CUKRZYCA

Celem stosowania leków doustnych jest obniżenie podwyższonych wartości glikemii do wartości zalecanych. Stosowane są następujące grupy leków:

1. Pochodne biguanidów (Biguanidy).

2. Pochodne sulfonylomocznika (PSM).

3. Pochodne kwasu benzoesowego, meglitinidy (Glinidy).

4. Inhibitory α-glukozydazy (IαG).

5. Pochodne tiazolidynedionu (Glitazony).

6. leki inkretynowe

Wszystkie grupy leków obniżają poziom glikemii wykorzystując różne mechanizmy działania. Główne mechanizmy to:

• zmniejszanie insulinooporności (Biguanidy, Glitazony),

• zwiększanie sekrecji insuliny (PSM, Glinidy),

• zmniejszenie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego (IαG).

Punkty uchwytu doustnych leków przeciwcukrzycowych

Wybór pierwszego leku do monoterapii zależy od patomechanizmu cukrzycy u danego chorego, poziomów glikemii, obecności objawów cukrzycy i ewentualnych przeciwwskazań do stosowania danej grupy leków.

• Jeżeli przeważa insulinooporność, co szczególnie wiąże się z otyłością brzuszną (BMI ≥30 kg/m2) oraz, gdy objawy kliniczne cukrzycy są niewielkie lub wcale nie występują, należy wybrać Biguanidy lub IαG, rzadziej Glitazony.

• Jeżeli przeważa niedobór insuliny, szczególnie u chorych z prawidłową masą ciała lub nadwagą (BMI 25-29), terapię zaczynamy od PSM, rzadziej od Glinidów.

Przy włączaniu Biguanidów lub IαG należy zacząć od najmniejszej dawki (aby nie wywołać silnych objawów ze strony przewodu pokarmowego) i stopniowo zwiększać dawki do skutecznej dobrze tolerowanej. Przy PSM pełny efekt hipoglikemiczny może być osiągnięty po około 2 tygodniach. Nie należy szybko zwiększać dawki leku, ze względu na ryzyko hipoglikemii.

Pochodne biguanidów (Biguanidy)=metformina

1. Mechanizm działania:

• Nasilenie glikolizy beztlenowej, ↓ się biosynteza ATP

• ↓ produkcji glukozy w wątrobie,

• ↑ wychwytu glukozy przez tkanki, głównie mięśnie (poprawa insulinowrażliwości),

• ↓ wchłaniania jelitowego glukozy,

• ↓ uczucia głodu, spadek wagi ciała,

• korzystny wpływ na lipidy poprzez nasilenie lipolizy i hamowanie lipogenezy, co powoduje ↓ stężenia TG, VLDL, LDL-cholesterolu i ↑ HDL-cholesterolu,

• korzystny efekt przeciwkrzepliwy.

Wskazania:

• cukrzyca typu 2, szczególnie u osób otyłych do monoterapii,

• cukrzyca typu 2 do terapii skojarzonej z PSM, TZD, insuliną.

• Farmakokinetyka

• Stosowana doustnie, częściowo wchłania się z pp, przed posiłkiem

• Nie wiąże się białkami krwi

• T_0,5=3h

• Wydalana z moczem

• Przeciwwskazania:

• cukrzyca t.1,

• ciąża, okres karmienia,

• niewydolność nerek, wątroby, krążenia,

• starszy wiek*,

• anemie, kwasice, alkoholizm,

• powikłania: retinopatia, neuropatia, nefropatia,

• okresy ciężkich stresów, ostrych chorób, operacje, zatrucia,

• okresowym przeciwwskazaniem jest badanie RTG z kontrastem**.

*(granica wieku nie jest jednoznaczna, stale przesuwana, w zasadzie zależy od wydolności narządów)
**(metforminę odstawiamy na 48 godz. przed zabiegiem i wracamy do stosowania po 48 godzinach, w sytuacjach wyjątkowych minimum 24 godz.)

Działania niepożądane

• nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego - bóle brzucha, biegunki, nudności, uczucie pełności, metaliczny smak w ustach,

• niedobór kwasu foliowego i witaminy B₁₂ przy długotrwałym stosowaniu,

• ryzyko kwasicy mleczanowej (szczególnie przy nadużywaniu alkoholu, w niedokrwistościach, niewydolności oddechowej i układu krążenia).

Pochodne sulfonylomocznika (PSM)


Najczęściej stosowana grupa leków, daje duże możliwości wyboru preparatów ze względu na różny czas działania, różne drogi eliminacji, efekty pozatrzustkowe.

1. Mechanizm działania:

• główny mechanizm to wzrost produkcji i uwalniania insuliny z komórek β trzustki poprzez wpływ na receptor błonowy; leki tej grupy zwiększają wrażliwość komórki β na bodziec glikemiczny: blokada receptora SUR-1 na powierzchni kom.β w pobliżu kanału K⁺→otwarcie kanałów Ca²⁺ zależnych od napięcia → napływ jonów Ca²⁺→ Jony Ca²⁺ aktywują kalmodulinę → przesunięcie zairnistości z insuliną/proinsuliną do błony komórkowej →wyrzut insuliny

• Receptory dla SM, połączone czynnościowo i strukturalnie z kanałem potasowym KATP, znajdują się nie tylko w komórkach β trzustki (receptor SUR1) i niektórych neuronach, ale także w innych tkankach, w tym w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych i mięśniach gładkich naczyń (receptor SUR2A i SUR2B).

• Receptor SUR2A w mięśniu sercowym spełnia rolę „kardioprotekcyjną” w stanach niedokrwienia, natomiast blokada tego receptora pozbawia serce tej ochrony i powoduje zwiększenie uszkodzenia mięśnia sercowego wskutek niedotlenienia. Leki różnią się między sobą selektywnością do określonego typu receptora.

• Wykazano, że gliklazyd selektywnie blokuje receptor SUR1 w komórkach β, a nie działa na SUR2A w kardiomiocytach, ani SUR2B w miocytach gładkich naczyń, w związku z czym nie wykazuje niekorzystnego wpływu na hartowanie mięśnia sercowego i uważany jest za lek bezpieczny dla pacjenta.

• Glibenklamid łączy się w mięśniu sercowym z receptorem SUR2 i usuwa dobroczynny efekt hartowania serca za pomocą krótkotrwałych epizodów częściowego niedokrwienia, narażając w ten sposób serce na skutki niedotlenienia.

• Z kolei glimepiryd, pomimo nieselektywnści, prawdopodobnie nie ogranicza zjawiska hartowania serca niedokrwieniem

• Pochodne sulfonylomocznika II i III generacji posiadają również zróżnicowane działanie pozatrzustkowe.

• Wpływają na wątrobę (hamują glukoneogenezę i ↑ glikolizę, ↑ syntezę glikogenu)

• mięśnie szkieletowe (↓ insulinooporność, ↑ transport glukozy do mięśni)

• adipocyty (hamują lipolizę, ↑ syntezę adiponektyny - glimepidyd)

• płytki krwi (działanie przeciwagregacyjne - glimepiryd, gliklazyd).

• działanie plejotropowe (↓ odczynów zapalnych, ↓ stężenie TNF-α, hamowanie aktywacji kinaz białkowych z grupy C, adhezji leukocytów do komórek śródbłonka - glimepiryd, gliklazyd).

• Wskazania:

• cukrzyca typu 2 w monoterapii szczególnie u osób z prawidłową masą ciała i niewielką nadwagą, gdy leczenie niefarmakologiczne jest niewystarczające;

• cukrzyca typu 2 w terapii skojarzonej z pochodnymi biguanidów, TZD, insuliną

• Przeciwwskazania:

• cukrzyca typu 1,

• ciąża, okres karmienia,

• nadwrażliwość na lek ,

• ciężka niewydolność nerek*, wątroby,

• okresy ciężkich stresów, ostrych chorób towarzyszących, operacje, zatrucia,

*we wczesnej niewydolności nerek można stosować glikwidon eliminowany głownie przez żółć

Działania niepożądane:

• przyrost masy ciała,

• hipoglikemie,

• wtórna niewrażliwość - po kilku latach spada efekt hipoglikemiczny leków,

• interakcje z wieloma lekami, które nasilają lub osłabiają działanie,

• interakcja z alkoholem etylowym, który nasila działanie PSM i może wywołać hipoglikemię,

• skórne odczyny alergiczne (wysypki, świąd skóry, rumień guzowaty, fotodermatoza),

• zaburzenia hematologiczne, wątrobowe, zapalenie naczyń (rzadko występują).

Podział

I generacja obecnie rzadko stosowane: CHLORPROPAMID TOLBUTAMID - duże ryzyko hipoglikemii. Wiązanie się białkami krwi 40-70%

 

II generacja: GLIKLIAZYD GLIPIZYD GLIMAPIRYD GLIBENKLAMID(najgorzej wchłania się z pp) GLIKWIDON Wiązanie się białkami krwi 100%

III generacja: GLIMEPIRYD Wiązanie się białkami krwi 100%

*wszystkie dobrze wchłaniają się z pp, metabolizm i wydalanie - nerki

Pochodne kwasu benzoesowego, meglitinidy (Glinidy)


Leki podobne do PSM, ale działają szybko i krótko.

1. Mechanizm działania:

• zwiększają poposiłkowe wydzielanie insuliny (podanie leku wyzwala wyrzut insuliny). Wiążą się z rec. SUR-1 w inny sposób, lecz dalsze przemiany analogiczne jak w PSM. Większa wybiórczość do SUR-1.

• Wskazania:

• obniżają glikemię poposiłkową, mogą być stosowane w cukrzycy typu 2 we wczesnym etapie leczenia oraz w terapii skojarzonej, szczególnie gdy dominuje hiperglikemia poposiłkowa.

• farmakokinetyka

• dobrze wchłaniają się z pp, przyjęcie leku po posiłku ↓ wchłanianie

• wiążą się z białkami

• metabolizowane przez CYP-450:

1. repaglinid 3A4, wydalany z żółcią i kałem

2. nateglinid częściowo 3A4 i 2C9 oraz wydalany w 80% przez nerki w postaci niezmienionej

• Przeciwwskazania:

• takie jak dla PSM.

• Działania niepożądane:

• nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego - bóle brzucha, biegunki, zaparcia,

• wzrost transaminaz wątrobowych,

• hipoglikemie,

• przyrost masy ciała.

Leki należy przyjmować do każdego posiłku, PRZED. Możliwość wystąpienia hipoglikemii w przypadku zażycia leku bez spożywania posiłku. Dlatego choremu należy zalecić opuszczenie dawki leku, jeśli nie spożywa posiłku

Inhibitory α-glukozydazy (IαG)

1. Mechanizm działania:

• działają w jelicie, hamują trawienie węglowodanów, ↓ wchłanianie glukozy oraz ↓ glikemię poposiłkową. Wiążą się za pośrednictwem akarwiozynyz aktywnym centrum α-glukozydazy znajdującej się w rąbku szczoteczkowym eneterocytów.

• Wskazania:

• cukrzyca typu 2 we wczesnym etapie leczenia oraz w terapii skojarzonej, korzystne przy towarzyszących zaparciach.

• Farmakokinetyka

• Nie podlega przemianom, całkowicie wydalana przez nerki

• Przeciwwskazania:

• ciąża, okres karmienia, dzieci i młodzież,

• choroby przewodu pokarmowego,

• niedobór wagi ciała.

• Działania niepożądane:

• nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego, bóle brzucha, biegunki, wzmożone oddawanie gazów

Tiazolidinediony (Glitazony)

Tiazolidinediony, Agoniści receptorów jądrowych PPAR γ, Glitazony

1. Mechanizm działania:

• leki zwane „uwrażliwiaczami”, zwiększają komórkowe działanie insuliny poprzez aktywację receptorów PPAR γ głównie w tkance tłuszczowej i mięśniowej, przez co poprawiają metabolizm lipidów oraz transport glukozy do komórki. Efektem jest ↓ insulinooporności, obniżenie poziomu glikemii oraz obniżenie stężenia lipidów.

• Pobudzają jądrowe receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR- γ) w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie i ↓ oporność na insulinę, ↑ ekspresję genu kodującego syntezę lipazy lipoproteinowej oraz genu kodującego białko uczestniczące w transporcie glukozy - GLUT-4 przez co ↑ pobór glukozy w mięśniach i komórkach tłuszczowych, hamują ekspresję genów dla czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), ↓ stężenie leptyny, cytokin prozapalnych, białka C-reaktywnego

• Wskazania:

• cukrzyca typu 2 w każdym etapie leczenia w terapii skojarzonej, ale bez Insuliny.

• Przeciwwskazania:

• uszkodzenie wątroby,

• niewydolność krążenia,

• ciąża, okres karmienia, dzieci , młodzież,

• leczenie NLPZ.

• farmakokinetyka

• dobra dostępnością biologiczną (t_max = 1-1,5 h)

• duże powinowactwo do białek krwi

• metabolizmem wątrobowym. Rozyglitazon ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C8 i CYP2C9 (T_0.5 = 3-4 h) do nieaktywnych związków, a pioglitazon z udziałem CYP2C8, CYP3A4 i CYP1A1 (T _0.5 = 3-7 h) do aktywnych związków ( o t_0.5 = 25 h)

• wydalane z kałem i moczem.

• Korzystne efekty obserwuje się po 2 tyg. leczenia, efekt maksymalny widoczny jest po około 3 miesiącach. Można je łączyć z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną.

• Działania niepożądane (nie wszystkie potwierdzają się w kolejnych badaniach):

• hepatotoksyczność - monitorowanie enzymów wątrobowych

• niewielkie podwyższenie stęż. cholesterolu LDL i HDL

• retencja płynów (obrzęki kończyn dolnych),

• niewydolność krążenia,

• przyrost masy ciała,

• bóle mięśni,

• mielotoksyczność - zaleca się kontrolę morfologii → ↓erytrocytów, Hb, leukocytów

Leki inkretynowe

Leki działające na układ inkretynowy są najnowszą grupą leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2, opartą na glukagonopodobnym peptydzie 1 (GLP-1) i żołądkowym peptydzie hamującym(GIP) oraz dipetydylopeptydazie4 (DPP-4). . Hormony inkretynowe wywodzą się z przewodu pokarmowego i pobudzają wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki w odpowiedzi na obecność węglowodanów, tłuszczy i białek w pp. GLP-1 oraz GIP wydzielane są jelitowe komórki endokrynne L i K. Receptory dla nich znajdują się w trzustce, mięśniach szkieletowych, płucach i mózgu.

GLP-1:

• ↑ sekrecję insuliny

• Stymuluje wychwyt glukozy, biosyntezę glukokinazy i transporterów glukozy

• Hamuje sekrecję glukagonu

GLP-1 oraz GIP są substratami dla DPP-4, która rozkłada je do nieaktywnych metabolitów.


Upośledzenie wydzielania hormonów inkretynowych ma istotne znaczenie w patologii cukrzycy typu 2.




W terapii stosowane są dwie grupy leków poprawiających efekt inkretynowy:

1. przez pobudzenie receptora dla GLP-1 - inkretynomimetyki (eksenatyd, liraglutyd)

• poprawia insulinowrażliwość

• ↓ glikemię na czczo, poposiłkową oraz HbA_1C

• ↓ opróżnianie żołądka oraz perystaltykę jelit → może zmieniać kinetykę innych leków

• ↓ masy ciała

• Stosowany w monoterapi nie wywołuje hipoglikemii.

• ↓ ryzyko sercowo-naczyniowe

• Stosowane podskórnie, raz dziennie lub raz w tygodniu

2. inhibitory dipeptydylopeptydazy- 4, które hamują rozpad GLP-1 i tym samym zwiększają jego aktywność (sitgliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna)

• ↓ glikemię na czczo, poposiłkową oraz HbA_1C

• Brak wpływu na insulinowrażliwość, masę ciała

Obie grupy leków mogą być kojarzone z pochodnymi SM, biguanidami i insuliną. Są lekami II rzutu.

Insulinoterapia

Insulina

• Hormon anaboliczny o działaniu ogólnoustrojowym, wytwarzany i uwalniany z komórek B wysp Langerhansa trzustki (nazwa pochodzi z łac. insula - wyspa).

• Cząsteczka jest polipeptydem, składającym się z 2 łańcuchów aminokwasowych: A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów), połączonych mostkami dwusiarczkowymi.

• Wywiera działanie biologiczne poprzez receptor błonowy komórek mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej.

• Najważniejszym bodźcem do produkcji i wydzielania insuliny jest poposiłkowy wzrost stężenia glukozy we krwi.

Działanie biologiczne:

• 1. hipoglikemizujące:

• zwiększa transport glukozy do wnętrza komórek mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, co obniża poziom glukozy we krwi;

• zwiększa odkładania glikogenu w wątrobie
  i mięśniach;

• nasila utylizację glukozy na drodze glikolizy.

• 2. anaboliczne:

• hamuje glukoneogenezę w wątrobie;

• hamuje lipolizę w tkance tłuszczowej;.

• sprzyja gromadzeniu białek w organizmie poprzez wzrost wychwytu aminokwasów i syntezy białek;

• wzmaga akumulację lipidów poprzez nasilenie lipogenezy w wątrobie.

Wady:

• jest leczeniem substytucyjnym, objawowym

• niefizjologiczna droga podania - obwodowa hiperinsulinemia;

• brak koordynacji glikemii ze stężeniem insuliny - hipo- i hiperglikemie;

• zmienność stężenie insuliny we krwi w zależności od miejsca podania, dawki insuliny, temperatury ciała i otoczenia itd.

Zależnie od typu cukrzycy insulinoterapia spełnia dwa podstawowe zadania:

1. W cukrzycy typu 1 substytucja bezwzględnego niedoboru insuliny

2. W cukrzycy typu 2 uzupełnia niedobór insuliny endogennej i przyczynia się do przezwyciężania insulinooporności

Wskazania:

• Cukrzyca typu 1

1. Leczenie insuliną konieczne od początku

2. Ratuje życie

3. Konieczne do końca życia

• Cukrzyca typu 2 - gdy inne metody leczenia nie umożliwiają uzyskania optymalnej kontroli cukrzycy

• Inne określone typy cukrzycy

• Cukrzyca ciężarnych

• Wskazania do czasowej insulinoterapii:

1. dekompensacja cukrzycy wywołana przemijającymi przyczynami (infekcja, uraz, kortykoterapia itp.);

2. zabieg chirurgiczny;

3. udar mózgu;

4. zabieg przezskórnej wewnątrznaczyniowej angioplastyki wieńcowej (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty);

5. ostry zespół wieńcowy.

Działania niepożądane

1. Hipoglikemia

2. Przyrost masy ciała

3. Lipodystrofia poinsulinowa

4. Hipertrofia poinsulinowa

5. Alergia na insulinę

6. Obrzęki poinsulinowe

CHO-S - insulina wieprzowa, oczyszczona chromatograficznie

WO-S - insulina wieprzowa, wysoko oczyszczona

MC - insulina monokomponentna, charakteryzują się małą antygenowością, są preparatami wysoko oczyszczonymi z peptydu i innych białek

HM - insulina humanizowana, monokomponentna

NPH- insulina obojętna, zawiera protaminę

1) Insulina:
I. Insuliny krótko działające (efekt działania po 20-30min, utrzymujący się przez 6-8h; maksymalny efekt hipoglikemiczny po 1-3h):
a) insuliny wieprzowe:
Insulini iniectio acidis	- Kwaśny wodny roztwór krystalicznej insuliny wieprzowej
Insulini iniectio neutralis CHO-S; WO-S	- Obojętny (zbuforowany) wodny roztwór krystalicznej insuliny wieprzowej
Insulinum maxirapid CHO-S; WO-S	- Roztwór insuliny krystalicznej w buforze octanowym bez jonów Zn^2+
b) insuliny ludzkie:
Insulinum actrapid	- Uzyskiwana metodą inżynierii genetycznej metodą rekombinacji DNA z komórek drożdży piekarnianych - Zbuforowana do neutralnego pH
Humulin R	j.w.
c) analogi insuliny ludzkiej:
Novorapid (Aspart)	-
Humalog (Lispro)	-
II. Insuliny o przedłużonym (pośrednim) czasie działania (efekt działania po 45-60min, utrzymujący się przez 12-16h; maksymalny efekt hipoglikemiczny po 4-8h):
a) insuliny wieprzowe:
Insulinum isophanicum WO-S	Jest wysokooczyszczoną insuliną otrzymywaną z trzustek wieprzowych z dodatkiem protaminy i Zn^2+, w której składniki preparatu występują w ilościach stechiometrycznych. Jest to insulina zbuforowana do pH neutralnego
Insulinum semilente CHO-S; WO-S	Jest obojętną zawiesiną cynkowo-krystaliczno-bezpostaciowej insuliny uzyskanej z trzustek wieprzowych, oczyszczonej metodą chromatografii jonowymiennej (CHO-S) lub wysokooczyszczonej (WO-S)
III. Insuliny o długim czasie działania (efekt działania po 2,5h, utrzymujący się do 24h; maksymalny efekt hipoglikemiczny po 8-16h):
a) insuliny wieprzowe:
Insulini cum zinco suspensio composite CHO-S, WO-S, CHO-B	Zawiesina bezpostaciowej insuliny cynkowej i krystalicznej insuliny cynkowej
Insulini cum zinco (crystallissati) suspensio CHO-S, WO-S	Jest to obojętna zawiesina krystalicznej insuliny cynkowej
b) insuliny ludzkie:
Ultratard HM	Jest pozyskiwana na drodze inżynierii genetycznej, metodą rekombinacji DNA z drożdży piekarnianych. Ultratard jest obojętną zawiesiną insuliny cynkowej
Insulatard HM Penfill	Preparat jest jałową zawiesiną białego krystalicznego osadu ludzkiej, monokompetentnej insuliny izofanowej (stechiometryczne ilości składników tj. insuliny, protaminy i cynku), zbuforowanej do pH obojętnego
c) analogi insuliny ludzkiej:
Lantus (Insulina glargin)	-
IV. Insuliny mieszane (działają szybko i długo):
Mixtard HM Penfill 10; 20; 30; 40; 50;	Preparat ten jest biosyntetyczną ludzką insuliną, produkowaną drogą inżynierii genetycznej. Jest mieszaniną zawierającą odpowiednio 10%, 20%, 30%, 40%, 50% insuliny krótko działającej oraz odpowiednio 90%, 80%, 70%, 60% lub 50% insuliny izofanowej. Początek działania występuje po ok. 30 minutach po podaniu. Efekt terapeutyczny utrzymuje się do 24h
Novomix 30 Penfill	Preparat jest zawiesiną, w której skład wchodzi 30% rozpuszczalnej insuliny aspart (szybko działający analog insuliny ludzkiej) i 70% insuliny aspart krystalizowanej z protaminą. Początek działania występuje po 10-20 minutach. Preparat działa do 24h.

Akar-

boza

Gli-nidy

SM

Met-formina

Glita-zony

Met-formina

Obwodowy wychwyt glukozy

Wydzielanie insuliny


Wątrobowa produkcja glukozy

Hiper-

glikemia

Wchłanianie węglowodanów w przewodzie pokarmowym

---