Receptory układu współczulnego: typy, występowanie; adrenalina, noradrenalina, dopamina.

Układ adrenergiczny jest pojęciem szerszym niż układ współczulny, który stanowi część układu autonomicznego obejmującą zespół neuronów pochodzących z rogów bocznych rdzenia kręgowego piersiowego i L1-L3 oraz zwojów przykręgowych i adrenergicznych włókien pozazwojowych. Układ współczulny znajduje się pod kontrolą ośrodków pnia mózgu. Związany jest w dużym uproszczeniu z regulacją funkcji organizmu podczas aktywności, wysiłku i zagrożenia. Zapewnia takie podstawowe reakcje jak zwiększenie czynności serca, wzrost ciśnienia tętniczego, zwiększenie ukrwienia mięśni szkieletowych i wątroby, mobilizację funkcji oddychania poprzez rozszerzenie oskrzeli.

Receptory adrenergiczne

- pobudzone w warunkach fizjologicznych głownie przez 2 amin katecholowych : noradrenalinę i adrenalinę

- receptory te nalezą do nadrodziny receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G => aktywacja białka G wpływa na enzymy syntetyzujące wtórne przekaźniki komórkowe

- dzieli sie te receptory na α i β

- istnieją dwa główne podtypy receptorów α: α₁ i α₂ oraz cztery receptorów β: β₁, β₂, β_3, β₄

Receptory α₁ adrenergiczne

- działa przez bialko Gp/q

- jest blokowane kompetetywne przez prazosynę

- blokowane nieodwracalnie przez fenoksybenzaminę

- wybiorczy agoniści: fenylefryna i metoksamina

- bialko G aktywuje fosfolipazę C, która przekształca PIP2 (difosforan fosfatydyloinozytolu) w IP3 i DAG

- wzrost IP3 powoduje wzrost Ca2+

- wzrost Ca2+ powoduje skurcz mm gładkich

- kaskada α₁ powoduje skurcz mm gładkich głównie: naczyń krwionośnych, różnego typu zwieraczy ( przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, nasieniowodów)

Receptory α₂ adrenergiczne

- są sprzężone z białkiem Gi

-Gi działa hamująco na cyklazę adenylanową i biosyntezę cAMP, co może doprowadzić do skurczu mm gładkich

-główną rolą tych receptorów jest hamowanie funkcji neuronów adrenergicznych

-agoniści hamują uwalnianie neurotransmiterów jak np. noradrenaliny z neuronów oraz osłabiają aktywność bioelektryczna neuronów noradrenergicznych (przez spadek Ca²⁺)

Receptory β adrenergiczne

- mamy 4 podtypy β1, β2, β3, β4

- są sprzężone z białkiem Gs, który aktywuje cyklazę adenylanową

- receptor β₁ występuje głównie w sercu

=> działa ino- (zwiększa siłę skurczów serca), chrono- (przyspieszenie rytmu), dromo- (nasilenie przewodnictwa węzłach) i batmotropowo (+)

- receptor β₂ występuje głównie w mm gładkiej

=> wywołuje rozkurcz (oskrzela, naczynia krwionośne, układ moczowy, jelita, śledziona, macica)

- receptor β₃ występuje głównie w adipocytach, jelitach, pęcherzu żółciowym, gruczole krokowym

=> powoduje wzrost lipolizy oraz rozkurcz pęcherzyka żółciowego i jelit

- receptor β₄ zwany też atypowym receptorem β, występuje w układzie przewodzącym serca, adipocytach i okrężnicy

=> jego rola jest niejasna

- receptory β-adrenergiczne (poza β3) łatwo podlegają zmianom adaptacyjnym

=> długotrwałe pobudzenie z agonistami powoduje tzw. regulację w dół „down regulation” czyli desentytyzację i zmniejszenie liczby receptorów, a blokada regulację w górę „up regulation”

Metabolizm amin katecholowych:

L- tyrozyna przechodzi w DOPA (dihydroksyfenyloalanina) przy udziale hydroksylazy tyrozyny DOPA przechodzi w dopaminę przy udziale dekarboksylazy DOPAz dopaminy powstaje NA przy udziale β- hydroksylazy dopaminy (BDH), zlokalizowanej w pęcherzykach synaptycznychw rdzeniu nadnerczy NA przy udziale N- metylotransferazy fenyloetanolaminy przechodzi w A

Z rozlicznych jąder w pniu mózgu, szczególnie z miejsca sinawego w moście, wywodzą się włókna układu współczulnego, które kierują się do zwojów współczulnych lub też do rdzenia nadnerczy. Impuls nerwowy w zwojach współczulnych przenoszony jest za pomocą ACh na neuron pozazwojowy. Wyzwolone w ten sposób otworzenie kanałów Ca powoduje napływ jonów Ca do wnętrza komórek pozazwojowych. Skutkiem czego jest łączenie się pęcherzyków gromadzących NA i wyrzut tego neuroprzekaźnika do szczeliny synaptycznej. Część uwolnionej NA wyzwala pobudzenie w receptorach postsynaptycznych organu wykonawczego. Natomiast część pozostała pobudza presynaptyczne autoreceptory o działaniu hamującym, które dzięki mechanizmowi ujemnego sprężenia zwrotnego blokują dalsze nadmierne wydzielanie się neuroprzekaźnika. Największa jednak część ulega zwrotnej resorpcji do części presynaptycznej. Bardzo szybka inaktywacja uwolnionego neuroprzekaźnika NA następuje w wyniku zwrotnego wychwytu do aksoplazmy komórki presynaptycznej. Dwa enzymy:

MAO- monoaminooksydaza

COMT- katecholamino-O- metylotransferaza

uczestniczą w metabolizmie katecholamin. W dalszej kolejności neuroprzekaźnik ulega procesowi rozpadu za pomocą COMT NA ulega metylacji grupy OH, z kolei MAO prowadzi do oksydatywnej deaminacji cząsteczek neuroprzekaźnika. Rozkład przez COMT przebiega do nieczynnego metabolity normetanefryny- poza obszarem szczeliny synaptycznej, a ponadto w wątrobie. Oksydatywna deaminacja kontrolowana przez MAO przebiega w mitochondriach zakończeń komórek nerwowych sąsiadujących z okolicą synaps oraz w wątrobie. Proces dezaminacji przebiega wolniej niż metylacji.

Noradrenalina

- inaczej norepinefryna

- silny antagonista receptorów α- adrenergicznych, działa na receptory β₁, względnie słabo na receptory β₂

- wywołuje silny wzrost ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, głównie w wyniku skurczów naczyń krwionośnych i związanego z tym zwiększenia oporu obwodowego

- zwiększa częstość skurczów i pojemność minutową serca (β1) wzrost zapotrzebowania na tlen

- wykazuje bardzo słabe działanie na receptory β2 mięśni gładkich, a jej wpływ zwiotczający na mięśniówkę przewodu pokarmowego i oskrzeli jest niewielki, również podwyższenie glukozy we krwi jest niewielkie

- w przeciwieństwie do epinefryny nawet bardzo małe dawki nie powodują obniżenia ciśnienia tętniczego, co wynika z mniejszego powinowactwa do receptorów β₂ w naczyniach, głównie mięśni szkieletowych

-pomimo stymulacji receptorów β przez norepinefrynę rytm serca ulega zwolnieniu wskutek odruchowego pobudzenia nerwu błędnego

- przepływ przez naczynia wieńcowe na ogół się zwiększa, jednak w niektórych sytuacjach może maleć, co wiąże się ze zwiększoną wrażliwością receptorów α₁

-działanie metaboliczne jest zbliżone do epinefryny, jednak występuje dopiero po dużych dawkach

- musi być podana dożylnie bo jest natychmiast rozkładana w przewodzie pokarmowym

- podawana we wlewie dożylnym w dawce 1-4 mg w sytuacjach wymagających zwiększenia naczyniowych oporów obwodowych i szybkiego podniesienia ciśnienie tętniczego

Adrenalina

• w małych stężeniach powoduje skurcz naczyń α1 skóry, błony śluzowej i narządów jamy brzusznej

• rozszerza naczynia mięśni szkieletowych i serca

• przepływ nerkowy ulega zmniejszeniu

• stymulacja rec. β2 na obwodzie powoduje spadek ciśnienia rozkurczowego krwi, wzrasta natomiast ciśnienie skurczowe (w wyniku pobudzenia rec. β1)

• znaczenie fizjologiczne epinefryny w odniesieniu do krążenia związane jest z regulacją rozmieszczenia krwi, natomiast NA jest odpowiedzialna za utrzymanie prawidłowego napięcia naczyń i w razie potrzeby jego wzrost

• epinefryna posiada dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe

• większe dawki powodują heterotropowe wyzwalanie bodźców pobudzających w wyniku czego dojść może do wystąpienia pobudzeń dodatkowych i migotania komór

• zwiększa ona zużycie tlenu przez mięsień sercowy i może nawet wywołać napad dusznicy bolesnej

• na mięśniówkę gładką przewodu pokarmowego i oskrzeli epinefryna działa zwiotczająco

• epinefryna nie przenika przez barierę krew/mózg (występujące w mózgu katecholaminy nie pochodzą z krwiobiegu, lecz są całkowicie syntetyzowane w mózgu)

• powoduje wzrost stężenia glukozy we krwi oraz wzrost lipolizy

Dopamina

-jest prekursorem NA i A

- w wielu neuronach występuje jako samodzielny neuroprzekaźnik

- przez swoiste receptory dopaminergiczne D₁ już w małych dawkach powoduje rozszerzenie naczyń, szczególnie nerkowych, co stanowi korzystny element jej działania np. w leczeniu wstrząsu hipowolemicznego

- w dawkach większych pobudza receptory β₁- adrenergiczne i działa stymulująco na czynność serca

- dawki większe niż 10µg/kg m. c./min wpływają pobudzająco na receptory α₁- adrenergiczne i prowadzą do skurczu naczyń krwionośnych i zwiększenia oporów obwodowych

- dopaminę podaje się dożylnie

- prekursor dopaminy, lewodopa, stosowany jest w leczeniu choroby Parkinsona

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α-ADRENERGICZNYCH. ALKALOIDY SPORYSZU

- leki hamujące działanie receptorów alfa- adrenergicznych.

W przeciwieństwie do agonistów adrenoreceptorów, większość antagonistów posiada wybiórcze działanie wobec receptorów alfa i beta, a wiele z tych substancji wykazuje selektywność w stosunku do podtypów receptorów adrenergicznych.

Pierwsze nieselektywne preparaty a-adrenolityczne pojawiły się w latach 50 XX wieku. Były to fenoksybenzamina i fentolamina. Leki te znacznie obniżały ciśnienie tętnicze, lecz było to działanie krótkotrwałe, obecnie są stosowane jedynie w leczeniu guza chromochłonnego.

Receptory a1-adrenergiczne są obecne

• w mięśniówce gładkiej naczyń,

• w wątrobie

• w dolnej części układu moczowego, to jest w mięśniówce gładkiej szyi pęcherza moczowego, proksymalnej części cewki moczowej, w torebce gruczołu krokowego i tkance śródmiąższowej stercza.

Blokowanie postsynaptycznych receptorów a1 powoduje rozkurcz zarówno oporowych naczyń tętniczych, jak i żył pojemnościowych. Działanie to jest proporcjonalne do liczby receptorów a1 w danym obszarze naczyniowym, zatem w narządach silnie unerwionych przez receptory a1, takich jak nerki i skóra, jest większe, zaś w trzewiach, płucach i mózgu — mniejsze. Hemodynamicznym następstwem tej blokady jest obniżenie całkowitego oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego. Natomiast pojemność minutowa, pomimo zmniejszenia obciążenia wstępnego (na skutek rozszerzenia naczyń żylnych), nie ulega większym zmianom . W przeciwieństwie do leków bezpośrednio rozszerzających naczynia, takich jak hydralazyna, a1-adrenolityki nie przyspieszają wyraźnie czynności serca. Wykazano, że częstość rytmu serca po zastosowaniu doksazosyny i prazosyny może się zwiększać o 5-6,5%. Przyczyny tej istotnej różnicy nie są dokładnie znane. Pod uwagę bierze się hamowanie dodatkowego uwalniania noradrenaliny przez niezablokowane receptory a2-adrenergiczne (w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego) lub modulację czynności baroreceptorów. Być może odruchowej aktywacji układu adrenergicznego, objawiającej się tachykardią, zapobiega spadek powrotu żylnego.

Głównymi grupami antagonistów alfa- adrenoreceptorów są:

• Nieselektywni antagoniści receptorów alfa np. fenoksybenzamina, fentolamina;

• Antagoniści selektywni wobec receptorów alfa1 np. prazosyna, torazosyna, doksazozyna;

• Antagoniści o dużej wybiórczości do receptorów alfa2 np. johimbina, idazoksan;

• Pochodne alkaloidów sporyszu np. ergotamina, dihydroergotamina.

NIESELEKTYWNI ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α

• FENOKSYBENZAMINA

- początkowo wiąże się z receptorem wiązaniem kowalencyjnym później jednak wywołuje nieodwracalną blokadę receptorów α-adrenergicznych, zniesienie działania preparatu zachodzi dopiero po syntetyzowaniu nowych cząsteczek białkowych receptora

- długotrwałe działanie

- zastosowanie : w neurogennych zaburzeniach oddawania moczu, w których wzmożone napięcie zwieracza cewki moczowej jest wynikiem nadmiernej stymulacji receptorów alfa; w przebiegu guza chromochłonnego - guza rdzenia nadnerczy lub innej tkani chromochłonnej produkującego noradrenalinę - głównie profilaktycznie w okresie przedoperacyjnym tego rodzaju guzów

• FENTOLAMINA

- podobna na fenoksybezaminy

- wiązanie odwracalne z receptorami - działanie krótkotrwałe

- zastosowanie: obniżenie ciśnienie tętnicze krwi ( na skutek blokady skurczu naczyń wywołanej pobudzeniem receptorów alfa) oraz wywołują hipotensję ortostatyczną ( rzut minutowy serca i częstotliwość akcji serca ulegają zwiększeniu - wynika to z odruchowej odpowiedzi na spadek ciśnienia krwi i biorą w tym udział receptory beta. Jednoczesna blokada receptorów alfa 2, powoduje wzrost uwalniania noradrenaliny z zakończeń, która dodatkowo wzmacnia odruchową tachykardię, zachodzącą po zastosowaniu leku hipotensyjnego

SELEKTYWNI ANTAGONIŚCI α₁

• PRAZOSYNA

- pierwowzór leków z tej grupy,

- działa prawie wyłącznie na receptory alfa1 i z tego też powodu nie prowadzi do blokowania presynaptycznych receptorów alfa2, z następczym zwiększaniem uwalniania noradrenaliny - związanym z zahamowaniem mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego.

- ulega szybkiemu wchłanianiu, okres półtrwania w osoczu wynosi 2,5 - 4 godz.,

- zastosowanie: w nadciśnieniu tętniczym (powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych), stosowana również w chorobie Raynauda.

• DOKSAZOZYNA, TERAZOSYNA

- dłuższy okres półtrwania niż prazosyna

- zastosowanie: podobnie jak prazosyna w nadciśnieniu tętniczym , wskazane również w łagodnym przeroście gruczołu krokowego ( wywołują rozkurcz mięśniówki gładkiej zwieracza pęcherza moczowego i torebki prostaty, co jest szczególnie użyteczne w przypadkach zatrzymania moczu z towarzyszącym łagodnym przerostem prostaty.

• ALFUZOSYNA, TAMSULOSYNA

- charakteryzują się wysokim powinowactwem do występujących w gruczole krokowym receptorów alfa1a

- wykazuje częściową wybiórczość w odniesieniu do pęcherza moczowego i powoduje mniejszy spadek ciśnienia krwi niż leki o charakterze prazosyny.

SELEKTYWNI ANTAGONIŚCI α₂

• JOHIMBINA

- naturalnie syntetyzowany alkaloid, na bazie którego zsyntetyzowano szereg syntetycznych pochodnych, np. idozoksan.

- substancji tych używa się doświadczalnie do badania podtypów receptorów alfa,

- prawdopodobnie dzieki swojemu efektowi naczyniorozszerzającemu, uznawana jest za afrodyzjak

- nie stosowany jako lek

ZASTOSOWANIE

Główne zastosowanie antagonistów alfa-adrenoreceptorów dotyczą ich działania na układ krążenia. W nadciśnieniu stosowane są leki z grupy selektywnych antagonistów alfa1 - szczególnie leki długo działające doksazosyna i terazosyna - stosuje się je w monoterapii w lekkim nadciśnieniu w kombinacji z innymi lekami.

Selektywny antagonista alfa 1a tamsoluzyna jest stosowany w łagodnym przeroście prostaty.

Phaeochromocytoma jest wydzielającym katecholaminy guzem z tkanki chromochłonnej i jednym z jego objawów jest napadowe ciśnienie. Łączene stosowanie antagonistów alfa i beta jest najbardziej efektywnym sposobem leczenia nadciśnienia w tej chorobie - kombinacja fenoksybenzaminy i atenololu.

ALKALOIDY SPORYSZU

- naturalnie występują w grzybie (Claviceps purpurea) pasożytującym na zbożach.

- charakteryzują się złożonym zakresem działania: leki te są częściowymi agonistami oraz częściowymi antagonistami

• receptorów alfa-adrenergicznych,

• dopaminergicznych

• serotoninergicznych

- substancją wyjściową alkaloidów sporyszu jest kwas lizergowy. Substancje należące do tej grupy składają się z naturalnie występujących oraz syntetycznych pochodnych zawierających różne podstawniki przy cząsteczce wyjściowej. Wywierają one wiele typów działania farmakologicznego i trudno dostrzec związek pomiędzy ich budową chemiczną a właściwościami farmakologicznymi.

- działanie

Substancje te powowdują pobudzienie mięśniówki gładkiej, przy czym działanie niektórych ogranicza się do naczyń, a innych do macicy. Ergotamina i dihydroergotamina są odpowiednio częściowymi agonistami i antagonistami receptorów alfa-adrenergicznych; bromokryptyna jest agonistą receptorów dopaminergicznych, głównie w ośrodkowym układzie nerwowym; metysergid jest antagonistą receptorów 5HT2.

ZATRUCIA SPOWODOWANE ALKALOIDAMI SPORYSZU

W średniowieczu zatrucia sporyszem występowały dość często, obecnie takie przypadki należą do rzadkości i występują, jeśli zanieczyszczone ziarno zostało użyte do produkcji mąki. Symptomami zatrucia są zaburzenia psychiczne oraz bardzo bolesny skurcz naczyń prowadzący do martwicy. W średniowieczu ten zespół chorobowy nazywano ogniem św. Antoniego, ponieważ można było zoastać uleczonym przez wizytę w świątyni pod wezwaniem tegoż świętego.

---