Farm1968

pięcia kanał wapniowy. We wszystkich typach kanałów zależnych od napięcia centralną i największą podjednostką jest podjednostka a,, wykazująca wysoki stopią homologii we wszystkich typach kanałów i bezpośrednio regulująca funkcję kanału jonowego. Na podjednostce a], w jej wewnątrzkomórkowej części, znajduje się miejsce fosforylacji kanału. Proces fosforylacji odgrywa podstawową rolę dl_a funkcji wszystkich typów kunałów, albowiem prowadzi on do zwiększenia częstotliwości ich otwarcia. Jak wykazały szczegółowe badania biochemiczne, w procesie tym uczestniczy kinaza białkowa zależna od cAMP (PKA). Ostatnio stwierdzono także istnienie różnych typów zależnych od napięcia kanałów wapniowych w OUN. Badania z zastosowaniem metod elektrofizjołogicznych wykazały istnienie 4 różnych typów zależnych od napięcia kanałów wapniowych, typ N (neuro-nal). typ P (komórki Purkinj^rcgo). typ T (transient) i typ L (long łasting). Zależne od napięcia kimały typu N i P zlokalizowane są głównie w obrębie tkanki nerwowej. natomiast T i L występują także w obrębie innych tkanek. Ze względu _na dostępność agonistów i antagonistów najlepiej poznana została funkcja kanałów zależnych od napięcia typu N i L. Kanał wapniowy typu N po raz pierwszy scharakteryzowany został przez elektrofizjologów przy użyciu neurotoksyny (w-kono-toksyna) wyizolowanej z jadu ślimaka morskiego (Cortus geographus). Kolejne badania biochemiczne wykazały ścisły związek między blokowaniem kanału wapniowego typu N zlokalizowanego presynaptycznie a uwalnianiem wielu neuro-przekazników w OUN. Wykazano, że specyficzny antagonista tego kanału, w-ko-notoksyna hamuje uwalnianie podstawowych neuroprzekaźników: noradrenaliny, dopaminy, serotoniny. acetylocholiny, GABA oraz substancji P.

Obwodowe podanie w-konotoksyny powoduje u zwierząt spadki ciśnienia, natomiast dożylne podanie wywołuje wiele anomalii w zachowaniu zwierząt i w konsekwencji prowadzi do śmierci w ciągu 48 h w wyniku neurotoksycznych zmian w obrębie OUN, szczególnie silnie zaznaczonych w rejonie CA3 hipokam-pa. Dotychczas nie znaleziono specyficznych agonistów tego typu kanału. Dalsze badania z zastosowaniem różnych leków psychotropowych nie wykazały zmian adaptacyjnych w obrębie tego typu kanałów po ich wielokrotnym podawaniu.

Drugim zależnym od napięcia kanałem wapniowym, odgrywającym istotną rolę w funkcjonowaniu OUN oraz mającym duże znaczenie dla mechanizmu działania leków psychotropowych, jest kanał wapniowy typu L. Został on wyizolowany z mięśni szkieletowych królika przez biochemików amerykańskich, Curtisa i Cat-teralia, w 1984 r. Kanał wapniowy typu L ma skomplikowaną budowę molekularną i składa się z 5 podjednostek: a,, a,, p, y oraz ó o łącznej masie cząsteczkowej 429 000. Podobnie jak w innego typu zależnych od napięcia kanałach wapniowych, największą, centralnie zlokalizowaną podjednostką jest podjednostka a , która bezpośrednio reguluje funkcję kanału wapniowego. Na tej podjednostce wewnątrz kanału wapniowego znajduje się także miejsce wiązania specyficznych antagonistów kanału, związków z grupy pochodnych dihydropirydyny (DHP). takich jak: nifedipina, nimodipma, nitrendipina, a także miejsce wiązania specyficznego agonisty związku BAY K 8644. Badania prowadzone w latach 90. XX w przy zastosowaniu technik biologii molekularnej wykazały, że 1 podjednostka kanału wapniowego (a) może być kodowana aż przez 5 niezależnych genów W przeciwieństwie do zależnego od napięcia kanału wapniowego typu N kanał wapniowy typu L zlokalizowany jest na zakończeniach nerwowych w części zarówno presynaptycznej, jak i postsynaptycznej, a także na ciałach komórkowych

izany ⁷- mechanizmem działania leków , i-"'!><P”d»»K^PierścieniowychStwi-,

njpty* wapnia P™* Mielnu od ₁J^f^w,»*pn»_>Wv_d.f⁴««>».

- i "l'l ze długotrwale podawanie nie*p3hu'«“*y ^Pni^tzT?

■ . .....ram... a [ak* clek,_r„_Ws,rżąsy (Ecl^""^U,ł<p4««

i, ,_vpii L w korze mózgowej szczura Vf,ad™J. ,W W«o« kaLtZ^{) ych}-

\l;j».lusd>lowe|opo>wadz,dozw,_ęks,c„iafcC^-tedlu_g^4e *S'

'j „rożnawtązać zwiększeń,ci pobudliwości>*>L(p.rozi ''"mienić « *f“« i*> <»>*e*>walyn, wo^^^węiowe^,^

«'0 _IŁ|, plastyczności. Jest mlcrcsującc, żc gesto«TLS"** obiegów, ct^£ a '¹' ,'o,onuc zm.cn.ana przez długotrwale podawanie™^ ^Pⁿⁱ™yeh typ^

'"^c\nifedipmy ^<nl= wyslępujc -.“P-zęguWja-tau^f    kanS^l

'""" , kanałów wapniowych typu L zależy raczciJlS.^^.żeregulS,

^il''T,sVjnveh niż od prostego negatywnego sprzężenia zĄff*

Leki

i jj|okujĄ^c® ^kanał wapniowy typu L

*.....— --

P^W,^L„erwowym wydają się odgrywać kanały wapniowe t™ , S⁵™*¹'⁰''')"'

pl.wsin^h

^lkljJui'okuia. antagoniści kanałów, są iiw._vlu,™ ,_aK0    , ,..----

¹ , _d, wna stosowane w klinice jako leki krążeniowe ichf^^“i ⁴^*°

S' ; poznana łp. rozdż. 33). St* ich droga doTliniki^^^^

-¹¹’¹. „[/spadku związków niestosowanych jeszcze u człowieka ^P "" Badania eksperymentalne ostatnich lat wskazują na zaangażowanie zależnych , era kanałów wapn.owych w zjawtska bólowe , mechamzm powstawania i ile/nień- Wtadomo, że wapń jest zaangażowany w zjawiska zwiąi z bólem L . m elementem jest stwierdzenie, na podstaw,e badań ekspetymemalnych że _nr,' .twhólowe działanie morfiny jest wielokrotnie nasilane przez antagonistów L, ,|ow wapniowych. Wyniki te sugerują, ze łączne podawanie morfiny i leków MoUiiac. ch kanały wapniowe typu L (np. ntfedipina, nimodipina, werapamtl) może .powodować dłuższe utrzymywanie się działania przeciwbólowego opioitlu za-'4,10 ze względu na możliwość stosowania początkowo mniejszych dawek, jak

4,, potęgowanie jego działania. Wynika stąd sugestia, że blokada kanałów wap-_mou. „i, hamuje rozwój lub ekspresję tolerancji morfinowej w sposób mający praktyczne znaczenie dla leczenia. Wyniki te wykorzystano, wykazując, że zastosowane imnodipiny wraz z morfiną zmniejszyło konieczność zwiększania dawek morfin. u znacznej części chorych z terminalną chorobą nowotworową i umożliwiło zmniejszenie dawki leku przeciwbólowego o połowę. Kanały wapniowe typu L ₀J„,... _aj.₍ również istotną rolę w mechanizmie powstawania uzależnień (p. rozdz. ssm w u. Stu ierdzono eksperymentalnie, że blokada kanałów wapniowych typu L osłabia proces rozwoju i ekspresję uzależnienia morfinowego u szczura. Antago-, kanału 1, - isradipina, nimodipina - blokują również nagradzające i uzalcż-nuiącc działanie kokainy, amfetaminy i alkoholu, co wykazano w badaniach na n icrzctach Te wszystkie doniesienia sugerują. Ze związki blokujące napływ jonów w apnia do komórki przez kanały typu L mogłyby znaleZć także zastosowanie w leczeniu narkomanii (p. rozdz. 59).

99