img112097

AKTYWNA PROTEAZA

USZKODZONY

SZKIELET

NIEAKTYWNY ENZYM CTNĄCY CHROMATYNĘ

ENZYM

iKTYWNY

POFRAGMENTOWANA

CHROMATYNA

zniszczenia. (Naukowcy z Chiron Corporation wykazali ostatnio, że apopto-zę indukuje białko gpl20 uwolnione z otoczki wirusa, łącząc się z cząsteczką CD4 na limfocycie wspomagającym T -przyp. tłum.).

Jedna z koncepcji zakłada, że limfocyty mają na powierzchni zbyt dużo białka Fas. Jak wspomnieliśmy wyżej, funkcjonalne białko Fas pojawia się na limfocytach T w kilka dni po ich pobudzeniu i świadczy o ich gotowości do samozniszczenia. Lecz pomocnicze limfocyty T pacjentów z AIDS mogą wykazywać to białko, zanim zetkną się z antygenem. Ten nadmiar funkcjonalnego Fas mógłby być przyczyną ich przedwczesnej apoptozy, ilekroć spotkają inne komórki, na których powierzchni znajduje się ligand Fas (takie jak limfocyty T uaktywnione przeciwko wirusowi HIV lub innemu mikroorganizmowi). Uczulone limfocyty T mogą również popełnić samobójstwo, nie odbierając nawet sygnałów od innych pobudzonych komórek, jeśli natkną się na antygen rozpoznawany przez ich receptor. Jak już wspomnieliśmy, rozpoznanie antygenu prowadzi do syntezy li-gandu Fas. Może on wiązać własne cząsteczki Fas i inicjować apoptozę. Sytuacja staje się czasem jeszcze gorsza, albowiem uczulone i stymulowane antygenem limfocyty T, mające zarówno cząsteczkę Fas, jak i ligand Fas, będą szerzyć przedwczesną śmierć, uruchamiając program samobójczy w innych komórkach [dolna ilustracja na stronie 30].

Jest również prawdopodobne, że w nie zakażonych wirusem limfocytach

T apoptozę indukują wolne rodniki tlenowe; te wysokoreaktywne substancje powstają w komórkach odczynu zapalnego, które wnikają do zainfekowanych węzłów chłonnych pacjentów z HIV. Wolne rodniki są w stanie uszkadzać DNA i struktury błonowe. Jeśli uszkodzenia są bardzo poważne, prowadzą do nekrozy, mniejsze mogą indukować apoptozę. Teorię o roli wolnych rodników w indukcji apoptozy potwierdzają badania, z których wynika, że cząsteczki neutralizujące wolne rodniki zapobiegają apopto-zie limfocytów T pochodzących od pacjentów z AIDS. Dane te są obecnie podstawą do opracowania hamującej proces apoptozy terapii AIDS.

Rola apoptozy w procesach autoagresji

Chociaż zdrowe pomocnicze limfocyty T pacjentów zakażonych HIV mogą być skłonione do popełnienia samobójstwa przez inne komórki układu odpornościowego, nie giną one w wyniku autoimmunizacji, która zachodzi tylko wówczas, gdy reeejptory dla antygenu na komórkach układu odpornościowego rozpoznają antygeny na komórkach prawidłowych i powodują ich śmierć. Istnieje jednak grupa chorób au-toimmunologicznych, w których apop-toza odgrywa istotną rolę.

Jeżeli organizm rutynowo eliminuje autoreaktywne limfocyty T (czyli reagujące na antygeny komórek własnych), , jak możliwa jest autoimmunizacja? Oka¹ zało się, że organizm w rzeczywistości 4Qpp3ZC£a na obwód słabo autoreaktywne limfocyty T. Komórki te zwykle nie wyrządzają wielu szkód, ale niekiedy mogą stać się nadaktywne. Na przykład jeśli takie limfocyty potrafią również rozpoznać obcy antygen (powiedzmy, pochodzący z mikroorganizmu lub z pożywienia), ekspozycja na niego pobudzi je w znacznym stopniu, wywołując ich proliferację, czyli zwiększenie ich liczby, a więc i zwiększenie zdolności do atakowania własnej tkanki.

Reakcje autoimmunologiczne zwykle ustępują samoistnie; wygasają z chwilą, gdy pierwotnie je wywołujący antygen zostanie usunięty. Jednak w niektórych przypadkach autoreaktywne limfocyty żyją dłużej niż to konieczne i wciąż indukują apoptozę w normalnych komórkach. Dane zebrane z prac na modelach zwierzęcych oraz z badań ludzi wskazują, że przynajmniej dwa chroniczne zespoły autoimmunologiczne, toczeń rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów, są powodowane obecnością autoreaktyw-nych limfocytów T. Innymi słowy, w chorobach wywołanych autoagresją ograniczenie apoptozy w limfocytach T prowadzi do jej wzmożenia w komórkach normalnych.

Klinicyści badają, czy jest możliwe, że autoreaktywne limfocyty T żyją zbyt długo, ponieważ produkują cząsteczki blokujące ligand Fas (wystający z innych komórek), co uniemożliwia mu połączenie się z ich własnym białkiem Fas i przesłanie sygnału indukującego u nich proces apoptozy. Inne propozycje sugerują, że limfocyty unikają śmierci samobójczej dzięki niedosta-

Swiat Nauki Luty 1997 29