skanuj0045 (Kopiowanie)

CH₃COOH + ATP+ CoASH CH₃-CO-S-CoA + AMP * PP

Acetylo-CoA &/ (aktywny octan)

X-NHj

X-NH-CO-CH₃ + CoA-SH

Ryc. 6.18. Mechanizm tworzenia aktywnego octanu i sprzęgania z resztą acetylową octan). Aktywny octan przenosi resztę acetylową na odpowiedni substrat (ryc. 6.18).

Sprzęganie z aminokwasami wymaga obecności aktywnej cząsteczki substancji sprzęgającej, tzn. substancji leczniczej lub metabolitu. Aktywacja ta wymaga obecności koenzymu A oraz ATP. Koenzym A łączy się przejściowo z cząsteczką substancji leczniczej lub metabolitu, która w tej formie może się sprzęgać z cząsteczką glicyny lub kwasu glutaminowego (ryc. 6.19). Jest to reakcja typowa dla kwasów organicznych.

X- COOH+ATP —-X~C0 -A MP + PP

X-CO-AMP+CoA-SH—*X-CO-S-CoA+AMP

X- CO-S-CoA + NH₂-CH₂-C00H -^x-co-nh-ch₂-cooh+ CoA-SH Glicyna

Ryc. 6.19. Mechanizm aktywacji cząsteczki substancji leczniczej lub jej metabolitu i sprzęganie z aminokwasami

6.3. Metabolizm pozawątrobowy

Oprócz wątroby, w której zachodzi większość procesów metabolicznych, substancje lecznicze mogą ulegać biotransformacji także w innych narządach. Większość leków podawana jest doustnie, stąd też istnieje możliwość zajścia procesów metabolicznych w świetle przewodu pokarmowego i ścianie jelita. Procesy te mogą zachodzić bądź pod wpływem znajdującej się w przewodzie pokarmowym flory bakteryinci, bądź też pod wpływem odpowiednich enzymów. Stwierdzono, że w świetle ielita mogą zachodzić procesy acetylacji, utleniania, redukcji i hydrolizy.

Skutkiem metabolizmu substancji leczniczej w przewodzie pokarmowym może być osłabienie jej działania farmakologicznego, po podaniu doustnym, w stosunku do innej drogi podania. Na przykład izoprenalina podana dożylnie działa w bardzo małych dawkach (w (Ag), podczas gdy analogiczne efekty farmakologiczne obserwowane są, w przypadku podania doustnego, po dawkach 1000-krotnie większych. Ta różnica staje się zrozumiała, gdy rozpatrzymy mechanizm biotransformacji izoprenaliny w obu przypadkach.

88 Zarys biofarmacji

\

Izoprenalina po podaniu dożylnym jest wydalana z organizmu prawie w 100% jako wolna substancja lecznicza, natomiast po podaniu doustnym wydalana jest w formie sprzężonej z kwasem siarkowym.

Podczas transportu w organizmie substancja lecznicza kontaktuje się z różnymi składnikami morfotycznymi krwi, w których także mogą zachodzić procesy biotransformacji. Surowica krwi ludzkiej zawiera kilka esteraz, które mogą katalizować hydrolizę estrów alifatycznych i aromatycznych, zawiera ona także 2 układy utleniające, a mianowicie układ monoamino-oksydazy (MAO) oraz ceruloplazminę, enzym zawierający miedź, który katalizuje procesy utleniania rozmaitych amin alifatyczno-aromatycznych.

Wiele substancji leczniczych kumuluje się w ośrodkowym układzie nerwowym i często w takich przypadkach mózg jest narządem docelowym dla tych leków. Już w 1947 r. stwierdzono, że tiopental sodowy inkubowanyi z homogenatem mózgu królika rozkłada się w ok. 10% do farmakologicznie nieczynnej substancji. Dalsze badania nad możliwościami metabolicznymi mózgu, w stosunku do substancji egzogennych, wykazały, że oprócz procesów katalizowanych przez MAO mogą zachodzić w nim procesy acetylacj (np. 4-aminofcnazon przechodzi w 4-aminoacetylofenazon), glukuronizacj (oksazepam przechodzi w odpowiedni glukuronian) i demetylacji. Mózg dysponuje także enzymatycznym układem sulfonującym, tzn. że mogą w nim zachodzić procesy sprzęgania z kwasem siarkowym. Ponadto wydaje się, że procesom metabolicznym w mózgu dość łatwo ulegają substancje zawierające w cząsteczce atom siarki.

Płuca są narządem, w którym także mogą zachodzić procesy biotransformacji, szczególnie rozmaite procesy utleniania, jak N-dealkilacja, N-i S-oksydacja czy hydroksylacja. Aktywność metaboliczna płuc w stosunku do aktywności wątroby jest znacznie słabsza, ale jeżeli wyrazimy ją zawartością cytrochromu P-450 w obu tkankach, to aktywność płuc w przypadku niektórych procesów hydroksylacji przewyższa 10-krotnie aktywność wątroby.

Nerki są szczególnie ważnym narządem w procesach biotransformacji, ponieważ pasaż nerkowy poprzedza proces wydalania z organizmu substancji leczniczej i jej metabolitów. Narząd ten ma dużą aktywność metaboliczną, porównywaną w niektórych przypadkach z aktywnością wątroby. Znajdują się tam układy katalizujące N- i O-demetylację oraz giukuronizację. Na przykład demetylacja nikotyny zachodzi w nerkach, nie zachodzi natomiast w wątrobie. Nerki zawierają znaczne ilości cytochromu P-450 i wydaje się, że oprócz wątroby odgrywają ważną rolę w procesach metabolicznych substancji egzogennych.

6.4. Pobudzanie i hamowanie procesów biotransformacji

Znanych jest wiele połączeń, które uczynniają enzymy metabolizujące. Związki te na ogół dobrze rozpuszczają się w tłuszczach i trudno ulegają w organizmie rozpadowi, reprezentują rozmaite struktury chemiczne i różne

Metabolizm leków 89