1. Co to jest farmakokinetyka i co stanowi przedmiot badań farmakokinetycznych? Farmakokinetyka- jest nauka polegającą na matematycznym ujściu losów leków w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia leków we krwi, innych płynach i tkankach organizmu zależnych od procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków z organizmu. Przedmiotem badan farmakokinetycznych jest wyznaczanie zmian stężenia leku i jego metabolitów w płynach organizmu, tkankach i wydalinach w ściśle określonych przedziałach czasu z równoczesnym ustaleniem zależności matematycznych opisujących i tłumaczących obserwowane zmiany stężeń.

2. Co to jest dostępność biologiczna leków i jakie znacznie praktyczne ma oznaczanie jej stopnia? Dostępność biologiczna określana jest przez ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się do krążenia ogólnego przy pozanaczyniowym podaniu leku i przez szybkość z jaką proces ten zachodzi. Dostępność biologiczna jest procesem ściśle związanym z procesem wchłaniania leków. Dostępność biologiczną mogą zmieniać czynniki farmakotechniczne związane z postacią leku jak i czynniki związane z żywym organizmem Oznaczanie stopnia dostępności biologicznej pozwala lekarzowi na właściwy dobór rodzaju preparatu, postaci leku, drogi podawania oraz dawkowania substancji leczniczej; ułatwia podjęcie decyzji o zmianie ustalonego sposobu leczenia w razie braku jego skuteczności.

3. Co to jest efekt pierwszego przejścia?Jest to zjawisko zmniejszania ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego, a przed dotarciem do krążenia ogólnego. W niewydolności wątroby zwiększa się znacznie dostępność biologiczna leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia np. propranolol.

4. Omów pojęcia dostępności biologicznej leku (względnej i bezwzględnej), wymień oraz omów parametry ją określające. Istnieją dwa pojęcia dostępności biologicznej1-bezwzględna którą oznaczamy porównując badany lek podany poyanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo; 2-względna- oznaczamy ją porównując preparat badany z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej. Parametrami określającymi dostępność biologiczną leku są: 1- wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi; 2- maksymalne stężenie leku we krwi; 3- czas po którym zostanie osiągnięte stężenie maksymalne.

5. Wymień stany patologiczne w których zdolność wiązania leków przez białka jest upośledzona. -stany patologiczne z z towarzyszącą hipoalbuminemią -jakościowe zmiany strukturalna albumin osocza (mocznica) -nadmiar tluszczów zwierzęcych w pożywieniu- zmniejsza się zdolność sorpcyjna białek osocza w stosunku do leków -zastosowanie kilku leków o tym samym miejscu wiązania białkami

6. Co to jest klirens nerkowy leku? Klirens nerkowy- objętość osocza w mililitrach która zawiera ilość leku wydalonego z moczem w ciągu minuty. Klirens nerkowy leku wydalonego wyłącznie przez przesączanie kłębkowe równa się wartości przesączania kłębkowego. Współczynnik klirensu jest to stosunek klirensu nerkowego leku do klirensu kreatyniny lub inuliny.

7. Omów rolę P-glikoproteiny w kinetyce leków. P-glikoproteina jest członkiem grupy kasetowych transporterów wiążących ATP, z którego pochodzi energia umożliwiająca transport przez błonę komórkową. Jest obecna w błonach komórek nabłonka jelit, nerek oraz wątroby; wpływa na absorpcję i eliminację leków, Występuje też w błonach komórek śródbłonka mózgu, gdzie może decydować o transporcie leków do OUN. Na zasadzie transportu aktywnego wyrzuca leki z komórek, zapobiegając ich kumulacji.

8. Podaj definicję interakcji leków. Interakcja leków- jest zjawiskiem polegającym na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich. Jest to wpływ jednego leku na końcowy wynik działania drugiego równocześnie zastosowanego leku.

9. Podaj definicję niepożądanej interakcji leków. Terapeutycznie niepożądane działanie, które może wystąpić podczas równoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniu lub nasileniu działania, na pojawieniu się objawów toksycznych, lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

10. Jakie są kryteria klinicznego znaczenia interakcji leków? - niebezpieczeństwo następstw interakcji - na przykład wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu leków o dużej rozpiętości terapeutycznej rzadko prowadzi do niebezpiecznych następstw, natomiast to samo zjawisko obserwowane w przypadku leków o małym współczynniku terapeutycznym posiada duże znaczenie kliniczne (warfaryna wiąże się z białkami w 97%, wyparcie z połączeń z białkami zaledwie 3% leku zwiększa dwukrotnie siłę jego działania), - Stopień udokumentowania określonej interakcji w materiale klinicznym - ważne jest, czy określona interakcja została potwierdzona u chorych, - Częstość, z jaką spotyka się daną interakcję w określonej populacji chorych (czynnik bardzo użyteczny prognostycznie), - Częstość występowania i stopień udokumentowania interakcji - czynnik zależny przede wszystkim od częstości, z jaką określona kombinacja leków jest stosowana w praktyce lekarskiej.

11. Jakie są czynniki ryzyka zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji? - polifarmakoterapia - liczba niepożądanych interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby leków zapisywanych jednemu choremu (4 lub 5 leków równocześnie). - W przypadku jednoczesnego stosowania więcej niż 5 leków liczba interakcji wzrasta ponadproporcjonalnie, - stosowanie leków silnie działających, o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz leków określonych jako substancje potencjalnie stwarzające największe niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji, - stosowanie leków o nieliniowej kinetyce, np. teofilina, fenytoina, - współistnienie innych chorób, zwłaszcza upośledzających czynność narządów eliminujących leki - jak wątroba i/lub nerki, - starszy lub bardzo młody wiek chorych i związane z tym fizjologiczne odmienności czynności układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, nerek. - Najbardziej narażone na niepożądane interakcje są osoby starsze, cierpiące na wiele schorzeń, zażywające w związku z tym wiele leków równocześnie, - politerapia u ciężko chorych otrzymujących wiele leków, gdy objawy choroby są trudne do odróżnienia od powikłań polekowych, które chorzy przestają tolerować, - leczenie chorych przez kilku lekarzy i brak dokładnie zebranego wywiadu dotyczącego poprzednio stosowanych leków, - zażywanie środków antykoncepcyjnych, - reklama leków w środkach masowego przekazu, - powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC (Over The Counter) sprzedawanych bez recepty, - niebezpieczne zjawisko samoleczenia się chorych.

12. Zaburzenia jakich procesów farmakokinetycznych mogą spowodować osłabienie działania farmakologicznego leków? - farmakodynamiczny antagonizm,- utrudnienie wchłaniania (zmniejszenie dostępności biologicznej),- nasilenie procesów metabolizmu,- zwiększenie wydalania.

13. Zaburzenia jakich procesów farmakokinetycznych mogą spowodować nasilenie działania farmakologicznego leków? - farmakodynamiczny synergizm, - wypieranie leków z połączeń z białkami, - zahamowanie procesów metabolizmu, - zmniejszenie wydalania.

14. Wymień najważniejsze grupy leków oraz leki, których interakcje z innymi lekami powodują niebezpieczne następstwa kliniczne. - leki hamujące krzepnięcie krwi ;- leki przeciwcukrzycowe - NLPZ - leki stosowane w chorobach układu krążenia takich jak: niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, (zwłaszcza glikozydy nasercowe, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, leki blokujące kanał wapniowy, leki przeciwarytmiczne, leki rozszerzające naczynia obwodowe - azotany), - leki hipolipemiczne - leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze - leki działające na ośrodkowy układ nerwowy: leki psychotropowe - przeciwdepresyjne, n neuroleptyczne, anksjolityczne (pochodne benzodiazepiny), ponadto leki przeciwpadaczkowe, - teofilina - leki przeciwnowotworowe - leki immunosupresyjne - cyklosporyna, takrolimus, syrolimus

15. Omów przyczyny farmakodynamicznych interakcji leków. Interakcje w fazie farmakodynamicznej polegają na zmianie czasu, siły, zakresu działania jednego leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego, równocześnie zastosowanego leku. Synergizm - zgodne, jednokierunkowe działanie leków, będące wynikiem sumowania (synergizm addycyjny) lub potęgowania działania (synergizm hiperaddycyjny) równocześnie zastosowanych leków Antagonizm - różnokierunkowe, przeciwne działanie równocześnie zażytych leków, prowadzące do osłabienia lub całkowitego zahamowania ich działania

16. Omów przyczyny farmakokinetycznych interakcji leków na etapie ich wchłaniania. - Zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej :Zwiększenie pH - zmniejszenie liczby niezjonizowanych cząsteczek leków o charakterze kwaśnym - utrudnienie ich wchłaniania, ułatwienie wchłaniania leków o oddziaływaniu zasadowym , Wodorotlenek i trójkrzemian magnezu zwiększając pH treści żołądkowej, powodują zwiększenie rozpuszczalności w wodzie i ułatwienie wchłaniania pochodnych kumaryny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych, Absorpcja, chelatowanie, tworzenie kompleksów, zespół złego wchłaniania :Leki o dużej powierzchni, np. węgiel aktywowany, glinka kaolinowa adsorbują na swojej powierzchni inne substancje lecznicze, np. salicylany, acetaminofen, tetracykliny, propranolol - utrudniają ich wchłanianie ,Leki zawierające jony wapnia, żelaza, magnezu, glinu, bizmutu poprzez chelatowanie tworzą trudno wchłanialne kompleksy z antybiotykami tetracyklinowymi - osłabiają ich działanie przeciwbakteryjne ;Cholestyramina tworzy kompleksy z digoksyną, warfaryną, lewotyroksyną - utrudnia ich wchłanianie ;Neomycyna i paromomycyna mogą prowadzić do wystąpienia zespołu złego wchłaniania i w ten sposób utrudniają wchłanianie metotreksatu, digoksyny, fenoksymetylpenicyliny - Zmiany motoryki przewodu pokarmowego :Leki wzmagające motorykę przewodu pokarmowego np. metoklopramid zmniejsza wchłanianie digoksyny, cymetydyny, kumaryn - osłabiając ich działanie; Leki zwalniające perystaltykę np. propantelina opóźnia opróżnianie żołądka - zwiększa wchłanianie digoksyny; Hamowanie aktywności enzymów CYP3A cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm pierwszego przejścia w ścianie jelita ;Składniki soku grejpfrutowego (naringenina, dihydroksyergorutyna) hamują aktywność izoenzymu CYP3A4 - zwiększają wchłanianie z jelit nifedypiny, nitrendypiny, felodypiny, cyklosporyny, estradiolu, diazepamu, triazolamu, karbamazepiny, statyn - leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia w ścianie jelita

17. Omów przyczyny farmakokinetycznych interakcji leków na etapie ich wiązania z białkami krwi. Leki o dużym powinowactwie do białek krwi, tzw. „wypieracze" - substancje o oddziaływaniu kwaśnym - kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak, fenylbutazon, niektóre sulfonamidy, wodzian chloralu, kwas trichlorooctowy, klofibrat, kwas etakrynowy, chinidyna, werapamil, amiodaron

18. Omów przyczyny farmakokinetycznych interakcji leków na etapie ich metabolizmu. „inhibitory enzymatyczne”: allopurynol, amiodaron, chinidyna, chloramfenikol, cymetydyna, cyprofloksacyna, diltiazem, disulfiram, Enoksacyna, erytromycyna, fenylbutazon, flukonazol, fluoksetyna, izoniazyd, indynawir etokonazol, klarytromycyna, omeprazol, Metronidazol, rytonawir, sulfinpirazon werapamil, alkohol spożywany jednorazowo w dużej ilości, sok grejpfrutowy. „induktory enzymatyczne”: pochodne kwasu barbiturowego, zwłaszcza fenobarbital, aminoglutetimid, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, gryzeofulwina, preparaty dziurawca, alkohol przewlekle nadużywany, węglowodory zawarte w dymie papierosów

19. Omów przyczyny farmakokinetycznych interakcji leków na etapie ich wydalania - Zmiany pH moczu : Alkalizacja moczu wywołana podaniem wodorowęglanu sodowego, mleczanu sodowego poprzez jonizację leków kwaśnych powoduje zwiększone ich wydalanie, a zmniejszenie wydalania leków o charakterze zasadowym wskutek zmniejszenia ich jonizacji; Zakwaszenie moczu wywołane podaniem np.. chlorku amonowego poprzez jonizację leków zasadowych powoduje zwiększenie ich wydalania, a zmniejszenie wydalania leków o charakterze kwaśnym wskutek zmniejszenia ich jonizacji - Zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe: Konkurencja między lekami o systemy przenośnikowe; Dikumarol hamuje wydzielanie pochodnych sulfonylomocznika, probenecyd hamuje wydalanie penicyliny, kwas p-aminosalicylowy ogranicza wydalanie izoniazydu Zmiany nerkowego przepływu krwi Przepływ krwi przez nerki jest kontrolowany przez wytwarzanie prostaglandyn rozszerzających naczynia nerkowe. Zahamowanie ich syntezy np. przez indometacynę powoduje upośledzenie wydalania przez nerki soli litu i zwiększenie ich stężenia w surowicy

20. Omów interakcje leków z pochodnymi kumaryny powodujące osłabienie ich działania. Leki i inne substancje osłabiające przeciwzakrzepowe działanie pochodnych kumaryny

Wodorotlenek glinu, neomycyna, cholestyramina, metoklopramid Utrudnienie wchłaniania kumaryn z przewodu pokarmowego, osłabienie ich działania Witamina K, estrogeny, glikokortykosteroidy, doustne środki antykoncepcyjne Działanie antagonistyczne z kumarynami, osłabienie ich działania Fenobarbital, sekobarbital, aminoglutetimid, glutetimid, karbamazepina, gryzeofulwina, ryfampicyna, nafcylina, dikloksacylina, fenytoina, etanol (długotrwale nadużywany) Pobudzenie metabolizmu kumaryn, osłabienie ich działania

21. Omów interakcje leków z pochodnymi kumaryny powodujące nasilenie ich działania. Wodorotlenek magnezu, trójkrzemian magnezu -Ułatwienie wchłaniania kumaryn z przewodu pokarmowego, nasilenie ich działania ;Neomycyna, kanamycyna, paromomycyna -Obok wymienione leki, poprzez zmianę składu bakteryjnego flory jelitowej hamują tworzenie witaminy K, nasilenie działania kumaryn ; Fenylbutazon, azapropazon, sulfinpyrazon, indometacyna, kwas mefenamowy, rofekoksyb, celekoksyb, salicylany, fenytoina, wodzian chloralu, sulfonamidy -Wypieranie kumaryn z połączeń z białkami, nasilenie ich działania, zwiększenie toksyczności, wzrost ryzyka krwawień ; Steroidy anaboliczne, tyroksyna, inne preparaty tarczycy, chinina, chinidyna, heparyna, glukagon, klofibrat, niektóre cefalosporyny (cefazolina, cefamandol, cefonicid, cefoperazon, ceforanid, ceftriakson, cefemenoksym, cefpyramid), flutamid, doustnie podane antybiotyki wywołujące niedobór witaminy K (tetracykliny, chloramfenikol), ponadto tyklopidyna -Działanie synergistyczne z kumarynami, nasilenie ich działania, zwiększenie ryzyka powikłań krwotocznych Cymetydyna, amiodaron, chloramfenikol, fenylbutazon, metronidazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, tamoksyfen, cyprofloksacyna, norfloksacyna, erytromycyna, klarytromycyna Hamowanie metabolizmu kumaryn, nasilenie ich działania, zwiększenie toksyczności, wzrost ryzyka krwawień

22. Omów interakcje leków przeciwcukrzycowych z innymi lekami. Leki i inne substancje osłabiające działanie leków przeciwcukrzycowych Glikokortykosteroidy, sympatykomimetyki, preparaty tarczycy, glukagon, leki moczopędne (furosemid, kwas etakrynowy), doustne środki antykoncepcyjne Działanie antagonistyczne wobec leków przeciwcukrzycowych, osłabienie ich działania Ryfampicyna Nasilenie metabolizmu doustnych leków przeciwcukrzycowych, osłabienie ich działania Leki nasilające działanie leków przeciwcukrzycowych Wodorotlenek magnezu i dwuwęglan sodu Ułatwienie wchłaniania doustnych leków przeciwcukrzycowych, nasilenie działania Niesteroidowe leki przeciwzapalne (fenylbutazon, oksyfenbutazon, salicylany - własne działanie hipoglikemiczne w dużych dawkach), sulfonamidy przeciwbakteryjne Wypieranie leków przeciwcukrzycowych z połączeń z białkami krwi, nasilenie działania Chloramfenikol, dikumarol, fenylbutazon, sulfafenazol, steroidy anaboliczne, leki blokujące receptory H2, ketokonazol, flukonazol Hamowanie metabolizmu leków przeciwcukrzycowych, nasilenie ich działania Leki beta-adrenolityczne (propranolol) Działanie synergistyczne z lekami przeciwcukrzycowymi, nasilenie ich działania Salicylany, allopurynol Wypieranie leków przeciwcukrzycowych z systemów transportowych w kanalikach nerek

23. Omów interakcje NLPZ z innymi lekami. Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny, diuretyki) Osłabienie hipotensyjnego działania tych leków na skutek zmniejszenia przez NLPZ syntezy naczyniorozszerzających prostaglandyn Leki hamujące krzepnięcie krwi (pochodne kumaryny) Wzrost ryzyka wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego na skutek hamującego wpływu NLPZ na czynność płytek krwi i na wytwarzanie protrombiny Leki przeciwcukrzycowe Nasilenie hipoglikemizującego działania przez własne działanie hipoglikemiczne niektórych NLPZ; Fluorochinolony Nasilenie toksycznego działania na OUN Cyklosporyna, takrolimus, inhibitory konwertazy angiotensyny Nasilenie przez NLPZ nefrotoksyczności; Sole litu Nasilenie przez NLPZ toksyczności Alkohol Wzrost ryzyka wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego Leki przeciwpłytkowe (tyklopidyna, klopidogrel) Wzrost ryzyka wystąpienia krwawień, działanie synergistyczne Leki hamujące krzepnięcie krwi (pochodne kumaryny) Wzrost ryzyka wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego na skutek m.in. wypierania pochodnych kumaryny z połączeń z białkami krwi Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe, zwłaszcza pochodne sulfonylomocznika) Nasilenie działania hipoglikemicznego, przede wszystkim przez wypieranie leków przeciwcukrzycowych z połączeń z białkami krwi oraz hamowanie ich metabolizmu Metotreksat Nasilenie toksyczności metotreksatu na skutek wypierania jego z połączeń z białkami i zmniejszenia przesączania kłębkowego tego leku Leki nasercowe (digoksyna) Wzrost stężenia digoksyny na skutek wypierania jej z połączeń z białkami i zmniejszenia wydalania przez nerki, prowadzący do zwiększenia siły działania i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Antybiotyki aminoglikozydowe Wzrost stężenia aminoglikozydów w surowicy prowadzący do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych na skutek zahamowania ich przesączania kłębkowego, nasilenie oto- i nefrotoksyczności Leki wpływające na OUN (fenytoina, kwas walproinowy) Wzrost stężenia fenytoiny i kwasu walproinowego na skutek zahamowania ich metabolizmu i wypierania ich z połączeń z białkami krwi Kortykosteroidy

Wzrost stężeń kortykosteroidów na skutek zmniejszenia wydalania ich przez nerki, wystąpienie gastropatii, krwawienia z przewodu pokarmowego TLP, SSRI, neuroleptyki, leki przeciwarytmiczne Nasilenie działania poprzez zahamowanie metabolizmu, obok wymienionych leków, przez NLPZ (celekoksyb)

24. Omów interakcje glikozydów nasercowych z innymi lekami. Hiperkalcemia: preparaty wapnia Hipokaliemia: leki moczopędne (furosemid, kwas etakrynowy), indapamid, glikokortykosteroidy, leki przeczyszczające, amfoterycyna B, polimiksyny Nasilenie działania glikozydów nasercowych oraz ich działania arytmogennego || Hiperkaliemia: preparaty potasu Hipokalcemia: wersenian sodowy, cytrynian sodu Osłabienie działania glikozydów nasercowych|| Epinefryna, norepinefryna, rezerpina, inhibitory MAO Możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca || Leki upośledzające wchłanianie digoksyny z przewodu pokarmowego: węgiel leczniczy, metoklopramid, cholestyramina, kolestypol, neomycyna, sulfasalazyna, kwas paraaminosalicylowy Osłabienie działania digoksyny Leki pobudzające biotransformację glikozydów nasercowych: fenobarbital, fenylbutazon, ryfampicyna, fenytoina, preparaty dziurawca Osłabienie działania glikozydów nasercowych Leki zwiększające stężenie digoksyny w osoczu: werapamil, diltiazem, nifedypina, chinidyna, amiodaron, indometacyna, spironolakton, trimetoprim, gentamycyna, cefradyna, tetracykliny, erytromycyna, klarytromycyna, propafenon, cyklosporyna, itrakonazol Zmniejszenie klirensu nerkowego digoksyny, hamowanie aktywności P-glikoproteiny odpowiedzialnej za jelitowy i nerkowy transport digoksyny, nasilenie działania digoksyny

25. Omów interakcje leków beta-adrenolitycznych z innymi lekami. Amiodaron Korzystne działania hemodynamiczne;Azotany Karwedilol - przeciwdziałanie tolerancji na azotany; Glikozydy naparstnicy Poprawa funkcji lewej komory i jakości życia chorych Dobutamina Karwedilol - gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi; Leki przeciwmiażdżycowe (statyny, fibraty) Zmniejszenie metabolizmu lipidów, zwiększenie tolerancji wysiłku

Milrinon Esmolol, metoprolol - przeciwdziałanie odruchowej tachykardii Cyklosporyna Zwiększenie stężenia cyklosporyny przez karwedilol, konieczność zmniejszenia jej dawki

Rifampicyna Zmniejszenie AUC bisoprololu, potrzeba zwiększenia jego dawki Doksorubicyna Karwedilol - przeciwdziałnie kardiotoksyczności doksorubicyny

26. Omów interakcje inhibitorów konwertazy angiotensyny z innymi lekami. IKA Diuretyki sodopędne (tiazydowe, chlortalidon, furosemid, kwas etakrynowy) Gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, ostra niewydolność nerek IKA Diuretyki oszczędzające potas (amiloryd, triamteren, spironolakton Niebezpieczne, niekiedy zagrażające życiu objawy hiperkaliemii IKA Leki moczopędne Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Kaptopryl w dawce 25 mg

Furosemid Osłabienie moczopędnego działania furosemidu Kaptopryl, enalapryl, lizynopryl, peryndopryl NLPZ (kwas acetylosalicylowy, indometacyna, naproksen) Osłabienie działania hipotensyjnego i efektów hemodynamicznych IKA|| IKA leki przeciwcukrzycowe U osób z cukrzycą zmniejszenie stężenia glukozy we krwi ; Kaptopryl środki znieczulenia ogólnego

Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi IKA allopurynol Zaburzenia neurologiczne, zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne, neutropenia IKA (kaptopryl, cylazapryl, imidapryl, trandolapryl Leki immunosupresyjne (azatiopryna), cytostatyki Neutropenia

27. Omów interakcje leków moczopędnych z innymi lekami. Antagoniści wapnia Addycyjny efekt hipotensyjny Azotany Nasilenie działania hipotensyjnego Chinidyna, amiodaron Możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca Glikozydy naparstnicy

Poprawa hemodynamiki układu krążenia podczas łącznej terapii z furosemidem, zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy i wydłużenie jej okresu póltrwania (nasilenie działania) podczas łącznej terapii ze spironolaktonem, zmniejszenie klirensu nerkowego i nienerkowego digoksyny i zwiększenie jej stężenia w surowicy (nasilenie działania) Inhibitory konwertazy angiotensyny

Zwiększony efekt hipotensyjny, nasilenie działania hipotensyjnego, złagodzenie niepożądanych objawów działania diuretyków, możliwość zmniejszenia dawek leków obu grup, możliwość zwiększenia stężenia mocznika we krwi, szczególnie u osób z chorobami nerek i obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. Podczas łącznej terapii z diuretykami sodopędnymi (leki tiazydowe, chlortalidon, furosemid, kwas etakrynowy) możliwość gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i ostra niewydolność nerek. Podczas łącznej terapii z diuretykami oszczędzającymi potas możliwość wystąpienia hiperkaliemii, nawet niebezpiecznej w skutkach klinicznych. Spironolakton - komplementarne hamowanie syntezy aldosteronu. Leki p-adrenolityczne Addycyjny efekt hipotensyjny Leki moczopędne Hipokaliemia w czasie stosowania indapamidu z diuretykami tiazydowymi i oszczędzającymi potas Leki przeciwarytmiczne Możliwość wystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu łorsade depointes Amoksycylina Zmniejszenie biodostępności amoksycyliny przez amilorid Allopurinol Możliwość wystąpienia odczynów alergicznych Antybiotyki aminoglikozydowe Podczas łącznej terapii z kwasem etakrynowym i furosemidem mogą wystąpić nasilone objawy oto-i neurotoksyczne

Cefalosporyny (cefalotyna, cefradyna) Podczas łącznej terapii z furosemidem nasilone działnie neurotoksyczne Cholestyramina i kolestipol Zmniejszenie wchłaniania furosemidu z przewodu pokarmowego, osłabienie sity jego działania Cyklosporyna Zwiększenie toksyczności przez amilorid Glikokortykosteroidy Nasilenie hipokaliemii podczas łącznej terapii z lekami sodopędnymi, możliwość zaburzeń rytmu serca i osłabienia siły mięśniowej Nresteroidowe leki przeciwzapalne Zmniejszony efekt sodo- i moczopędny diuretyków pętlowych, osłabienie działania moczopędnego, możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek Leki blokujące receptory H2 Zmniejszenie wchłaniania z przewodu pokarmowego triamterenu przez ranitydynę

Leki przeciwcukrzycowe Antagonizm działania furosemidu wobec insuliny i syntetycznych leków przeciwcukrzycowych, możliwość hiperglikemii Leki przeciwpadaczkowe

Nasilenie działania moczopędnego furosemidu przez kwas walproinowy, Osłabienie przez fenytoinę Leki zwiotczające (d-tubokuraryna, sukcynylocholina) Nasilenie działania zwiotczającego podczas łącznej terapii z furosemidem Leki przeciwzakrzepowe Antagonizm działania przeciwzakrzepowego podczas łącznej terapii z hydrochlorotiazydem Leki narkotyczne

Nasilony efekt moczopędny i możliwość wystąpienia zapaści naczyniowej Psychedryna, chinidyna prokainamid, erytromycyna Nasilenie siły działania podczas łącznej terapii z hydrochlorotiazydem Sole litu Nasilenie działań niepożądanych soli litu Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Nasilenie działania hipotensyjnego

28. Omów interakcje leków blokujących kanał wapniowy z innymi lekami. Chinidyna Nasilenie działania hipotensyjnego werapamilu, osłabienie metabolizmu chinidyny, nasilenie jej działania przeciwarytmicznego Glikozydy naparstnicy Zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy, niebezpieczeństwo zwiększenia toksyczności digoksyny, synergizm ujemnego działania chronotropowego i dromotropowego digoksyny i werapamilu, antagonizm działań inotropowych digoksyny i werapamilu Leki p-adrenolityczne Zwiększenie stężenia propranololu w surowicy podczas łącznej terapii z diltiazemem i nikardiypiną, zwiększenie stężenia metoprololu w surowicy podczas łącznej terapii z werapamilem, zwiększenie stężenia nitrendiypiny w surowicy podczas łącznej terapii z metoprololem, acebutololem, atenololem, nasilenie działania hipotensyjnego, zapobieganie tachykardii występującej w trakcie leczenia nifedipiną, nikardyipiną, nisoldipiną, niebezpieczeństwo bradykardii i hipotonii oraz nasilenia objawów niewydolności krążenia podczas łącznej terapii z lekami z grupy werapamilu Leki moczopędne Addycyjny efekt hipotensyjny Lidokaina Nasilenie działania hipotensyjnego i zapobiegającego tachykardii Prazosyna Zwiększenie stężenia maksymalnego w surowicy i pola powierzchni pod krzywą prazosyny podczas łącznej terapii z werapamilem, nasilenie działania hipotensyjnego, zapobieganie tachykardii Cisaprid Zwiększenie stężenia nifedipiny w surowicy krwi i nasilenie jej działania Cyklosporyna Zwiększenie stężenia cyklosporyny w surowicy, osłabienie działania nefrotoksycznego (rozkurcz tętniczki doprowadzającej kłębka). Felodipina - zmniejszenie przerostu lewej komory serca Cimetydyna Zwiększenie stężenia nitrendipiny, nisoldipiny, nifedipiny i diltiazemu i przedłużenie ich okresów półtrwania, nasilenie działania hipotensyjnego nifedyipiny i diltiazemu, nasilenie działania przeciwdławicowego antagonistów wapnia Cytrynian sildenafilu Addycyjny efekt hipotensyjny Erytromycyna Nasilenie działania hipotensyjnego i działań niepożądanych felodipiny Fenytoina Zwiększenie stężenia fenytoiny w surowicy podczas łącznej terapii z werapamilem i nifedipiną Fluoksetyna Zwiększenie działań niepożądanych antagonistów wapnia (bóle głowy, obrzęki okołostawowe, hipotonia ortostatyczna)

Halotan Nasilone działanie hipotensyjne. Zwiększenie występowania częstości zaburzeń rytmu serca, nasilenie objawów niewydolności krążenia (nasilenie działania inotropowego)

Indometacyna Osłabienie działania hipotensyjnego nikardipiny, nimodipiny, felodipiny, werapamilu Itrakonazol Wydłużenie biologicznego okresu półtrwania felodipiny, nasilenie działania hipotensyjnego Karbamazepina Zwiększenie stężenia w surowicy i nasilenie objawów neurotoksycznych karbamazepiny podczas łącznej terapii z werapamilem i diltiazemem

Ko-lrimoksazol Nasilenie działań niepożądanych nifedipiny Kwas acetylosalicylowy Addycyjny efekt antyagregacyjny z werapamilem Kwas walproinowy Zwiększenie stężenia w surowicy kwasu walproinowego podczas łącznej terapii z werapamilem Omeprazol Zmniejszenie klirensu nifedipiny o 12-21 % Rifampicyna Osłabienie aktywności hipotensyjnej werapamilu

Sole litu Nasilone działanie neurotoniczne i neurotoksyczne soli litu Takrolimus Zmniejszenie zapotrzebowania na takrolimus nasilenie jego działań Teofilina Nasilenie objawów niepożądanych teofiliny (nudności, wymioty, tachykardia) podczas łącznej terapii z diltiazemem i werapamilem, spowodowane zwiększeniem stężenia teofiliny w surowicy Triazolam Hamowanie metabolizmu triazolamu przez diltiazem, nasilenie działania nasennego triazolamu d-tubokuraryna, pankuronium, atrakuronium, werkuronium Przedłużenie działania zwiotczającego mięśnie poprzecznie prążkowane Sok grejpfrutowy Zwiększenie biodostępności felodipiny o 112%, nasilenie działania hipotensyjnego, przyspieszenie częstości akcji serca

29. Omów leki mające wpływ na długość odstępu QT. Jakie jest znaczenie kliniczne tego zjawiska? Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dizopyramid, dofetylid, chinidyna, sotalol Leki przeciwhistaminowe Ebastyna Leki przeciwbakteryjne Erytromycyna, klarytromycyna, spiramycyna, cyprofloksacyna, gatifloksacyna, norfloksacyna, sparfloksacyna, kotrymoksazol Leki przeciwgrzybicze Ketokonazol Leki przeciwpierwotniakowe Metronidazol, pentamidyna, chinina, chlorochina Leki przeciwdepresyjne Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, fluoksetyna, meprotylina Leki przeciwpsychotyczne Chlorpromazyna, haloperydol, droperydol, tiorydazyna, mezorydazyna, węglan litu, pimozyd, sertindol Leki blokujące kanał wapniowy Beprydyl, prenylamina Agoniści receptorów opiatowych Metadon, lewometadyl Inne leki Wodzian chloralu, ketanseryna, sukcynylocholina, tamoksyfen, takrolimus, wazopresyna

30. Omów interakcje leków hipolipemicznych z innymi lekami. Pokarm Zwiększenie wchłaniania lowastatyny 50%, nasilenie jej działa­nia Symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna Erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, diltiazem, werapamil, cyklosporyna Hamowanie aktywności przez obok wymienione leki izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za metabolizm statyn, nasilenie ich działania, niebezpieczeństwo miopatii i rabdomiolizy Symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna Sok grejpfrutowy Hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za metabolizm pierwszego przejścia statyn w ścianie jelita, nasi­lenie ich działania, niebezpieczeństwo miopatii i rabdomiolizy Symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna Fibraty (zwłaszcza gemfibrozil), niacyna Zmniejszenie eliminacji statyn, zwiększenie ich stężenia w orga­nizmie, nasilenie działania, niebezpieczeństwo miopatii i rabdo­liolizy Fluwastatyna Warfaryna Hamowanie metabolizmu warfaryny przez fluwastatynę nasilenie działania warfaryny Symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna Żywiczne wymienniki jonowe Zmniejszenie wchłaniania statyn, osłabienie ich działania

Symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna Ryfampicyna, barbiturany Pobudzenie aktywności izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za metabolizm statyn, osłabienie ich działania

Fluwastatyna Ryfampicyna Pobudzenie metabolizmu fluwastatyny przez ryfampicynę, osła­bienie jej działania Atorwastatyna Noretisteron, estradiol Zwiększenie stężenia hormonów w surowicy, nasilenie ich dzia­łania Lowastatyna Hormony tarczycy Niebezpieczeństwo nadczynności lub rzadziej niedoczynności tarczycy

31. Omów interakcje antybiotyków aminoglikozydowych z innymi lekami. Środki zwiotczające mięśnie (tubokuraryna, galamina, pankuronium) Nasilenie działania zwiotczającego mięśnie, przedłużenie okresu porażenia mięśniowego, w następstwie niebezpieczeństwo bezdechu Furosemid, kwas etakrynowy Nasilenie działania ototoksycznego Cefalotyna, cefradyna, wankomycyna, amfoterycyna, furosemid, kwas etakrynowy, metoksyfluran, cisplatyna, cyklosporyna Nasilenie działania nefrotoksycznego Pochodne fenotiazyny (tietylperazyna, chlorpromazyna, dimenhydrynat) Maskowanie objawów ototoksycznych antybiotyków aminoglikozydowych

32. Omów interakcje tetracyklin z innymi lekami. Leki zawierające jony wapnia, żelaza, magnezu, glinu, bizmutu, cynku, miedzi, mleko, zasady Upośledzenie wchłaniania tetracyklin z przewodu pokarmowego, osłabienie ich działania Fenytoina, barbiturany, karbamazepina Nasilenie metabolizmu tetracyklin - doksycykliny, osłabienie działania Pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna) Nasilenie działania hepatotoksycznego tetracyklin Warfaryna, fenindion Nasilenie działania leków hamujących krzepnięcie w wyniku dysbakteriozy, zmniejszenie wytwarzania witaminy K przez bakterie jelitowe i zmniejszenie stężenia protrombiny Digoksyna, insulina Tetracykliny nasilają działanie digoksyny i insuliny

33. Omów interakcje antybiotyków makrolidowych z innymi lekami. Grupa I Makrolidy starej generacji erytromycyna, troleandomycyna Nasilają działanie warfaryny, digoksyny, teofiliny, ebastyny, metyloprednizolonu, karbamazepiny, cyklosporyny, dizopiramidu, felodypiny, pochodnych benzodiazepiny (triazolam, midazolam) i bromokryptyny poprzez zahamowanie metabolizmu i wydalania Grupa II josamycyna, roksytromycyna, klarytromycyna, flurytromycyna, miokamycyna, midekamycyna Nasilają działanie teofiliny, ebastyny, karbamazepiny, pochodnych kumaryny, bromokryptyny, cyklosporyny poprzez zahamowanie metabolizmu Grupa III azytromycyna, spiramycyna, dirytromycyna, rokitramycyna Nie obserwowano dotąd klinicznie istotnych interakcji u ludzi

34. Omów interakcje fluorochinolonów z innymi lekami. Teofilina Zahamowanie metabolizmu teofiliny przez enoksacynę, kwas pipemidowy, w mniejszym stopniu przez cyprofloksacynę, pefloksacynę, norfloksacynę, zwiększenie stężenia teofiliny w organizmie, nasilenie jej działania i objawów niepożądanych Leki przeciwhistaminowe (ebastyna) Nasilenie działania kardiotoksycznego przez cyprofloksacynę, norfloksacynę, sparfloksacynę, wydłużenie odstępu QT, niebezpieczeństwo wystąpienia zaburzeń rytmu komorowego typu torsade de pointes Leki zastosowane łącznie z fluorochinolonami Rodzaj i następstwo interakcji Leki hamujące krzepnięcie, NLPZ, przeciwcukrzycowe, cytostatyczne będące substratami izoenzymu CYP1A2 i CYP3A4 Hamowanie przez fluorochinolony metabolizmu leków będących substratami izoenzymu CYP1A2 i CYP3A4, nasilenie działania Leki neutralizujące kwas solny zawierające sole glinu, magnezu, wapnia, sukralfat, sole cynku, sole żelaza Upośledzenie wchłaniania fluorochinolonów z przewodu pokarmowego

35. Omów interakcje rifampicyny z innymi lekami. Ryfampicyna Leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol), przeciwwirusowe (indynawir, sakwinawir, nelfinawir), leki immunosupresujne (cyklosporyna, takrolimus), teofilina, narkotyczne leki przeciwbólowe (metadon), środki antykoncepcyjne, pochodne kumaryny, doustne leki przeciwcukrzycowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne (haloperydol), leki hipotensyjne (enalapryl), kortykosteroidy

Pobudzenie przez ryfampicynę metabolizmu obok wymienionych innych leków i substancji, osłabienie ich działania Ryfampicyna Digoksyna Zmniejszenie stężenia digoksyny w organizmie poprzez indukcję przez ryfampicynę aktywności P-glikoproteiny w komórkach nabłonka jelit usuwającej digoksynę z powrotem do światła jelita, osłabienie działania digoksyny

37. Omów interakcje metotreksatu z innymi lekami. Cholestyramina, antybiotyki nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego - neomycyna, paromomycyna Zmniejszenie wchłaniania MTX z przewodu pokarmowego, osłabienie działania MTX Hydrokortyzon, prednizon, cefalotyna Zmniejszenie wychwytu komórkowego MTX, osłabienie działania MTX Gryzeofulwina, ryfampicyna, fenobarbital Pobudzenie metabolizmu MTX, osłabienie działania MTX Asparaginaza Działanie antagonistyczne wobec MTX, osłabienie działania MTX Kanamycyna Zwiększenie wchłaniania MTX z przewodu pokarmowego, zwiększenie jego biodostępności, nasilenie działania MTX Niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy, probenecyd Wypieranie MTX z połączeń z białkami krwi, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności MTX Salicylany, sulfonamidy, cefalotyna, penicylina, probenecyd Konkurencyjne hamowanie wydalania MTX przez kanaliki nerkowe, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności MTX Antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, cyklosporyna, prokarbazyna Upośledzenie czynności nerek, zmniejszenie wydalania MTX, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności MTX Cisplatyna Uszkodzenie kanalików nerkowych, zmniejszenie wchłaniania zwrotnego MTX i kwasu foliowego, zmniejszenie skuteczności ochrony folinianem wapniowym Fenylbutazon, amidopiryna Nasilenie mielosupresyjnego działania MTX Azatiopryna, sulfasalazyna Zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności Merkaptopuryna Osłabienie metabolizmu merkaptopuryny przez MTX, nasilenie działania merkaptopuryny

38. Omów interakcje teofiliny z innymi lekami. Antybiotyki makrolidowe - erytromycyna, klarytromycyna, josamycyna; fluorochinolony - enoksacyna, kwas pipemidowy, cyprofloksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna; ponadto cymetydyna, zileuton, doustne środki antykoncepcyjne Hamowanie metabolizmu teofiliny Induktory enzymatyczne - barbiturany, ryfampicyna, fenytoina oraz preparaty dziurawca Pobudzenie metabolizmu teofiliny Preparaty dziurawca Nasilenie metabolizmu teofiliny i osłabienie efektu farmakologicznego

39. Omów interakcje cyklosporyny, takrolimusa, syrolimusa z innymi lekami. Cyklosporyna, takrolimus Antybiotyki Makrolidowe erytromycyna, klarytromycyna, josamycyna Hamowanie metabolizmu cyklosporyny i takrolimusa przez makrolidy, nasilenie działania leków immunosupresyjnych Cyklosporyna Leki przeciwgrzybicze - ketokonazol, flukonazol, itrakonazol Hamowanie metabolizmu cyklosporyny przez leki przeciwgrzybicze, nasilenie jej działania. Konieczność zmniejszenia dawki cyklosporyny o 85% podczas łącznej terapii z ketokonazolem, a o 50% podczas łącznej terapii z flukonazolem Takrolimus Flukonazol Hamowanie metabolizmu takrolimusa przez flukonazol, nasilenie działania takrolimusa. Konieczność zmniejszenia dawki takrolimusa o 50% podczas łącznej terapii z flukonazolem Syrolimus Ketokonazol Hamowanie metabolizmu sirolimusa przez ketokonazol, nasilenie działania syrolimusa Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus Diltiazem Hamowanie metabolizmu leków immunosupresyjnych przez diltiazem, nasilenie ich działania CyklosporynaWerapamil Hamowanie metabolizmu cyklosporyny przez werapamil, nasilenie działania cyklosporynyTakrolimus Nifedypina, leki przeciwwirusowe - inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir, sakwinawir) Hamowanie metabolizmu takrolimusa przez obok wymienione leki, nasilenie jego działania Cyklosporyna, takrolimus Sok grejpfrutowy Hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia cyklosporyny i takrolimusa w jelicie, zwiększenie ich biodostępności, nasilenie działania Cyklosporyna Fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, preparaty dziurawca Pobudzenie metabolizmu cyklosporyny przez obok wymienione leki, osłabienie jej działania, niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu Takrolimus Ryfampicyna, fenytoina Pobudzenie metabolizmu takrolimusa przez obok wymienione leki, osłabienie jego działania, niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu Syrolimus Ryfampicyna

Pobudzenie metabolizmu syrolimusa przez ryfampicynę, osłabienie jego działania, niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu Cyklosporyna, takrolimus Antybiotyki aminoglikozydowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, amiloryd, inne nefrotoksyczne leki, również syrolimus Nasilenie działania nefrotoksycznego poprzez sumowanie się jego działania Cyklosporyna

Digoksyna Zwiększenie stężenia digoksyny w organizmie, nasilenie jej działania

40. Omów interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych z innymi lekami. Kumaryny Działanie antagonistyczne z kumarynami, osłabienie ich działania Doustne leki przeciwcukrzycowe Działanie antagonistyczne wobec leków przeciwcukrzycowych, osłabienie ich działania Teofilina Hamowanie metabolizmu teofiliny Atorwastatyna Zwiększenie stężenia hormonów w surowicy, nasilenie ich dzia­łania przez atorwastatynę Ryfampicyna Pobudzenie przez ryfampicynę metabolizmu, osłabienie ich działania. Gryzeofulwina Indukcja metabolizmu przez gryzeofulwinę, osłabienie ich działania

41. Omów zasady unikania niezgodności w płynach do wstrzykiwań -Należy sprawdzić w dostępnych źródłach dane dotyczące prawdopodobieństwa wystąpienia niezgodności pomiędzy składnikami. -Do przygotowania mieszaniny używać leków produkowanych przez to same firmy. -Unikać mieszania płynów o różnych wartościach pH. -Do rozpuszczania tzw., substancji suchych używać rozpuszczalników wskazanych przez producenta. -Poszczególne składniki wprowadzać kolejno do płynu podstawowego mieszając i obserwując, czy nie wystąpią zmiany w klarowności i barwie roztworu. Nie stosować mieszaniny, w której wystąpiły jakiekolwiek zmiany. -Nie należy mieszać roztworów do wstrzyknięć, co do których wiadomo, ze mogą wystąpic między nimi niezgodności, ale kolejno wprowadzać do organizmu poszczególne składniki. -Nie należy mieszać roztworów leków o przedłużonym działaniu z innymi roztworami do wstrzykiwań. -Podczas przygotowania mieszanin do wstrzyknięc konieczne jest przestrzeganie zasad aseptyki. -Mieszanina powinna być podana choremu w dniu sporządzenia, nie potniej niż po upływie 4 h od jej przygotowania. -Niektóre mieszaniny po sporządzeniu, zgodnie ze wskazaniami, umieszczać w niskiej temperaturze lub chroni od światła.

42. Jakie są przyczyny występowania interakcji pomiędzy lekami a testami laboratoryjnymi? Leki mogą zmieniać wyniki badań laboratoryjnych poprzez różne mechanizmy: 1 Mechanizmy wynikające z farmakologicznych właściwości leków, które związane są z ich pożądanymi lub niepożądanymi działaniami. Zjawisko to może być wynikiem bezpo­średniego działania leku na organizm lub związane jest z jego działaniem pośrednim na czyn­ność narządów. Działanie bezpośrednie leku ma np. związek z właściwościami pobudzają­cymi lub hamującymi aktywność enzymów, pobudzaniem lub blokowaniem receptorów ko­mórkowych i metabolizmu komórki, wpływem na resorpcję zwrotną wody i elektrolitów w nerkach. Przykładem interakcji leku z wynikami laboratoryjnymi o podłożu farmakologicz­nym jest zwiększenie stężenia wapnia we krwi po zastosowaniu witaminy D (działanie pożą­dane) lub też zmniejszenie stężenia potasu we krwi po podaniu leków moczopędnych z grupy tiazydów (działanie niepożądane). Fenylbutazon, wywołując zatrzymanie sodu i wody w or­ganizmie, może spowodować pośrednio zmniejszenie wartości hematokrytu. 2 Mechanizmy, które wynikają z właściwości fizykochemicznych leków, polegają na reakcji leku lub jego metabolitu z oznaczaną w materiale biologicznym substancją, np. stoso­wanie związków chelatujących powoduje wychwyt żelaza we krwi. Lek może również re­agować bezpośrednio z odczynnikiem stosowanym w teście diagnostycznym, dając „fałszy­we" wyniki, np.: witamina C wpływa na reakcję enzymatyczną, wykorzystywaną w oznacza­niu stężenia glukozy w moczu, dając zaniżone wyniki. Metyldopa wywołuje w moczu zieloną fluorescencję interpretowaną jako wynik obecności endogennych amin katecholowych, co prowadzi do zawyżenia wyniku i może błędnie sugerować istnienie guza chromochłonnego nadnerczy. Interakcje wynikające z tego mechanizmu dotyczą określonych metod diagno­stycznych i zmiana metody oznaczania może wyeliminować powstawanie błędów.

43. Omów interakcje leków z żywnością Mogą wystąpić na etapie wchłaniania- utrudnione wchłanianie leku z p. pok. ze względu na m. in. wypełnienie go treścią pokarmową. Ograniczenie lub opóźnienie wchłaniania przez pożywienie może być spowodowane- adsorbcją leku; kompleksowaniem (np. tetracykliny); wytrącaniem leku; wiązaniem z białkiem pokarmowym; konkurencją składników pokarmowych z lekiem w procesie wchłaniania; zmianą pH treści pokarmowej przez składniki pokarmu o oddziaływaniu kwaśnym lub zasadowym. Nasilenie metabolizmu leków (teofilina, fenazon) zaobserwowano podczas stosowania diety wysokobiałkowej i niskowęglowodanowej. Wydalanie- dieta zakwaszająca mocz- mięso, jaja, ryby, sery, chleb, makaron- powoduje zwiększenie resorpcji zwrotnej w kanalikach nerkowch, a tym samym zmniejszenie wydalania leków o odczynie kwaśnym.

44. Omów wpływ stanów patologicznych na proces wchłaniania leków. Proces wchłaniania leków może być zakłócony prze czynniki chorobowe zmieniające przede wszystkim: -pH treści pokarmowej - czynność motoryczną przewodu pokarmowego, na którą składają się: szybkość opróżniania żołądka i pasaż jelitowy, - powierzchnie wchłaniania, pod względem jakościowym i ilościowym - unaczynienie miejsca gdzie zachodzi proces wchłaniania - zawartość substancji warunkujących wchłanianie niektórych leków

45. Omów wpływ chorób na proces dystrybucji leków i na proces wiązania substancji leczniczych z białkami krwi. Czynniki wpływające na dystrybucję leków w organizmie - objętość wyrzutowa serca, - przepływ krwi przez tkanki, - stopień wiązania leków z białkami krwi, - równowaga kwasowo-zasadowa, - transport błonowy, - właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej. Upośledzenie zdolności wiązania leków z białkami w chorobach wątroby ze współistniejącą hipoalbuminemią i hiperbilirubinemią:- tiopental - fenytoina- chinidyna- digitoksyna- diazepam- propranolol Zmniejszenie wiązania leków z białkami u chorych z upośledzoną czynnością nerek zachodzi w następstwie:- zmniejszenia stężenia białek we krwi, zwłaszcza albumin, - zmian zdolności i zmniejszenia liczby miejsc wiązania leków przez cząsteczkę białka, - konkurencyjnego wypierania leków z miejsc wiązania z białkami przez inhibitory wiązań białkowych pochodzenia endogennego (toksyny mocznicowe) i egzogennego (równocześnie stosowane leki)

46. Omów wpływ chorób wątroby na proces metabolizmu leków Biotransformacja substancji leczniczych może ulec zakłóceniu w marskości wątroby, w przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby, w toksycznym i spowodowanym głodzeniem jej uszkodzeniu, w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby i w żółtaczce mechanicznej. Wymienione stany patologiczne mogą zmieniać biotransformacje leków przez:1. upośledzenie komórek wątrobowych do wychwytywania leków z krwki, metabolizowania ich przez układy enzymatyczne i wydalania ich do żółci; 2. zmiany przepływu wątrobowego; 3. obecność połączeń między krążeniem wrotnym a ogólnoustrojowym, zarówno wewnątrz jak i poza wątrobą; 4. ilościowe i jakościowe zmiany białek osocza.

47. Omów zjawisko metabolizmu pierwszego przejścia z uzasadnieniem konieczności zmniejszania dawek tych leków w niewydolności wątroby. Podaj 5 przykładów leków. Efekt pierwszego przejścia- jest to zjawisko zmniejszania ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego, a przed dotarciem do krążenia ogólnego. W stanach zapalnych wątroby o ciężkim przebiegu a zwłaszcza w marskości wątroby z nadciśnieniem wrotnym zmniejsza się przepływ wątrobowy i zostaje upośledzona czynność metaboliczna hepatocytów. Następstwem tego zjawiska jest znaczne zwiększenie dostępności biologicznej leków których eliminacja jest zależna od przepływu wątrobowego. Do leków tych należą m.in. chloropromazyna, hydralazyna, hydrokortyzon, ASA, nitrogliceryna, paracetamol, tymolol.

48. Omów wpływ chorób nerek na proces metabolizmu leków Nerki są głównym narządem odpowiedzialnym za proces wydalania leków. W niewydolności nerek upośledzenie nerkowej eliminacji leków zależy głównie od zmniejszenia stopnia przesączania kłębkowego, jak też od zakłócenia procesów kanalikowej resorpcji zwrotnej i aktywnego wydzielania. Jeśli dany lek jest wydalany głównie przez nerki to w niewydolności nerek przyjmuje się następujące sposoby dawkowania leków:- zmniejszenie dawek,- wydłużenie przedziałów dawkowania;- oba sposoby łącznie.

49. Omów metodę kompleksowego badania wszystkich procesów nerkowej eliminacji leków za pomocą zastosowania koktajlu substancji wskaźnikowych. Najbardziej czuła, swoistą i dokładną metodą zastosowania koktajlu substancji wskaźnikowych jest metoda wg Gross. Polega ona na podaniu choremu na czczo po wypiciu 500ml wody następujących substancji: - p-aminohippuranu sodu (PAH) - wcelu oceny przepływu nerkowego i kanalikowego wydzielania anionów - sinistryny (polifruktozy), która jest łatwiej rozpuszczalna od inuliny - w celu oceny stopnia przesączania kłębuszkowego - pindololu - w celu oceny kanalikowego wydzielania kationów - flukonazolu - jako wskaźnika kanalikowej resorpcji zwrotnej Stwierdzona ostatnio mała korelacja między klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym leków w niektórych chorobach zrodziła potrzebę bardziej dokładnej i szczegółowej oceny poszczególnych szlaków nerkowej eliminacji leków. Zatem badania dotyczące kompleksowej oceny wszystkich mechanizmów nerkowego wydalania leków z użyciem koktajli substancji wskaźnikowych mogą w przyszłości pozwolić na bardziej skuteczną i bezpieczną indywidualizację dawkowania leków w zależności od rodzaju choroby, stanu klinicznego, płci i wieku chorego.

50. Omów proces wchłaniania leków u chorych w młodym wieku. Mała powierzchnia p. pok., mniejsze wytwarzanie kwasu solnego i pepsynogenu, wolniejsze opróżnianie żołądka, słaba aktywność enzymów trzustkowych i wydzielanie żółci, nieregularna i wolniejsza perystaltyka żołądka i jelit przy równocześnie znacznie zwiększonej przepuszczalności bł. śluzowej. Wchłanianie substancji przez skórę niemowląt i małych dzieci jest znacznie zwiększone.

51. Omów proces dystrybucji leków i wiązanie z białkami krwii u chorych w młodym wieku. Odmienne rozmieszczenie leków w organizmie dziecka zależy od wiązania z białkami, stanu ukł. krążenia stopnia przepuszczalności leku przez barierę krew - mózg. Większa zawartość wody w organizmie dziecka (zwłaszcza w płynie pozakomórkowym), mniejsza zawartość tłuszczu. Leki rozpuszczalne w wodzie (amoksycylina, sulfonamidy) rozmieszczają się w większym stopniu w płynie międzykomórkowym, a więc c. we krwi spada. Zdolność do wiązania leków z białkami zmniejszona (mogą wystąpić obj. niepożądane). Zwiększona przepuszczalność barier tkankowych warunkuje silniejsze działanie leków OUN i alkoholu. „Wypieracze” mogą usuwać bilirubinę z połączeń z białkami - cernicterus.

52. Omów proces metabolizmu u chorych w młodym wieku. Odmienny metabolizm u małych potworów wynika z upośledzenia sprzęgania z kwasem glukuronowym (chloramfenikol - z.”Grey'a” ;), zwolnienia procesów utleniania, upośledzenia procesów acetylacji i sprzęgania z glicyną.

53. Omów proces wydalania leków przez nerki u chorych w młodym wieku Czynność nerek u niemowląt stanowi ok. 30 - 40 % odpowiednika u dorosłych. Skutkuje to zmniejszoną eliminacją sub. leczniczych (leki przeciwbakteryjne, zwłaszcza aminoglikozydy). T_1\2 leków wydalanych głównie przez nerki w postaci niezmienionej jest przedłużony w ciągu pierwszych 2 tygodni życia, by w 4 tygodniu osiągnąć wartości właściwe dorosłym.

54. Omów podstawowe biologiczne- morfologiczne i czynnościowe różnice między organizmem starym a dojrzałym Różnice biologiczne między organizmem starym a dojrzałym:- mniejsza wydolność układu krążenia, płuc, wątroby, nerek;- większa zawartość tkanki tłuszczowej i płynu międzykomórkowego;- mniejsza zawartość wody w całym organizmie i płynu wewnątrzkomórkowego;- mniejsza masa mięśniowa;- mniejsza liczba komórek w różnych narządach, zwłaszcza w OUN- słabsze zdolności adaptacyjne i autoregulacyjne;- słabsze - ruchliwość, wydolność manualna, percepcyjna, wzrok.

55. Omów proces wchłaniania u ludzi w starszym wieku. Zmiany anatomiczne i czynnościowe w przewodzie pokarmowym u osób starszych: - alkalizacja soku żołądkowego;- osłabienie wydzielania kwasu solnego;- zwolniona perystaltyka i opóźnione opróżnianie przewodu pokarmowego;- zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy;- zmniejszona powierzchnia wchłaniania;- osłabiona absorpcja czynna.Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku - wchłanianie:- upośledzenie wchłaniania leków absorbowanych za pomocą transportu czynnego, takich jak np.: witaminy B₁, B₆, preparaty wapnia, żelaza;- zwiększenie wchłaniania lewodopy;- zwiększenie dostępności biologicznej leków podlegających metabolizmowi pierwszego przejścia, takich jak np.: propranolol, werapamil, nifedypina, molsydomina, labetalol, nefazodon, azotany. Wchłanianie leków, zwłaszcza hydrofilnych, przez skórę, z powodu związanych ze starszym wiekiem zmian morfologicznych i biochemicznych w skórze oraz gorszego przepływu krwi przez tkanki, może być upośledzone.

56. Omów proces dystrybucji leków i wiązania z białkami krwi u ludzi w starszym wieku. Przyczyny zmian dystrybucji leków u ludzi starszych: - zmniejszenie ogólnej masy tkanek;- zanik tkanki mięśniowej;- rozrost tkanki tłuszczowej;- zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała;- zmniejszenie objętości wody całkowitej;- zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca; - zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki i narządy miąższowe (wątroba, nerki);- zmniejszenie stężenia albumin w organizmie;- zwiększenie stężenia kwaśnej α₁-glikoproteiny Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku - dystrybucja:- zwiększenie objętości dystrybucji leków lipofilnych, takich jak np.: amiodaron, werapamil, diazepam, lidokaina, haloperydol, chlorpromazyna, dezipramina, amitryptylina, barbiturany, glutetimid, klometiazol, teikoplanina;- zmniejszenie objętości dystrybucji leków hydrofilnych, takich jak np.: antybiotyki aminoglikozydowe, propranolol, atenolol, sotalol, acebutolol, cymetydyna, teofilina, digoksyna, hydrochlorotiazyd, sole litu. - zmniejszenie stopnia wiązania z białkami surowicy krwi leków o odczynie kwaśnym (cymetydyna, furosemid), a przede wszystkim leków wiążących się z białkami w znacznym stopniu, np.: warfaryna, fenylbutazon, salicylany, pochodne sulfonylomocznika, fenytoina;- zwiększenie stopnia wiązania z kwaśną α₁-glikoproteiną leków o odczynie zasadowym, takich jak np.: propranolol, alprenolol, imipramina, amitryptylina, chlorpromazyna, lidokaina, chinidyna, mianseryna, dizopyramid.

57. Omów proces metabolizmu leków u ludzi w starszym wieku. Przyczyny zmian metabolizmu leków u ludzi starszych- zmniejszenie przepływu wątrobowego (o 20-40%); - zmniejszenie masy wątroby (o 17-36%); - zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych, biorących udział w procesach I fazy (zwłaszcza utleniania), ponadto redukcji i hydrolizy.Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku - metabolizm:- zmniejszenie klirensu wątrobowego i przedłużenie biologicznego biologicznego okresu półtrwania leków metabolizowanych całkowicie lub głównie w wątrobie podczas procesów I fazy, takich jak: barbiturany, fenylbutazon, paracetamol, teofilina, chinidyna, pochodne benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd, flurazepam).- natomiast procesy metaboliczne II fazy (wiązanie leków lub ich metabolitów z kwasem glukuronowym, siarkowym, acetylacja) nie ulegają u osób w podeszłym wieku istotnym zmianom. Zmiany czynności wątroby u osób starszych mogą spowodować zwiększenie dostępności biologicznej leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, takich jak: propranolol, werapamil, lidokaina, nifedypina, molsydomina, labetalol, nefazodon, azotany.

58. Omów proces wydalania leków u ludzi w starszym wieku. Przyczyny zmian wydalania nerkowego u ludzi starszych:- zmniejszenie masy nerek (o∼20%); - zmniejszenie perfuzji nerek jako następstwo miażdżycowego zwężenia światła naczyń, zmniejszenia rzutu minutowego serca;- upośledzenie filtracji kłębuszkowej (o ∼30%), wydalania kanalikowego, wchłaniania zwrotnego, w następstwie zmian zwyrodnieniowych w miąższu nerkowym.Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku - wydalanie:- zmniejszenie klirensu nerkowego leków wydalanych głownie przez nerki, takich jak np.: antybiotyki aminoglikozydowe, digoksyna, enalapryl, kaptopryl, lizynopryl, niektóre cefalosporyny, penicyliny, kotrymoksazol, leki moczopędne (furosemid, amiloryd, hydrochlorotiazyd, triamteren), cymetydyna, ranitydyna, pochodne sulfonylomocznika. Ze względu na przedstawione zmiany farmakokinetyczne szczególnej ostrożności wymaga u ludzi starych dawkowanie leków podlegających prawom farmakokinetyki nieliniowej, jak np.: fenytoina, teofilina, salicylany.

59. Jaki wpływ na właściwości farmakodynamiczne leków ma starszy wiek? Zmiany właściwości farmakodynamicznych leków stosowanych u ludzi w starszym wieku wiążą się najczęściej:- ze zmienionymi właściwościami receptorów w tkankach,- ze zmniejszoną liczbą receptorów w tkankach,co prowadzi do osłabienia działania farmakologicznego. Niebezpieczeństwa terapii u osób w podeszłym wieku związane ze zmianami właściwości farmakodynamicznych leków:- podciśnienie ortostatyczne podczas stosowania leków hipotensyjnych;- zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego i OUN, podczas stosowania glikozydów nasercowych;- zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, podczas stosowania leków moczopędnych;- nasilenie działania i toksyczności leków hamujacych czynność OUN, zwłaszcza neuroleptyków, leków nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych (pochodne benzodiazepiny); - ryzyko krwawień z powodu nasilenia działania leków hamujących krzepnięcie;- znacznego stopnia hipoglikemia podczas stosowania zwykłych dawek leków przeciwcukrzycowych;- zmniejszenie wrażliwości receptorów beta układu adrenergicznego, zmniejszenie wrażliwości na działanie leków beta-adrenomimetycznych (salbutamol, izoprenalina, orcyprenalina), jak i beta-adrenolitycznych (propranolol, sotalol, atenolol); - zwiększenie wrażliwości receptorów muskarynowych na leki cholinomimetyczne, zmniejszenie wrażliwości na atropinę i inne leki cholinolityczne, jednakże ryzyko toksyczności leków cholinolitycznych, zwłaszcza na układ krążenia, jest większe

60. Jakie leki działające na ukąd krążenia i dlaczego stwarzają największe ryzyko powikłań u osób w starszym wieku? Glikozydy nasercowe (digoksyna) Zaburzenia rytmu, brak łaknienia, nudności, zaburzenia widzenia, zaburzenia psychiczne (depresja). Wzrost ryzyka toksyczności digoksyny jest związany głównie ze zmniejszonym wydalaniem nerkowym digoksyny. Zmniejszenie dawkowania jest niecelowe, prowadzi do nieskuteczności terapii (subterapeutyczne stężenia w surowicy). Lepiej tolerowane i bardziej skuteczne w niewydolności serca u osób starszych są inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl, peryndopryl, cilazapryl, lizynopryl, trandolapryl), którymi leczenie powinno być rozpoczynane ostrożnie od małych dawek, z kontrolą ciśnienia tętniczego krwi.Leki hipotensyjne Podciśnienie ortostatyczne (u 5-33% chorych). Szczególnie niebezpieczne gwałtowne spadki ciśnienia tętniczego (niedokrwienie mózgu, serca, nerek). Leki ၢ-adrenolityczne Leki ၢ-adrenolityczne są względnie przeciwwskazane u osób starszych. Mogą one, zwłaszcza propranolol, poprzez ujemne działanie inotropowe nasilać lub ujawniać niewydolność serca, a ponadto nasilać niewydolność oddechową, powodować zaburzenia czynności OUN. Jednakże wyjątek stanowią bisoprolol, metoprolol i karwedylol, które są dobrze tolerowane przez osoby starsze, skuteczne w leczeniu nadciśnienia i zapobieganiu powikłaniom niewydolności serca. Terapię lekami ၢ-adrenolitycznymi należy rozpoczynać od najmniejszych dawek i stopniowo zwiększać dawkowanie w zależności od reakcji chorego na lek. Leki moczopędne Hipokaliemia, nadmierne odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe. Konieczne jest podawanie tych leków w mniejszych dawkach łącznie z preparatami potasu.

61. Omów grupy leków działające na OUN o zwiększonym ryzyku powikłań u osób w starszym wieku. Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy U osób starszych nasila się działanie leków wpływających hamująco na czynność OUN, ulega osłabieniu działanie pobudzające czynność OUN. Barbiturowe leki nasenne Barbiturowe leki nasenne są bezwzględnie przeciwwskazane u osób starszych z powodu ich toksycznego działania na ośrodek oddechowy i naczynioruchowy. Pochodne benzodiazepiny Pochodne benzodiazepiny są najczęściej używanymi lekami uspokajającymi i przeciwlękowymi przez ludzi starszych. Mogą one powodować zaburzenia świadomości, splątanie umysłowe, paradoksalne pobudzenie, zaburzenia koordynacji ruchowej, prowadzące do urazów (częste złamania kończyn). Wiele osób w podeszłym wieku jest uzależnionych od tej grupy leków, czego następstwem są objawy występujące po ich odstawieniu (drżenie, pobudzenie, bezsenność). Nie należy stosować leków z tej grupy o długim okresie działania, np. chlordiazepoksydu lub diazepamu. W razie konieczności leczenia należy stosować względnie bezpieczne pochodne benzodiazepiny o krótkim okresie działania, takie jak: oksazepam, temazepam. Natomiast zażywane jako leki nasenne nitrazepam, flurazepam, estazolam powinno się stosować u osób starszych w dawce o ¹/₂ mniejszej od dawki standardowej. Do nowych bezpieczniejszych leków nasennych powodujących szybkie zasypianie i krótkotrwałe działanie należą leki agonistyczno-antagonistyczne wobec receptorów GABA-ergicznych: zolpidem, zopiklon, zaleplon. Leki przeciwdepresyjne Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zaburzenia świadomości, podciśnienie ortostatyczne, objawy atropinowe, będące wynikiem ich działania cholinolitycznego, które mogą być bardzo niebezpieczne w podeszłym wieku, majaczenie, ponadto wydłużenie odstępu Q-T w EKG, powodujące wystąpienie groźnego dla życia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Dlatego lekami przeciwdepresyjnymi pierwszego wyboru u osób starszych powinny być nieselektywne inhibitory wychwytu serotoniny - SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, paroksetyna) wykazujące słabsze działanie na serce oraz pozbawione działania cholinolitycznego. Leki neuroleptyczne Leki neuroleptyczne, zwłaszcza pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna, promazyna, tiorydazyna i inne), mogą powodować zaburzenia ruchowe - objawy hiperkinetyczne i dyskinetyczne (późne dyskinezy), objawy pozapiramidowe, podciśnienie ortostatyczne, depresję, objawy działania cholinolitycznego (retencja moczu, zaparcia), hipotermię (szczególnie w porze zimowej). Tiorydazyna i pochodne butyrofenonu - droperydol i haloperydol mogą wydłużać odstęp Q-T w EKG, powodując wystąpienie groźnego dla życia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. W razie konieczności należy stosować nowe tzw. „atypowe” leki neuroleptyczne, takie jak: rysperydon, kwietapina, olanzapina, klozapina, które są pozbawione tego działania na serce oraz niektórych innych działań niepożądanych neuroleptykówLeki przeciwpadaczkowe Niektóre działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych, takie jak zaburzenia percepcji, powikłania hematologiczne ujawniają się w znacznie większym stopniu u osób starszych niż u młodszych. Podobnie działanie kardiotoksyczne nie mające znaczenia klinicznego u osób młodszych, po dożylnym podaniu fenytoiny lub karbamazepiny może być groźne dla życia w starszym wieku. Wskazane jest zmniejszenie początkowej dawki leku przeciwpadaczkowego u starszych chorych o 50%. Stężenie leku przeciwpadaczkowego potrzebne do wywarcia działania u osób młodszych może być groźne dla życia w starszym wieku, dlatego podczas leczenia należy modyfikować dawki w oparciu o objawy kliniczne, a nie w oparciu o stężenia leków ustalone jako terapeutyczne u młodszych osób.Leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona Lewodopa może wywołać pobudzenie, dezorientację, podciśnienie ortostatyczne, psychozy; pobudzenie i dezorientacja związane z leczeniem selegiliną mogą być w znacznym stopniu nasilone u osób starszych, podobnie jak niepożądane działania leków cholinolitycznych, takie jak: zaparcie, retencja moczu i suchość w ustach.

62. Których niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie należy stosować u osób w podeszłym wieku, jakie alternatywne leki z tej grupy są dopuszczalne w razie konieczności ich stosowania? Spośród niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie należy stosować fenylbutazonu, indometacyny, diklofenaku z powodu niebezpieczeństwa krwawień z przewodu pokarmowego, działania hepato-, mielo-, nefrotoksycznego oraz z powodu retencji płynów, co może utrudniać leczenie niewydolności serca i nadciśnienia. Wskazane jest stosowanie mniej toksycznych pochodnych kwasu fenylopropionowego, jak: naproksen, ibuprofen, ketoprofen oraz selektywnych inhibitorów COX-2, jak: celekoksyb, rofekoksyb.

63. Których antybiotyków nie powinno się stosować u osób starszych? Antybiotyki aminoglikozydowe U osób starszych antybiotyki aminoglikozydowe nie powinny być stosowane z powodu przedłużonego biologicznego okresu półtrwania, połączonego ze zwiększonym ryzykiem oto- i nefrotoksyczności, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością nerek. Fluorochinolony Antybiotyki te (cyprofloksacyna, ofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna) powinny być stosowane u osób starszych tylko w wyjątkowych przypadkach pod ścisłym nadzorem. Mogą one potęgować zaburzenia czynności OUN, charakterystyczne dla podeszłego wieku, związane m.in z zaawansowaną miażdżycą, jak: dezorientacja, osłabienie, drżenie, depresja; nasilać uszkodzenie ścięgien oraz w znaczniejszym stopniu przedłużać odstęp Q-T, zwłaszcza u starszych chorych z współistniejącą hipokaliemią i hipomagnezemią, czego następstwem może być groźny dla życia wielokształtny częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.

64. Omów podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w podeszłym wieku - Należy stosować możliwie jak najmniejszą liczbę leków, unikać polifarmakoterapii zwiększającej ryzyko powikłań i niepożądanych interakcji leków. - Należy rozpoczynać leczenie wcześnie od najmniejszych skutecznych dawek i stopniowo je zwiększać w miarę potrzeby w myśl zasady „start low, go slow”, dawki leków muszą być indywidualizowane. - Unikać leków o wąskim współczynniku leczniczym, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. - Unikać leków o wątpliwym działaniu. - Nie przedłużać leczenia bez wyraźnej potrzeby. - Wybrać postać leku łatwą do dawkowania, (np. płyn dawkowany łyżkami lub łyżeczkami, zawiesinę lub czopek przy trudnościach z połykaniem), a ponadto zalecić najprostszy, łatwy do zapamiętania sposób zażywania leków, najlepiej jak najrzadziej w ciągu doby (1 do 2 razy dziennie) i objaśnić to choremu dokładnie na piśmie. - Stale kontrolować leczenie, sprawdzać czy chory przestrzega zaleceń lekarza, sprawdzać instrukcje dotychczasowego sposobu zażywania leków, modyfikować sposób stosowania leków. - Kontrolować stan kliniczny pacjenta, stan czynnościowy wątroby, serca, nerek oraz innych narządów.

65. Omów genetycznie uwarunkowane zaburzenia utleniania leków i ich kliniczne następstwa. Fenotyp oksydacji jest określony przez gen CYP2D6, leżący w locus CYP2D na chro­mosomie 22. Słabi, wolni metabolizerzy (PM) są autosomalnymi homozygotami recesywnymi, zaś ekstensywni, szybcy metabolizerzy (EM) mogą być zarówno homozygotami dominu­jącymi, jak i heterozygotami. Badania wykazały, że wśród ekstensywnych metabolizerów ci, którzy są homozygotami mają średnio znacznie mniejsze wartości współczynnika metabo­licznego, zaś ultraszybcy metabolizerzy (Ultrarapid Metabolizers - UM), o krańcowo małych wartościach MR, mają w tym samym locus dodatkowo zwielokrotnioną liczbę aktywnych genów CYP2D6. W populacji polskiej wyniki badania częstości wystę­powania PM nie odbiegają od wyników charakterystycznych dla populacji kaukaskich i waha­ją się od 5,8% do 8,8%. U chorych otrzymujących te leki w standardowych dawkach obserwuje się duże różnice indywidualne stężeń w surowicy i parametrów farmakokinetycznych, a w następstwie różnice w nasileniu i czasie trwania działań pożądanych i niepożądanych. |||||| Leki P-adrenolityczne: metoprolol, karwedylol, tymolol Nasilenie działania p-adrenolitycznego, utrata kardioselektywnego działania w przypadku metoprololu. Zmniejszenie klirensu leku; silniejsze hamowanie receptorów alfa, nasilenie działania hipotensyjnego karwedylolu. Niepożądane działanie na układ krążenia i oddechowy w przypadku tymololu. Leki przeciwarytmiczne: flekainid, enkainid, propafenon, N-propyloajmalina, meksyletyna Niebezpieczeństwo wystąpienia objawów niepożądanych, zwłaszcza działania proarytmicznego. Mała skuteczność lecznicza podczas stosowania zwykłych dawek, konieczność zwiększenia dawki leku (upośledzenie tworzenia aktywnego metabolitu działającego 10-krotnie silniej przeciwarytmicznie od związku macierzystego). Niepożądane objawy w zakresie OUN (zaburzenia widzenia, bóle głowy, parestezje), nasilenie działania P-adrenolitycznego. Skuteczność po zastosowaniu zmniejszonej dawki leku. Nasilenie działań niepożądanych (nudności). Perheksylina Neuropatia obwodowa, hepatotoksyczność. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: amitryptylina, dezipramina, klomipramina, imipramina, nortryptylina Nasilenie toksycznego działania na OUN (drżenie mięśni, depresja OUN). Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): fluwoksamina, fluoksetyna, paroksetyna, cytalopram Zwiększenie częstotliwości działań niepożądanych. Neuroleptyki: haloperydol, droperydol, rysperydon, tiorydazyna Skuteczność przy stosowaniu zmniejszonych dawek. Antagoniści 5-HT3: ondansetron, tropisetron Większa skuteczność przeciwwymiotna. Leki morfinopodobne: dekstrometorfan, kodeina, tramadol Nasilenie objawów niepożądanych. Utrata działania przeciwbólowego (upośledzenie tworzenia metabolitu - morfiny, działającego przeciwbólowo). Zahamowanie wytwarzania aktywnego metabolitu.

66. Omów genetycznie uwarunkowane zaburzenia acetylacji leków i ich kliniczne następstwa. Genetycznie uwarunkowane różnice w acetylacji leków mogą być przyczyną istotnych niepowodzeń terapii. Acetylacja leków i innych substancji następuje głównie w wątrobie przy udziale enzymu N-acetylotransferazy (NAT). Wykazano, że zdolność do acetylowania leków, np. izoniazydu (INH), hydralazyny, aminoglutetimidu, amrynonu, kofeiny, prokainamidu, nitrazepamu, fenelzyny, dapsonu, sulfadimidyny, sulfapirydyny jest uwarunkowana genetycznie. W zależności od szybkości acetylacji INH wyróżniono w populacji dwie fenotypowo odmienne grupy: osoby wolno i szybko acetylujące, czyli tzw. wolnych i szybkich acetylatorów. U osób szybko ącetylujących, aktywność N-acetylotransfe­razy może być dwukrotnie większa niż u acetylatorów wolnych. U szybkich acety­latorów okres półtrwania izoniazydu wynosi 45-80 minut i tylko 3% leku jest wyda­lane przez nerki w postaci nie zmienionej. Natomiast u acetylatorów wolnych okres półtrwania izoniazydu wydłuża się do 140-200 minut i w postaci nie zmienionej wy­dala się około 30% leku. Fenotyp wolnych acetylatorów odpowiada homozygotycznemu genotypowi dwóch recesywnych genów warunkujących cechę „wolnej acetylacji", natomiast fe­notyp szybkich acetylatorów składa się z dwóch genotypów, z których jeden jest he­tero-, a drugi homozygotyczny, dominujący, warunkujący cechę „szybkiej acetylacji". Wyniki terapii wyżej wymienionymi lekami, których acetylacja jest uwarunko­wana genetycznie, przy stosowaniu standardowych dawek, są mniej zadowalają­ce u szybkich acetylatorów niż u wolnych: rzadziej występują remisje, częstsze są na­wroty choroby i oporność na leki U osób wolno ącetylujących skuteczność terapii jest większa, jednakże znacznie częściej występują toksyczne powikłania polekowe, np. uszkodzenie wątroby i neuropatie po stosowaniu INH. Fenotyp acetylacji jest cechą, która może również determinować następstwa in­terakcji leków zmieniających ich siłę działania i toksyczność w czasie terapii skoja­rzonej. Aktyw­ność N-acetylotransferazy w przeciwieństwie do MFO nie podlega indukcji, tylko hamowaniu przez niektóre równocześnie podane leki i substancje egzogenne Stwierdzono, że PAS zastosowany łącznie z izoniazydem utrudnia wchłania­nie INH i zwalnia jego biotransformację, zwłaszcza u szybkich acetyiatorów.. Izoniazyd, zwłaszcza u chorych wolno ącetylujących ten lek, hamuje biotransformację fenytoiny i przez nasilenie jej działania może doprowadzić do wystąpienia objawów niepożądanych, jak: niezborność ruchów, senność, zawroty głowy, zaburzenia widze­nia. Następstwa tej interakcji są potęgowane przez PAS i cykloserynę podane łącz­nie z izoniazydem. Wyrazem zwiększenia toksyczności izoniazydu w tej grupie chorych jest - obok większej skłonności do neuropatii - częściej występujące uszkodzenie wątroby, jeżeli izoniazyd jest podawany łącznie z ryfampicyną. Fenotyp wolnej acetylacji usposabia do wystąpienia objawów polekowego tocznia rumieniowatego indukowanego hydralazyną. Jednak Davies i wsp. wykryli przeciwciała przeciwjądrowe po długotrwałym leczeniu prokainamidem u szybkich acetylatorów, a nie u wolnych. Autorzy ci uważają, że badanie fe­notypu acetylacji może pozwolić na przewidywanie rozwoju objawów o podłożu immunologicznym u chorych leczonych prokainamidem. Ponadto sugerują, że powikła­nia immunologiczne powoduje nie sam prokainamid, lecz jego metabolit N-acetyloprokainamid, którego stężenie w surowicy jest równe stężeniu związku macierzyste­go, a ilość wydalonego z moczem metabolitu zwiększa się znacznie u szybkich ace­tylatorów. Podobnie ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby jest większe u szybkich acetylatorów, jeżeli izoniazyd jest stosowany jako jedyny lek w chemioprofilaktyce gruźlicy, ponieważ uwalnia się wtedy więcej silnie reaktywnego acetylometabolitu. Może to w tych przypadkach sugerować upośledzenie zdolności detoksykacyjnej związków o charakterze amin aromatycznych, zarówno pochodzenia egzo-, jak i endogennego.

67. Omów zagadnienia kinetyki leków w ciąży. a) wchłanianie - upośledzenie motoryki p. pok., zmniejszona sekrecja soku żołądkowego, nudności i wymioty, zmiana przepływu krwi przez ściany p. pok., zwiększenie jonizacji leków o właściwościach słabych kwasów i zaburzenia ich wchłaniania b) dystrybucja - zwiększenie obj. osocza i płynu pozakomórkowego (z powodu obecności łożyska i płodu), zmniejszenie stopnia wiązania leków z białkami (hipoalbuminemia) c) metabolizm - indukcja metabolicznych procesów oksydacyjnych, upośledzenie procesów detoksykacji 2 fazy (zwłaszcza sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym) d) wydalanie - zwiększenie nerkowego przepływu osocza i przesączania kłębuszkowego nawet o 50 %, szybsza eliminacja leków i ich metabolitów wydalanych głównie drogą nerkową

68. Omów zagadnienie dotyczące stosowania w okresie ciąży leków przeciwbakteryjnych (antybiotyki, sulfonamidy, leki przeciwgruźlicze). a) aminoglikozydy - kat. C, D - uszk. n. słuchowego u płodu b) tetracykliny - kat. D - hipoplazja ukł. kostnego, cernicterus, zrost palców, stłuszczenie wątroby u matki c) chloramfenikol - kat. D - aplazja szpiku płodu, z. szarego dziecka d) fluorochinolony - kat. C, D - ew. dział. teratogenne, nasilenie krwawień podczas porodu e) penicyliny i cefalosporyny - kat. B - względnie bezpieczne, z wyjątkiem nefrotox. cefalosporyn (cefaklor, cefuroksym, ceftriakson) oraz ureidopenicylin, karbenicyliny, tikarcyliny ze względu na ich mielo-, hepato- i nefrotox. f) makrolity - kat. B - alternatywa w przypadkach uczulenia lub oporności na penicyliny i cefalosporyny (wyjątek - klarytromycyna, która jest bezwzględnie przeciwwskazana w 1 trymestrze - teratogenna u zwierząt) g) sulfonamidy - kat. B, w okresie przedporodowym - kat. D !!! (w tej sytuacji może być cernicterus i anemia plastyczna i hemolityczna) h) leki przeciwgruźlicze - stosować w ostateczności. Izoniazyd - kat. C, ryfampicyna - kat. B

69. Omów zagadnienia dotyczące stosowania w okresie ciąży NLPZ oraz leków przeciwbólowych Szkodliwy wpływ na org. matki i płodu, szczególnie w 3 trymestrze, przedłużają okres ciąży i porodu (nasilają też krwawienie w tym okresie). Lekiem przeciwbólowym z wyboru jest paracetamol, ASA przeciwwskazany, ibuprofen, ketoprofen i naproksen przeciwwskazane w 3 trymestrze. Analgetyki morfinopodobne - kat. C - we wczesnych okresach ciąży i przez dłuższy czas - dystrofia wewnątrzłonowa płodu, tuż przed porodem ciężkie zab. czynnośći oddechowej noworodka

70. Wymień i omów środki ostrożności jakie powinny być przestrzegane podczas stosowania leków u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać samoleczenia, w 1 trymestrze nie stosować żadnych leków, które nie są bezwzględnie konieczne, w późniejszym okresie ciąży także kurować ostrożnie, unikać polifarmakoterapii i leków o niedokładnie poznanych właściwościach, stosować min. skuteczne dawki przez możliwie krótki czas.

71. Co to jest chronofarmakologia kliniczna, chronofarmakokinetyka, chronestezja, chronergia, chronofarmakoterapia? Chronofarmakologia kliniczna- dziedzina zajmująca się zmianami działania leków u ludzi w zależności od pory doby, pory roku. chronofarmakokinetyka, to zmiany losów leku w organizmie w zależności od rytmu dobowego, chronestezje, to rytmy wrażliwości receptora, przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowych procesów metabolicznych, chronergia, to rytm końcowego, zarówno pożądanego, jak i niepożądanego, efektu działania leku w organizmie; zależy on zarówno od chronofarmakokinetyki, jak i chroneztezji. Chronofarmakoterapia- optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu.

73. Omów i podaj przykłady stosowania leków według zasad chronofarmakoterapii. Po podaniu doustnym biodostępność większości leków jest większa podczas dnia niż godzin wieczornych i nocnych.

Dobowy rytm aktywności metabolicznej wątroby ma szczególne znaczenie -w od­niesieniu do farmakokinetyki leków metabolizowanych w znacznym stopniu poprzez .efekt pierwszego przejścia. Przykładem jest propranolol którego eliminacja jest największa w godzinach popołudniowych. Cisplatyna- wydalana przez nerki we wczesnych godzinach rannych w większym stężeniu i jest wtedy bardziej neurotoksyczna niż po podaniu wieczorem. Podobne wahania wykazuja solo litu. Leki uspokajające i nasenne nie działają tak silnie rano jak w nocy. Heparyna podawana w ciągłym wlewie dożylnym najsilniejsze działanie hamujące krzepnięcie wykazuje o godzinie 4 a najsłabsze o godz. 8. Glikokorykosteroidy- 75% dawki o godz. 7-8, pozostałą część o 14-15.

74. Jaki jest cel i istota terapi monitorowanej stężeniami leku w organizmie? Istota terapii monitorowanej to zależność między działaniem farmakologicznym a stężeniem substancji leczniczej we krwi lub w innym dostępnym do analizy materiale biologicznym Celem terapii monitorowanej jest działanie zmierzające do takiego dawkowania leku u chorego, aby uzyskane stężenia mieściły się w zakresie przedziału terapeutycznego.

75. Wymień grupy leków i leki, których stosowanie powinno być monitorwane ich stężeniami w organizmie. -glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna) -leki przeciwarytmiczne (amiodaron, dizopyramid, flekainid, lidokaina, prokainamid, propafenon, propranolol) -leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, prymidon, etosuksymid, kwas walproinowy) -trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, dezipramina, imipramina, nortryptylina) -preparaty litu -antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna, tobramycyna, netylmycyna, amikacyna, dibekacyna, streptomycyna, kanamycyna) -teofilina -metotreksat -cyklosporyna, takrolimus

76. Jakie są kryteria wyboru leków do monitorowania? -wąski współczynnik terapeutyczny -niebezpieczne działania toksyczne i trudny do uchwycenia końcowy efekt kliniczny -znaczna współzależność między stężeniem a działaniem -zastosowanie w długotrwałej terapii -zastosowanie w chorobach zagrażających życiu -znaczne różnice osobnicze w zakresie farmakokinetyki -farmakokinetyka nieliniowa -duży współczynnik dystrybucji

77. Jakie są podstawowe wskazania kliniczne do podjęcia farmakoterapii monitorowanej? -brak spodziewanego wyniku leczniczego lub wystąpienie nieoczekiwanych objawów toksycznych, mimo zaplanowanego schematu dawkowania -brak możliwości odpowiedniej klinicznej lub laboratoryjnej kontroli skuteczności i siły farmakologicznego działania leku, zwłaszcza wtedy, gdy lek jest stosowany długotrwale lub w celach zapobiegawczych -stany chorobowe, w których objawy związane z nieskutecznie leczoną chorobą, są takie same, jak toksyczne objawy działania leku -różnice międzyosobnicze farmakokinetyki zależne przede wszystkim od wieku i genotypu -współistnienie chorób narządów odpowiedzialnych za losy leków w organizmie (niewydolność nerek, ciężkie schorzenia wątroby, choroby przewodu pokarmowego i wątroby, stany patologiczne, którym towarzyszy hipo- lub dysproteinemia, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej) -równoczesne stosowanie innych leków, zwłaszcza gdy istnieje możliwość wystąpienia między nimi interakcji -ochrona przed toksycznym działaniem niektórych substancji celowo stosowanych w dużych dawkach dla uzyskania lepszego wyniku leczniczego (folinian wapniowy + metotreksat) -ocena wartości terapeutycznej nowych leków.

78. Omów czynniki, które należy uwzględniać w interpretacji stężenia leku. - choroby towarzyszące - nerek, wątroby, przewodu pokarmowego, tarczycy, zaburzenia wiązania leków z białkami krwi - reaktywność receptorów - równoczesne stosowanie innych leków i wynikające z tego interakcje - zmienność osobnicza uwarunkowana genotypem, płcią, wiekiem -niewłaściwe dawkowanie - zła dostępność biologiczna - czynniki środowiska, zwłaszcza palenie tytoniu - niezgodne z zaleceniami stosowanie leku przez chorego - zakłócenia analityczne, jak np. obecność immunoreaktywnej substancji digoksynopodobnej (Digoxin-Like Immunoreactive Substance - DLIS) w surowicy

79. W jakim czasie należy pobierać próbki krwi celem oznaczenia stężenia leku? - po osiągnięciu stanu stacjonarnego - przed następnym podaniem kolejnej dawki leku, zazwyczaj rano - w rzadkich przypadkach, podczas stosowania leków toksycznych, np.antybiotyków aminoglikozydowych, istnieje wskazanie do dodatkowego oznaczenia stężenia maksymalnego.

80. Omów wskazania do monitorowania leczenia digoksyną oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie digoksyny w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. Wskazania do monitorowania stężeń glikozydów nasercowych: -rozbieżność między spodziewanym, na podstawie racjonalnych przesłanek, a uzyskanym efektem terapii - stan kliniczny chorego ograniczający lub uniemożliwiający właściwą ocenę powikłań ponaparstnicowych - ciąża - okres laktacji - choroby wątroby, niewydolność nerek, niedoczynność i nadczynność tarczycy, hipoalbuminemia - równoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie digoksyny w osoczu o 60-300% (amiodaron, diltiazem, chinidyna, werapamil, nifedypina, indometacyna, spironolakton, gentamycyna, tetracykliny, cefradyna, erytromycyna)

81. Omów wskazania do monitorowania stężeń leków przeciwpadaczkowych oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie leków przeciwpadaczkowych w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. - wąski współczynnik terapeutyczny wielu leków przeciwpadaczkowych - niepowodzenie monoterapii, spowodowane zbyt małym stężeniem leku w surowicy wynikającym z: • niestosowania się pacjenta do zaleceń lekarskich, • zaburzeń wchłaniania, • zmian farmakokinetyki wywołanych czynnikami egzo- i endogennymi - występowanie objawów niepożądanych podczas leczenia przeciwpadaczkowego, związanych z współistnieniem chorób wątroby, nerek lub innych stanów, w których dochodzi do utraty białek, zwłaszcza albumin - występowanie objawów niepożądanych podczas leczenia przeciwpadaczkowego, związanych z: równoczesnym stosowaniem innych leków zwiększających stężenie leków przeciwpadaczkowych (erytromycyna, klarytromycyna + karbamazepina) - występowanie objawów niepożądanych podczas leczenia przeciwpadaczkowego, związanych z równoczesnym stosowaniem kilku leków przeciwpadaczkowych nawzajem zwiększających swoje stężenie (kwas walproinowy + fenytoina) - bardzo młody wiek (wcześniaki, noworodki, niemowlęta) - ciąża u chorej na padaczkę (w ostatnim okresie ciąży wzrasta stężenie wolnej frakcji fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego) - nieliniowość kinetyki (fenytoina)

82. Omów wskazania do monitorowania stężeń trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. - wąski współczynnik terapeutyczny; brak zadowalającego efektu klinicznego i nasilenie depresji - genetycznie uwarunkowany polimorfizm ich utleniania - występowanie działań niepożądanych - podawanie dużych dawek leków - podejrzenie braku współpracy między chorym a lekarzem - choroby serca, wątroby, nerek - zaawansowany wiek - przedawkowanie lub podejrzenie zatrucia lekiem - możliwość wystąpienia interakcji (leki i inne substancje zwiększające stężenie TLPD - cymetydyna, haloperidol, pochodne fenotiazyny, chloramfenikol, flukonazol, werapamil, diltiazem, propafenon, chinidyna, rytonawir, doustne środki antykoncepcyjne)

83. Omów wskazania do monitorowania stężeń teofiliny oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie teofiliny w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. - trudna do przewidzenia u poszczególnych chorych zależność między dzienną standardową dawką leku a jego stężeniem we krwi - wąski współczynnik terapeutyczny - duże różnice indywidualne w eliminacji, zwłaszcza biotransformacji leku, nawet u osób z wydolną wątrobą - stany patologiczne (choroby wątroby i nerek) - wiek (niemowlęta, osoby starsze) - palenie tytoniu - dieta- spożywanie dużych ilości tłuszczu, dieta wysokobiałkowa a niskowęglowodanowa - równoczesne stosowanie leków i innych substancji zwiększających stężenia teofiliny (antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, cymetydyna, zileuton, doustne środki antykoncepcyjne) - równoczesne stosowanie leków i innych substancji zmniejszających stężenia teofiliny (barbiturany, ryfampicyna, fenytoina, preparaty dziurawca)

84. Omów wskazania do monitorowania stężeń antybiotyków aminoglikozydowych oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie antybiotyków aminoglikozydowych w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. - wąski współczynnik terapeutyczny - duża oto- i nefrotoksyczność - konieczność stosowania dłużej niż tydzień - stosowanie innych leków oto- i neurotoksycznych - różnice toksyczności zależne od wieku - upośledzenie czynności nerek - leczenie dużymi dawkami - hipowolemia - uprzednie uszkodzenie słuchu lub nerek - ponowna terapia antybiotykami aminoglikozydowymi - stosowanie u chorych poddanych dializie otrzewnowej, hemodializie, transplantacji nerek

85. Omów wskazania do terapii monitorowanej metotreksatem oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie metotrksatu w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie.- stosowanie dużych dawek leku z ochroną folinianem wapniowym - współistnienie niewydolności nerek, wątroby, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała - równoczesne podawanie innych leków nasilających toksyczność cytostatyku (salicylany, sulfonamidy, probenecyd, niesteroidowe leki przeciwzapalne, cefalotyna, penicylina, antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, cyklosporyna)

86. Omów wskazania do terapii monitorowanej cyklosporyny i takrolimusa oraz najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie cyklosporyny i takrolimusa w aspekcie terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. - mały współczynnik leczniczy - duża zmienność farmakokinetyki wewnątrz- i międzyosobnicza - częste dawkowanie u chorych w ciężkim stanie. - możliwość określenia sytuacji zagrożenia odrzuceniem przeszczepu lub działania nefrotoksycznego leku - interakcje z innymi łącznie stosowanymi lekami - sprawdzenie współdziałania chorego z lekarzem

87. Omów korzyści związane z prowadzeniem terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie. - zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowanych leków - możliwość indywidualnego doboru dawki leku - możliwość szybkiej interwencji lekarskiej w sytuacji zmieniającego się stanu klinicznego chorego - zmniejszenie częstości występowania i nasilenia objawów niepożądanych - możliwość stosowania dużych dawek leków - możliwość wykrycia zagrożenia objawami niepożądanymi przed ich klinicznym wystąpieniem - możliwość sprawdzenia czy chory stosuje się do zaleceń lekarza - skrócenie czasu leczenia - zmniejszenie kosztów leczenia

88. Czym różni się niepożądane działanie leku od efektu ubocznego? Niepożądane działanie leku (ADR - Adverse Drug Reaction): każde szkodliwe i nie zamierzone działanie leku, które występuje przy jego podaniu, w dawce stoso­wanej zwykle u człowieka w celach profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorób lub w celu modyfikacji funkcji fizjologicznych. W wypadku badań medycznych każde szkodliwe i nie zamierzone działanie, wynikające z przedawkowania, nadużycia, uza­leżnienia oraz interakcji z innymi lekami, należy uznać za niepożądane działanie le­ku. Efekt uboczny (AE - Adverse Event): każdy niepożądany efekt, występujący u pacjenta w czasie badań, niezależnie czy jest uznany za związany z danym produk­tem medycznym (produktami medycznymi), czy też nie. Poważny efekt uboczny to taki, który doprowadza do śmierci, stanowi zagroże­nie życia, powoduje uszczerbek na zdrowiu lub też wymaga hospitalizacji, albo ją przedłuża. Ponadto za poważne efekty uboczne są zawsze uznawane wady wrodzo­ne lub wystąpienie nowotworów złośliwych.

89.Wymień i omów czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polekowych. Czynnikami warunkującymi wystąpienie powikłań polekowych mogą być: 1Cechy leku - właściwości fizykochemiczne, farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, postać leku, dawka, częstość i droga podawania, interakcje kilku równocześnie zastosowanych leków. Należy pamiętać, że liczba powikłań polekowych'" zwiększa się równocześnie z liczbą leków zapisywanych jednemu choremu i dlatego stosowanie polipragmazji bez wyraźnej potrzeby, jest jednym z najniebezpiecz­niejszych i najczęstszych błędów terapeutycznych; 2 Cechy osobnicze chorego: - fizjologiczne - wiek, płeć, sposób odżywiania, wysiłek fizyczny, ciąża. Stwier­dzono, że działania niepożądane leków występują najczęściej, w dwóch krań­cowych grupach wiekowych: u osób bardzo młodych i u osób starych, również u kobiet w ciąży częściej u kobiet niż u mężczyzn. Wysiłek fizyczny może zmieniać wchłanianie oraz dystrybucję, a zatem i działanie leków na skutek przemieszczania krwi do mięśni. Powszechnie znanym przykładem wpływu: diety na działanie leków jest możliwość wystąpienia przełomu nadciśnieniowego po inhibitorach MAO u osób spożywających pokarmy, które zawierają tyraminę,- patologiczne choroby zmieniające losy i działanie leków w organizmie. Cho­roby przewodu pokarmowego zmieniają wchłanianie substancji leczniczych, choroby wątroby i nerek upośledzają ich eliminację, hipoalbuminemia powo­duje zmniejszenie stopnia wiązania leków z białkami krwi, - genetycznie uwarunkowane indywidualne reakcje chorych na lek,- uczulenie na leki; 3Inne czynniki egzogenne:- alkoholizm, używki, palenie tytoniu; - szkodliwe wpływy środowiska. Do czynników przyspieszających biotransformację leków, a tym samym osłabia­jących i skracającyeh ich działanie, zalicza się: przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, narażenie na niektóre insektycydy i herbicydy. Zahamowanie biotransformacji leków może być następstwem zatrucia ołowiem lub tlenkiem węgla

90. Wymień i omów poszczególne typy niepożądanych działań leków. Niepożądanie działanie leku typu A (drug actions) reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, możliwe do przewidzenia - rozbieżność pomiędzy zakładanym a uzyskanym efektem leczenia farmakologicznego - pierwotne i wtórne powikłania terapii związane z farmakologicznym działaniem leku - toksyczne działanie leku - interakcje: lek - lek, lek - choroba, lek - badania laboratoryjne - przedawkowanie leku - błędy leczenia Niepożądane działanie leku typu B (patient reactions) reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, o mechanizmie immunologicznym, zagrażające życiu chorego Niepożądane działanie leku typu C (not true drug reactions) reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany kel był przyczyną ich wystąpienia Niepożądane działanie leku typu D (retarded reactions) reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione

91. Co oznacza termin pharmacovigilance? Jest to gromadzenie danych i wiedzy w odniesieniu do wykrywania, oceny , rozumienia i zapobiegania wystąpieniu efektów ubocznych lub jakichkolwiek innych problemów związanych z lekiem.

92. W jaki sposób monitoruje się niepożądane działania leków? Niepożądane działanie leku po dopuszczeniu preparatu do obrotu lekarz powinien zgłosić przy pomocy „Formularza zgłoszenia niepożądanego działania produktu leczniczego” do Wydziału Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, przy Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych. Formularz ten zawiera informacje o pacjencie, jego wieku, płci oraz opis objawów niepożądanych, stosowane leki oraz informacje dodatkowe jak np. czynniki ryzyka, wcześniejsze reakcje na lek.

93. Jakie czynniki usposabiają do wystąpienia uczulenia polekowego? Czynnikami usposabiającymi do wystąpienia uczulenia polekowego są: - długo­trwałe stosowanie leku, - większa liczba kuracji, - pozajelitowe i miejscowe podawanie środków leczniczych, - cechy osobnicze, jak: wiek, płeć (u kobiet i osób dorosłych uczulenia na leki spotyka się częściej). - U ludzi z predyspozycją do chorób atopowych uczulenie polekowe! jest 2-krotnie częstsze. - Niektóre choroby, głównie powodujące niewydolność nerek i wątroby, usposabiają do wystąpienia odczynów uczulenio­wych. Lekami najczęściej wywołującymi uczulenia są niżej wymienione substancje, we­dług kolejności uwzględniającej częstość występowania odczynów uczuleniowych: antybiotyki i sulfonamidy, surowicę, związki pirazolowe, salicylany, barbiturany, hormony, środki dezynfekujące (eugenol, związki rtęci), tubokuraryna, fentanyl, halotan, propanidyd, prokaina, alkaloidy rauwolfii, aminofilina, związki tiazydowe, po­chodne tiouracylu, jod, preparaty jodu.

94. Na jakich kryteriach opiera się rozpoznanie polekowego odczynu alergicznego? Rozpoznanie odczynu uczuleniowego opiera się na następujących kryteriach: - odczyn uczuleniowy występuje u niewielkiego odsetka osób leczonych tym sa­mym lekiem, - odczyn uczuleniowy pojawia się po kilkakrotnym stosowaniu leku, - odczyn uczuleniowy dotyczy najczęściej tych samych narządów, bez wzglę­du na rodzaj alergenu, - objawy mogą być nieproporcjonalnie silne w porównaniu do zastosowanej dawki, - istnieje skłonność osobnicza i dziedziczna do uczuleń, - odczyn uczuleniowy może także wystąpić po lekach o podobnej budowie che­micznej, lecz różnym działaniu, natomiast nie po lekach o odmiennej budowie, a podobnym działaniu, - objawy odczynu uczuleniowego nie są podobne do farmakologicznego dzia­łania leku, - próby na uczulenie są zwykle dodatnie.

95. Omów zagadnienie alergii polekowej z odczynem anafilaktycznym. Wstrząs anafilaktyczny jest najbardziej niebezpiecznym, zagrażającym życiu chorego odczynem uczuleniowym. Stanowi on uogólnioną formę reakcji anafilaktycznej typu I wczesnego, w której główną rolę odgrywają przeciwciała klasy IgE, wiążące się z bazofilami i komórkami tucznymi, powodujące ich uszkodzenie i uwal­nianie z ruch przekaźników reakcji uczuleniowej (histamina, serotonina, bradykinina, prostaglandyny i tzw. substancje wolno działające - SRS), odpowiedzialnych za kliniczne objawy odczynu (stan spastyczny oskrzeli, obrzęk krtani, podciśnienie w wyniku naczyniowego wstrząsu hipowolemicznego, pokrzywka i inne). Polekowy wstrząs anafilaktyczny powodują najczęściej penicyliny. Do innych le­ków, które mogą wywołać objawy wstrząsu, należą: dekstran, surowice obcogatunkowe, jodowe środki cieniujące, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwbólowe nienarkotyczne (kwas acetylosalicylowy, glafenina oraz jej pochodne) i morfinopodobne, hormony (kortykotrofina, insulina, kalcytonina), enzymy, witamina B₁, kotrymoksazol, nitrofurantoina, kwas nalidyksowy, streptomycyna, heparyna, prokaina, lidokaina, insulina, dożylne środki znieczulające ogólnie, środki zwiotcza­jące.

Farmakologiczne leczenie wstrząsu anafilaktycznego polega na dożylnym poda­waniu hydrokortyzonu (Hydrocortisonum hemisuccinatum), epinefryny domięśniowo, epinefryny lub norepinefryny w dożylnym wlewie kroplowym. Hipowolemię zwal­cza się przez podawanie dużych ilości płynów (5% roztworu glukozy, płynu wieloelektrolitowego, osocza, roztworu albumin). Obrzęk naczynioruchowy jest miejscową postacią odczynu anafilaktycznego, polegającą na obrzęku skóry, tkanki podskórnej i błony śluzowej w wyniku zwięk­szonej przepuszczalności naczyń włosowatych. Choroby atopowe (dychawica oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa), a ponadto in­ne objawy uczulenia, jak: pokrzywka, wymioty, biegunka, bóle brzucha są również miejscową postacią odczynu anafilaktycznego. Mogą one ulegać nasileniu lub wy­zwalać się pod wpływem różnych, zwłaszcza wyżej wymienionych leków. Poleko­we napady dychawicy oskrzelowej stanowią 8-10% przypadków napadów, w tym ponad 2/3 tych napadów występuje po stosowaniu niesteroidowych leków przeciw­zapalnych, a ponad połowa - po stosowaniu kwasu acetylosalicylowego (jako tzw. astma aspirynowa).

96. Jakie są zadania Komisji Etyki Badań Naukowych? Do podstawowych obowiązków komisji wg wytycznych CIOMS należy: - sprawdzanie, czy wszystkie proponowane działania, a zwłaszcza podawanie nowych leków, zostały przez kompetentne ciało ekspertów ocenione jako wystarczająco bezpieczne do podjęcia u ludzi, - upewnienie się, ze wszystkie inne problemy etyczne wynikające z planu badania zo­stały zadowalająco rozwiązane w teorii i praktyce.

97. Co oznacza skrót GCP? Zasady prawidłowego prowadzenia badań klinicznych, czyli tzw. dobrej praktyki klinicznej (Good Clinical Practice - GCP), opracowane w oparciu o Deklarację Helsińską są międzynarodowym standardem medycznym, etycznym i naukowym w zakresie planowania, prowadzenia, dokumentowania i ogłaszania wyników badań (w tym również badań nowych leków) z udziałem ludzi. Przestrzeganie tych standardów gwarantuje ochronę praw i zachowanie bezpieczeństwa osób uczestniczących w badaniach a także wiarygodność uzyskanych danych.

98. Co to jest badanie kliniczne? Badania kliniczne (Clinical Trial Study) to każde badanie produktu medycznego z udziałem ludzi prowadzone w celu odkrycia lub weryfikacji działań farmakologicznych tego produktu. Celem badania klinicznego może być także identyfikacja działań niepożądanych badanego produktu lub ocena jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania dla sprawdzenia skuteczności lub bezpieczeństwa stosowanego produktu.

99. Co to jest placebo? Placebo oznacza substancję podobną do leku, lecz nie zawierającą jego lecz­niczych składników, podawaną dla osiągnięcia skutku psychologicznego.

100. Jakie są zasady etyczne stosowania placebo w badaniach klinicznych nowych leków? Za warunki dopuszczające użycie placebo zostały uznane w piśmiennictwie medycznym nieliczne sytuacje, gdy: Brak jest akceptowanego, standardowego leku przydatnego w danej chorobie. Skuteczność standardowego leku nie przewyższa skuteczności placebo. Placebo jest standardowym postępowaniem leczniczym. Skuteczność standardowego postępowania leczniczego jest wątpliwa. Skuteczna standardowa terapia nie jest dostępna lub jest zbyt kosztowna. Standardowa terapia i terapia drugiego wyboru nie jest skuteczna. Placebo jest dodatkiem do standardowej terapii.

101. W jakim celu wykonuje się test z fenazonem, test lidokainowy (MEGX), oznacza aktywność NAG, stężenie beta2-mikroglobuliny? Test z fenazonem i test lidokainowy służą do monitorowania wydolności wątroby. Test z fenazonem określa stopień wydolności enzymów wątrobowych (T1/2 > 13h oznacza zahamowanie enzymów). W teście lidokainowycm oznacza się stężenie lidokainy i MEGX (monoetyliglicynoksylitu).

Oznaczanie aktywności NAG (N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy) i oznaczanie stężenia beta2-mikroglobuliny służą do monitorowania wydolności nerek. Wzrost aktywności NAG świadczy o uszkodzeniu cewek nerkowych. Beta2-mikroglobulina jest białkiem błonowym, którego poziom umożliwia różnicowanie stanów zapalnych górnych (podwyższone) i dolnych dróg moczowych oraz różnicowanie białkomoczu kłębuszkowego i kanalikowego (podwyższone).

16

---