skanuj0083 (Kopiowanie)

nie zapewnia otrzymania czystej odmiany, lecz w znaczny sposób zwię szybkość rozpuszczania substancji, co na przykładzie karbromalu prz stawiono na ryc. 9.22.

Jak już wspomniano na dostępność biologiczną wywiera wpływ równi rodzaj hydratacji lub solwatacji substancji. Ampicylina może występo w postaci bezwodnej lub trójwodnej. Rozpuszczalność w wodzie w te^-37°C wynosi dla odmiany bezwodnej 10 g/1, dla trójwodnej 8 g/1, co rzutu,^— na szybkość uwalniania z kapsułek. Czas połowicznego rozpuszczania wynos dla odmiany bezwodnej 7,5 min, dla trójwodnej 45 min. Badania na zwie rzętach i ludziach wykazały lepszą dostępność biologiczną odmiany bez wodnej. AUC po ich podaniu w postaci zawiesiny wynosiła 143,5 cm* dla odmiany bezwodnej i 119,0 cm² dla trójwodnej, zaś w postaci kapsułę odpowiednio 127,8 i 109,0 cm², co wskazuje, że ok. 20% więcej substanc dostało się do krwiobiegu.

Podobne obserwacje lepszej dostępności biologicznej odmiany bezwodne poczyniono dla kwasu p-aminosalicylowego, glutetimidu, soli wapniowe fenobarbitalu oraz kofeiny.

9.3.2.7. Substancje pomocnicze

Substancje wypełniające mogą wpływać na dostępność biologiczną. Zastąpienie siarczanu wapniowego, użytego jako wypełniacz w kapsułkacl z solą sodową fenylohydantoiny, laktozą spowodowało 2-3-krotnc zwiększę nie stężenia fenylohydantoiny we krwi (10-20 mg/1 do 40-50 mg/1).

Zastąpienie w kapsułkach z indometacyną (substancja bardzo trudno rozpuszczalna w wodzie) łatwo rozpuszczalnej laktozy skrobią ziemniaczani zmniejsza do ’/₃ ilość wchłoniętego leku.

Wypełniacze nierozpuszczalne w wodzie mogą na skutek adsorpcj zmniejszać szybkość uwalniania substancji leczniczej, a w skrajnych przypadkach całkowicie ją zahamować, np. pochodne fenotiazyny są całkowici! adsorbowane przez kaolin.

Substancje wiążące wpływają zarówno na szybkość uwalniania substanc leczniczej z tabletek, jak i dostępność biologiczną. Na rycinie 9.23 przedstawiono szybkość rozpuszczania fenobarbitalu z tabletek sporządzonych¹ przy użyciu różnych substancji wiążących oraz uzyskiwane stężenie substancji leczniczej w surowicy ludzkiej (średnia dla 6 osób). Oba rodzaje tabletek zawierały po 0,1 g fenobarbitalu, 0,07 g skrobi ziemniaczanej (substancja rozsadzająca) oraz 0,01 g mieszaniny stearynianu magnezu i talku w stosunku 1+9 (substancje poślizgowe). Tabletki (+) tłoczone z granulatu uzyskanego za pomocą 4% wodnego roztworu żelatyny miały dużą twardość (wytrzymałość na nacisk pod ciśnieniem) (4,4 kg cm ²). Granulat na tabletki (B) otrzymano przy użyciu 50% etanolowego roztworu glikolu polioksyetylenowego (PEG) 6000. Tabletki z tego granulatu miały znacznie mniejszą twardość (0,9 kg • cm^_!). Czas rozpadu obu typów ta-bletek był bardzo podobny i wynosił: (+) — 30, (B) — 20 s. Szybkość

164 Zarys biofarmacji

fiwpuszczania fenobarbitalu z tabletek (A) była znacznie większa i po ok. 10 min cała ilość przechodziła do roztworu. Podobnie przebieg krzywej Mżenia fenobarbitalu w surowicy wykazuje znacznie szybsze wchłanianie M tabletek (A), niż (£), które dopiero po 5 h dają stężenie porównywalne (1 mg/1) ze stężeniem uzyskiwanym z tabletek (A) już po 1 h. Autorzy tłu-J Baczą to zjawisko powstawaniem trudno rozpuszczalnego kompleksu feno-¹ lnifbiialu z glikolem polioksyetylenowym (PEG) 6000 w czasie rozpusz-

Czos rozpuszczania [min]

30

Czas wchłaniania tJ3 - 4% roztwór żełabjnj • in ntro -50% roztwór P[B 6000 w etanolu

Hyc. 9.23. Szybkość rozpuszczania (-) i stężenie w surowicy (--------) feno-

hurhitalu w przypadku tabletek sporządzonych przy użyciu roztworu żelatyny lub glikolu polioksyetylenowego (PEG) 6000 jako substancji wiążących [wg Finholta]

Substancje rozsadzające przyspieszają rozpad tabletek na drobniejsze cząstki (ryc. 9.13), przez co ułatwiają rozpuszczenie substancji leczniczej. Wpływ ten można prześledzić na przykładzie tabletek z kwasem acetylosalicylowym (0,5 g), zawierających po 0,1 g 3 różnych substancji rozsadzających. Tabletki (i) skrobię kukurydzianą, (2) — glikolan sodu skrobi ziemniaczanej (Primogel), (5) — celulozę mikrokrystaliczną (Avicel PH 101). Do wszystkich tabletek dodano talku jako substancji poślizgowej (0,025 g).

W tabeli 9.7 zestawiono wyniki badań in vitro (czas rozpadu oraz czas połowicznego rozpadu) oraz in vivo (powierzchnia pod krzywą stężenia we krwi u ludzi po podaniu 2 tabletek).

Tabletki (/) i (2) nie różnią się czasem rozpadu, tabletki (5) rozpadają się wolniej, jakkolwiek również bardzo szybko (poniżej 3 min). Większe