyń, tworząc sieć wiązań krzyżowych, których stopień zagęszczenia jest ściśle związany z zawartością związków polifenolowych w organizmie. Ten fizykochemiczy mechanizm spajania rozluźnionych i przepuszczających struktur kolagenowych, uszczelnia kapilary w sposób mechaniczny. Aby ten mechanizm mógł wystąpić,
należy dostarczać w diecie bogatej w produkty owocowe i warzywne różnego rodzaju polifenole i utrzymać ich stały poziom we krwi i narządach.
Jednakże problem nie kończy się na diecie. Istotnym zagadnieniem jest wchłanialność tych związków z przewodu pokarmowego, czyli ich
biodostępność
Występujące w przyrodzie polifenole różnią się zasadniczo wieloma właściwościami fizykochemicznymi, z czym bezpośrednio wiążą się zagadnienia dostępności i farmakokinetyki tych związków. Uważa się, że dawka dzienna polifenoli (flawonoidów) powinna wynosić 0.1-1.0 g, jednakże - jak wynika z badań - dawka dobowa flawonoidów waha się dosyć znacznie w różnych krajach, np. w Holandii wynosi przeciętnie 23 mg, w Finlandii ok. 2.6 mg, a w Japonii aż 68.2 mg.
Flawonole
Absorbcja związków polifenolowych z przewodu pokarmowego jest uzależniona od ich budowy i hydrofilności. Większość polifenoli jest prawdopodobnie zbyt hydrofilna dla penetracji ściany jelit na drodze biernej dyfuzji. Aglikony są absorbowne w jelicie cienkim, jednakże większość polifenoli występujących w postaci glikozydów, estrów lub oligomerów nie może być absorbowana w takiej postaci. Poprawę wchłanialności i efektywności działania (np. rutyny) uzyskuje się na drodze upochodnienia do hydroksyetylorutozydu o lepszej biodostępności (prep. Troxerutin). Słaba wchłanialność rutozydu jest powodem, dla którego - aby uzyskać oczekiwany efekt - należy rozpoczynając terapię zażyć 4-6 tabletek Rutinoscorbinu. W przewodzie pokarmowym związki te są hydrolizowane przez endogenne enzymy lub florę bakteryjną i wchłaniane w jelicie cienkim lub grubym. Znaczna część polifenoli, szczególnie o strukturze oligomerycznej, ulega wydaleniu, niewielka część podlega degradacji do odpowiednich fenolokwasów i wchłaniane są w jelicie grubym.
Rutozyd
- (rutyna) - 3-O- ramnoglukozyd kwercetyny - jest glikozydem bardzo często spotykanym w różnych gatunkach roślin (Ruta graveolens, Sophora japonica, Viola tricolor, Fagopyrum esculentum i in.). Jest substancją krystaliczną o masie molowej 664.59 daltonów, krystalizuje ze środowiska alkoholowodnego jako związek trójwodny (C27H30O16 x 3H2O). W wodzie i alkoholach rozpuszcza się dosyć trudno, dobrze rozpuszcza się w roztworach alkaliów, DMSO i pirydynie. Rutozyd jest substancją stabilną w warunkach normalnych, higroskopijną i wrażliwą na światło. Aglikonem wielu glikozydów flawonolowych (rutozyd, hiperozyd, kwercytryna, awikularyna, spireozyd i in.) jest
kwercetyna
- otrzymana z surowca roślinnego w postaci krystalicznej, jest praktycznie nierozpuszczalna w wodzie, posiada charakter lipofilny i dobrą wchłanialność z przewodu pokarmowego. Dobrze rozpuszcza się w alkaliach, DMSO i pirydynie. Stała dysocjacji (pKa) dla grupy -OH w pozycji C-3 wynosi 5, dla innych grup -OH przy pierścieniach A i B wynosi 10. W wodnym środowisku alkalicznym pH=7.4 rozpuszcza się od 10 - 50 µM kwercetyny. W postaci rozpuszczonej znajduje się w czerwonym winie, zielonej herbacie i sokach otrzymywanych z różnych produktów roślinnych. Podczas maceracji surowca mieszaninami alkoholowodnymi przechodzi łatwo do nalewek. Jest substancją krystaliczną o zabarwieniu żółtym, topi się w temperaturze 3140C, wyizolowana z roślin krystalizuje jako związek dwuwodny (C15H10O7 x 2H2O) o masie molowej 338.26 daltonów. Jest to substancja stabilna w warunkach normalnej temperatury i ciśnienia, jednak przy przechowywaniu łatwo się utlenia, szczególnie w kontakcie z wilgocią, środowiskiem alkalicznym i światłem. Może stwarzać zagrożenie dla zdrowia; w kontakcie ze skórą i przy przedostaniu się do oskrzeli w formie pyłu z wdychanym powietrzem.
Kwercetyna - najbardziej rozpowszechniony flawonoid w świecie roślinnym - jest głównym związkiem dostarczanym do organizmu z dietą owocowowarzywną.
W przewodzie pokarmowym glikozydy zawierające kwercetynę są hydrolizowane przez florę bakteryjną i częściowo lub całkowicie pozbawione cukrów ulegają glukuronidacji w komórkach ściany jelita. Wchłonięte do krwioobiegu wiążą się z albuminami i są transportowane w formie kompleksów do wątroby, gdzie ulegają dalszemu metabolizmowi przez koniugację z kwasem siarkowym lub eteryfikację grupami metylowymi. Proces ten ma na celu zmniejszenie toksyczności flawonoidów, poprawę rozpuszczalności oraz przyspieszenie ich eliminacji z ustroju.
Ponieważ okres półtrwania skoniugowanej kwercetyny jest raczej długi i wynosi 23-28 godzin, może dochodzić do akumulacji tego związku w organizmie. Przy regularnym dostarczaniu kwercetyny i innych polifenoli z pokarmem i napojami osiąga się stały poziom tych związków w krwioobiegu i tkankach. Przykładem takiej prozdrowotnej równowagi jest niska zapadalność na choroby serca i naczyń, w kontekście znacznej ilości wypijanego wina przez mieszkańców rejonu Morza Śródziemnego.
W piśmiennictwie spotyka się wiele kontrowersyjnych doniesień na temat toksyczności i mutagenności kwercetyny. Związek ten podawany jako suplement diety, w normalnych dawkach nie wywołuje efektów ubocznych; jak większość flawonoidów zmniejsza krzepliwość krwi i wpływa rozszerzająco na naczynia krwionośne. Zwiększone spożycie preparatów czy surowców zawierających kwercetynę jest niewskazane, szczególnie przez osoby ze skłonnością do hipotensji i przy niskiej krzepliwości krwi.
Flawanony i flawony
Hesperydyna (7-O-rutynozyd hesperetyny jest flawanonem izolowanym z materiału roślinnego w postaci jasnożółtych kryształów, topi się w temperaturze 258-262oC, masa molekularna dla wzoru sumarycznego C18H34O15 wynosi 610.57 daltonów. Glikozyd ten dobrze rozpuszcza się w rozcieńczonych alkaliach, pirydynie, DMSO, wodzie rozpuszcza się w proporcji 1:50, słabo w metanolu, gorącym kwasie octowym, nie rozpuszcza się w acetonie, benzenie i chloroformie. Jest substancją bez smaku i zapachu, w roślinach występuje w komórkach w postaci sferokryształów z innymi flawonidami, co utrudnia jej izolację w czystej postaci. Innym naturalnym bioflawonoidem o wysokiej aktywności farmakologicznej i dużym znaczeniu w terapii schorzeń układu krążenia jest
diosmina
- 7-O-ramnoglukozyd diosmetyny (prep. Diosmin, Diosmil, Diovenor, Ven-Detrex i in.). Pierwotnie izolowana była z owoców rodaju Citrus (C. sinensis, C. limonia), obecnie otrzymywana jest metodami chemicznymi z hesperydyny. Z ramnoglukozydu hesperetyny, w wyniku dehydrogenacji aglikonu w położeniu C-2 i C-3, powstaje glikozyd flawonowy - ramnoglukozyd diosmetyny. Oba te związki jako 7-O-diglikozydy znajdują się w różnych proporcjach (ok. 90% diosminy) w złożonych preparatach handlowych (Daflon, Detralex). Diosmina posiada masę molekularną o 2 daltony mniejszą, charakteryzuje się rozpuszczalnością zbliżoną do hesperydyny. Oba związki występujące w preparatach handlowych, w związku ze słabą rozpuszczalnością, wchłaniają się z przewodu pokarmowego w niewielkim stopniu, dlatego substancję poddano procesowi mikronizacji otrzymując z cząsteczek o wielkości 20 µm cząstki mniejsze niż 2 µm. Dzięki temu procesowi znakomicie wzrasta biodostępność tych preparatów, a tym samym efektywność i skuteczność ich działania. Wymienione preparaty stosowane są w przewlekłej niewydolności krążenia żylnego, m. in. w stanach pozakrzepowych, z obrzękami i nocnymi kurczami kończyn dolnych, w żylakach, guzach krwawniczych. Poprawiają przepływ krwi u ludzi z podniesionym poziomem glukozy, redukując niektóre komplikacje związane z podwyższonym poziomem cukru we krwi. Współdziałają z witaminą C, zmniejszając przepuszczalność naczyń i zwiększając ich elastyczność, zmniejszają obrzęki, poprawiają krążenie w kończynach dolnych. Dłuższe stosowanie preparatów zwiększa efekt terapeutyczny. Preparaty zawierające diosminę i hesperydynę określane są jako modelowe leki o charakterze flebotropowym w leczeniu chronicznej niewydolności naczyń.
Izoflawony
W ostatnich latach prowadzono intensywne badania izoflawonów (fitoestrogeny) występujących u soi jako substancji o wybitnym działaniu wazoprotekcyjnym w schorzeniach serca i naczyń. Głównymi izoflawonami protein sojowych są
genistyna i daidzyna
o budowie zbliżonej do 17β-estradiolu, z uwagi na strukturę cząsteczki i odległości terminalnych grup hydroksylowych zbliżone do estradiolu. Związki te słabo rozpuszczają się w wodzie, dobrze w metanolu, a bardzo dobrze w DMSO. W przewodzie pokarmowym ulegają metabolizmowi do wolnych aglikonów, wchłonięte ulegają dalszym przekształceniom w wątrobie do bardziej aktywnych biologicznie związków (ekwol). Przeprowadzono badania na grupie niehumanoidalnych naczelnych, które podzielono na trzy grupy: grupę z dietą sojową zawierającą białko pozbawione izoflawonów, grupę żywioną białkiem zawiera- jącym izoflawony oraz grupę kontrolną odżywianą kazeiną. W poszczególnych grupach w okresie 14-dniowym oznaczano poziom lipidów, lipoproteidów i stopień arteriosklerozy. W grupie nie suplementowanej izoflawonami stwierdzono wysokie stężenie HDL-cholesterolu, w grupie spożywającej białko nie zawierające izoflawonów poziom HDL-u był średni, a najniższe stężenie oznaczono w grupie kontrolnej - kazeinowej. Najwyższą arteriosklerozę naczyń wieńcowych zaobserwowano w grupie kazeinowej, średnią w grupie z dietą bez izoflawonów a najniższą w grupie z dietą białkową zawierającą izoflawony.
Przytoczone powyżej badania i inne doniesienia wskazują na pozytywny wpływ produktów sojowych zawierających izoflawony w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego i arteriosklerozy.
Trudno zdecydowanie określić, jakie ilości protein sojowych i izoflawonów powinny być spożywane, aby uzyskać najkorzystniejszy efekt przy minimalnym ryzyku. Brak jest także danych, które izoflawony (genistyna, daidzyna czy glicytyna) i w jakich proporcjach powinny być podawane. Z badań własnych wynika, że np. mleko sojowe nie zawiera izoflawonów, zachodzi więc pytanie, czy w innych produktach otrzymywanych z soi substancje te są obecne i w jakich ilościach, a więc czy produkty sojowe traktować tylko jako pożywienie, czy też można uznać je (jeżeli zawierają izoflawony) za suplementację o ważnych właściwościach kardio- i naczynioprotektywnych?
Flawan-3-ole i proantocyjanidyny
Polifenole występujące w zielonej herbacie, w mniejszym stopniu w czarnej, należą do kolejnej grupy flawonoidów określanych jako
katechiny
Zawartość katechin w liściu herbaty osiąga wartość 60-80% sumy polifenoli, z ważniejszych wymienić można D + L- katechinę (0.4%), L - epikatechinę (1.30%), D + L - galokatechinę (2.00%), L - epigalo- katechinę (12%), L - galusan epikatechiny (18.1%) i L - galusan epigalokatechiny (58.10%). 
Produkt zawierający sumę polifenoli jest jasnożółtym lub jasnozielonym proszkiem, rozpuszczalnym w wodzie i alkoholu. Jest to produkt stabilny w pH 4-8, łatwo utlenia się w środowisku silnych alkaliów, a także w obecności wilgoci, światła, metali i wysokiej temperatury. Uważany jest za nietoksyczny, należy go przechowywać w cieniu, suchym miejscu z dobrą wentylacją. W tych warunkach może być przechowywany przez 2 lata. Katechiny występujące w herbacie a także polifenole z kory sosny i resweratrole obecne w czerwonym winie, są potencjalnymi antyoksydantami i wazodilatatorami. Są one typowymi suplementami diety o właściwościach cytoprotektywnych, chroniącymi komórki przed uszkodzeniami wywoływanymi przez wolne rodniki, zmniejszając ryzyko powstawania chorób serca.
Aktywność tych związków zależy od ich biodostępności, a ta wiąże się ściśle z budową chemiczną. Po podaniu odkofeinowanej zielonej herbaty szczurom, we krwi zwierząt stwierdzono 14% epigalokatechiny i 31% epikatechiny, lecz tylko poniżej 1% galusanu epigalokatechiny. Katechiny w przewodzie pokarmowym i wątrobie ulegają O-metylacji, glukuronidacji i sulfatacji. Enzymy flory bakteryjnej przewodu pokarmowego powodują rozerwanie pierścienia C oraz degradację całego układu do di- i trihydroksylo--walerylolaktonu. Produkty te wchłaniane są ze światła jelita grubego, pozostałe nie zmienione związki katechinowe wydalone są z kałem.
Badania epidemiologiczne, prowadzone głównie w Japonii i Chinach, sugerują, że regularne picie herbaty, szczególnie zielonej, chroni organizm przed nowotworami i rozwojem choroby wieńcowej serca.
Do listy surowców bogatych w polifenole i cennych dla zdrowia dopisać można ciemną czekoladę, czarne jagody i... czerwone wino otrzymywane z "czarnych winogron", zawierające znaczne ilości związków polifenolowych. Młode czerwone wino zawiera do 4g/L-1 fenoli, głównie pochodnych: flawan-3-olu (katechina, epikatechina), oligomerycznych proantocyjanidyn i barwników antocyjanowych. Proantocyjanidyny występują także w liściach i kwiatach głogu, w kwiatach kasztanowca. Surowce te stosowane są powszechnie w Europie w terapii nadciśnienia, aterosklerozie, i chorobie wieńcowej serca.
Antocyjanidyny
Liczna grupa owoców, charakteryzujących się żywymi czewonymi lub fioletowymi barwami, zawiera związki pochodne flawanu
- antocyjanozydy
Wśród surowców antocyjanowych o dużych walorach leczniczych i smakowych, na uwagę zasługują owoce porzeczki czarnej i czerwonej, aronii, borówki czernicy, bzu czarnego, żurawiny, czereśni, wiśni, truskawki, a z warzyw czerwona kapusta. Są to silne naturalne antyoksydanty - pod warunkiem, że będą charakteryzować się dobrą biodostępnością. 
Antocyjany są substancjami trwałymi w środowisku kwaśnym. W warunkach pH = 7-8 jako związki fenolowe tworzą przejściowo formy zabarwione na niebiesko, pod wpływem kwasu przyjmują ponownie zabarwienie czerwone lub fioletowe. Jeżeli pH roztworu osiągnie wartość 10-11, w strukturze cząsteczek zachodzą nieodwracalne zmiany, powstają brunatnooliwkowe produkty o charakterze fenolanów z przegrupowaniem wiązań podwójnych, a w dalszej kolejności z rozpadem heterocyklicznego pierścienia C. Zmiany te są nieodwracalne. Badaniem wchłanialności antocyjanozydów zajmowało się kilka ośrodków naukowych, jednak otrzymane wyniki badań nie są zgodne. Po spożyciu większej ilości żurawiny błotnej stwierdzono podwyższenie statusu antyoksydacyjnego, który osiągnął maksimum po 60-120 min, jednak brak jest danych, jakie związki były odpowiedzialne za ten efekt. Podobne rezultaty osiągnięto po spożyciu jagód borówki czernicy. Przypuszcza się, że antocyjanozydy w przewodzie pokarmowym ulegają degradacji a związkami aktywnymi biologicznie mogą być artefakty, np.fenolokwasy, powstałe w wyniku degradacji związków wyjściowych. Owoc czarnej jagody stosowany jest od dawna jako lek poprawiający ostrość widzenia szczególnie po zmroku, uważa się, że surowiec ten poprawia mikrokrążenie oczne, zmniejsza przepuszczalność naczyń, obniża ciśnienie śródoczne. Brak jest w piśmiennictwie sprawdzonych i wiarygodnych danych, czy i w jakim stopniu antocyjany wchłaniają się z przewodu pokarmowego i czy przypisywane im niektóre właściwości nie należałoby odnieść do innej grupy związków.
Dr hab. Zbigniew Janeczko, profesor UJ
Dr hab.
Zbigniew Janeczko
jest profesorem w Katedrze Farmakognozji Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Studiował na Wydziale Farmaceutycznym Akademii Medycznej im. M. Kopernika w Krakowie (kierunek apteczny). W 1977 r. uzyskał stopień doktora nauk farmaceutycznych, był adiunktem w Katedrze Farmakognozji. Habilitował się w roku 1994. Od 2002 r. jest profesorem UJ i kierownikiem Katedry Farmakognozji.
Piśmiennictwo
Aherne S. A., O'Brien N. M., 2002, Dietary flavonols: chemistry, food content, and metabolism, Nutrition 18, 1, 75-81; Beecher G. R., 2003, Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurence and intake, Journal Nauka of Nutrition 133, 10, 3248-3254; Benavente-Garcia O., Castillo J., Marin F. R., Ortuno A., Del Rio J. A., 1997, Uses and propreties of citrus flavonoids, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 45, 12, 4505-4515; Formica J. V., Regelson W., 1995, Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids, Food and Chemical Toxicology 33,12, 1061-1080; Garg A., Garg S., Zaneveld L. J. D., Singla A. K., 2001, Chemistry and pharmacology of the citrus bioflavonoid hesperidin, Phytotherapy Research, 15, 655-669; Havsteen B. H., 2002, The biochemistry and medical significance of the flavonoids, Pharmacology and Therapeutics 96, 67-202; Heim K. E., Tagliaferro A. R., Bobilya D. J., 2002, Flavonoid antioxidants: chemistry and structure-activity relationships, Journal of Nutritional Biochemistry 13, 572-584; Hollman P. C. H., Katan M. B., 1997, Absorption, metabolism and health effects of dietary flavonoids in man, Biomedicine and Pharmacotherapy 51, 305-310; Justessen U., Arrigoni E., Larsen B. R., Amado R., 2000, Lebensm.-Wiss. U.-Technol. 33, 424-430; Manach C., Scalbert A., Morand C., Remesy C., Jimenez L., 2004, Polyphenols: food sources and bioavailability, American Journal of Clinical Nutrition 79, 727-747; Nijveldt R.J., Nood E., Hoorn D. E. C., Boelens P. G., Norren K., Leeuwen P. A. M., 2001, Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications, American Journal of Clinical Nutrition 74, 418-425; Peterson J., Dwyer J., 2000, An informatics aproach to flavonoid database development, Journal of Food Composition and Analysis 13, 441-454; Pietta P. G., 2000, Flavonoids as antioxidants, Journal of Natural Product 63, 1035-1042; Prior R. L., 2003, Fruits and vegetables in the prevention of cellular oxidative damage, American Journal of Clinical Nutrition 78, 570-578; Raederstorff D. G., Schlachter M. F., Elste V., Weber P., 2003, Efect on Lipid absorbtion and plasma lipid levels in rats, Journal of Nutritional Biochemistry 14(6), 326-332; Rechner A. R., Kuhnle G., Bremner P., Hubbard G. P., Moore K. P., Rice-Evans C. A., 2002, The metabolic fate of dietary polyphenols in humans, Free Radical Biology & Medicine 33, 2, 220-235; Rechner A. R., Smith M. A., Kuhnle G., Gibson G. R., Debnam E. S., Srai S. K. S., Moore K; P., Rice-Evans C. A., 2004, Colonic metabolism of dietary polyphenols: influence of structure on microbial fermentation products, Free Radical Biology & Medicine 36, 2, 212-225; Rice-Evans C. A., Miller N. J., Paganga G., 1996, Structure-antioxidant activity relationship of flavonoids and phenolic acids, Free Radical Biology & Medicine 20, 933-956; Rice-Evans C. A., Miller N. J., Paganga G., 1997, Antioxidant properties of phenolic compounds, Trends in plant science 2, 4, 152-159; Scalbert A., Williamsom G., 2000, Dietary intake and bioavailability of polyphenols. Journal of Nutrition 130, 2073-2085; Schouw Y. T., Kleijn M, J., Peeters P. H., Groobbee D. E., 2000, Phyto-oestrogens and cardiovascular disease risk, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis, 10 (3), 154-167; Stahl W., Berg H., Arthur J. and cow., 2002, Bioavailability and metabolism, Molecular Aspects of Medicine, 23, 39-100; Steer T. E.,JohnsonI. T., Gee J. M., Gibson G. R., 2003, Metabolism of the soybean isoflavone glycoside genistin in vitro by human gut bacteria and the efect of prebiotics, British Journal of Nutrition 90, 3, 635-643; Terrao J., 1999, Dietary flavonoids as antioxidants in vivo: Conjugated metabolites of (-)-epicatechin and quercetin participate in antioxidative defence in blood plasma, The Journal of Medical Investigation, http://medical.med.tokushima-u.ac.jp/jmivol46/text/v46-n3-4pl159.html;
Walle T., 2004, Absorption and metabolism of flavonoids, Free Radical Biology & Medicine 36, 7, 829-837.
|
