Farm1964

(ryc. 3.17). Podobnie, chociaż z pewnymi różnicami, przebiega proces dcrcgulacji innych receptorów 7TM

Mniej jasne są mechanizmy i punkty uchwytu procesów prowadzących do długotrwałego i znacznego zmniejszenia liczby receptorów. Proces ten. nazwany przez Y'etułaniego i Sulsera downregulacją (termin niedajtjcy się przetłumaczyć na język polski) został po raz pierw szy wykryty przez nich dla receptora p-adrcnergicznego po długotrwałym (ponad 2-tygodniowym) podawaniu leków przeciw dcpresyjnych szczurom i przez długi czas uważano, że jest zasadniczym mechanizmem odpo-wiodzialmm za działanie leków przeciwdcpresyjnych. W wanmkach In vim> do-wnregulacja występuje po długim działaniu agonisty. nie krótszym niż 24 h Wydaje się. że długotrw ałe zmiany gęstości receptorów p-adrenergicznych obserwowane in\ivo psi podawaniu leków przeciwdcpresyjnych. si| powodowane tym. j_e wytwarzani w nadmiarze wtórny przekaźnik, w tym przypadku cAMP, wpływu na czynniki transkrypcyjne zależne od cyklicznego AMP i w ten sposób zmienia ekspresję genów kodujących receptory. DhigOtrwułn ekspozycja powoduje zmniejszenie stałego stężenia mRNA kodującego receptor p-ndrcncrgiczny. Regulacja gęstości receptorów zależna od ich interakcji z neuroprzekażniklcm może mieć duże znaczenie dla zrozumienia adaptacji systemów neuropr/ckuźnikowych i me-chanizmu działania niektórych leków stosowanych długotrwale.

Wtórne przekaźniki - sygnały wewnątrzkomórkowe

Wtórne przekaźniki (stcotul messengers) st| to substancje chemiczne powstałe w wyniku aktywacji receptorów błonowych i uwalniane do wnętrza komórki, gdzie uruchamiają różnego rodzaju mechanizmy efektorowe, Niekiedy wtórne przekaż-i ni ki aktywują następne przekaźniki (trzeciorzędowe). Liczba substancji uważ.a-f nych za wtónie przekaźniki stale się zwiększa. Jak wspomniano, właściwym czynnikiem wyzwalającym generację wtórnych przekaźników jest aktywacja podjed-nostki (i, białka G, Prowadzi to do aktywacji enzymów syntetyzujących wtórne przekaźniki, takie jak cAMP i inne cykliczne mikleotydy, trisfosforan inozytolu (HM. diacyłogjicrml (DAG), kwas urachldonowy i jego metabolity. Również Jony wapnia, których napływ może byt? sterowany przez otwarcie kanalii wapniowego sterowanego przez białko G /wiązane z receptorem n_tA adrenergicznym, może bu uważany za rodzaj wtórnego przekaźnika, Przekaźnikami I rzec lego rzędu, pełniącymi również Ainkeje sygnałów zwrotnych, wydają się byd malocz.ąsicez-ko\ie mb,stancje, które w stanie wolnym są gazami: tlenek azotu (NO) i tlenek węgla (CO), a także eiko/anoldy (ryc. ,1.2).

Wionie przekaźniki inicjują całą kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych, które Ogólnie i zecz biorąc sprowadzają się do aktywacji różnego typu enzymów fos-fury bijących Wałka kinaz białkowych. Posforylncjti białka jest reakcją zmienia I '-hWimMego konfonnneję. a więc właściwości biochemiczne. Bardzo często prowadzi ona do aktywacji białek enzymatycznych.

Jony wapni,i «di[iywaji| wii/m, rolę jako sygnał. _Kdy/ w warunkach normul-»y*^h ,lli slę/cnar w cylopluzmic jcsl olc. 14 000 razy mniejsze ni* w (Środowisku międzykomórkowym. Pu wniknięciu do komórki, zanim zosianą aktywnie usu-

•cwnąuz ^{lub do s}>™ktur mu,,,-,.

.....!«••».- ‘-“i-ii    - m„_CC(. ,

- " " ._/c<»“ l"""^w »“P"'» powoduj, *• W. »ap„^

¹ .. ,pnin powodują uwalnianie loiuSw* ^Sn'^dPla7n!l, ^lon4» WmJ "' , , ,,_r/vkl.id dodatniego sniJ>t,i_l^W'*^flP^,'^l«/d_uu ^Vwn'jou,[^{m w}"‘-i

“ *’ " ,, ow/hud,„J„cych    ?^h'C r"^,«»

......■"*^!*SSBj53Sa®

cykl.!*? ntlcnylonową. cAMP. *i,_n|, "^y ' ATP^^“'“ttcAtop

o_k„-,_re fosforylUją swoiste bWk.

«,c j III l b-miK .i/otu I.-Iko sygnał chemiczny W komOrce pobudzonel ionv ^1N« ^k'^<”“ ^k“^,n"^/ui” “"p"¹*"” ^L-»^^nlny^d° ^L-py™""y * uwolnieniemLku _ET» SoTKIJ;

" ■ ^Nl 1 dyruntfuJB pucz błony komórkowe I w komórkach sąsiadirlących akt , ,an,łanową (a-GCI, która kalalizu|e syntezę cyklicznego GMP

mwoizony cGMP reguluje kanały jonowe i aktywuje kmazą bralkją G mSKm,-

.....wewnątrzkomórkowe, a następnie działaniem loslodiesleiazy IPDE) w,™ST

Hicc/ynnogo guanylomonofosforanu (GMP).    ’

91